Clofarabine Vivanta

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) u dzieci i młodzieży z nawrotem lub oporną na leczenie chorobą po zastosowaniu przynajmniej dwóch wcześniejszych standardowych cykli i w przypadku, gdy brak innych opcji pozwalających na przewidywanie długotrwałej odpowiedzi. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w badaniach z udziałem pacjentów w wieku ≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką. Dawkowanie Dorośli (w tym osoby w podeszłym wieku) Obecnie posiadane informacje są niewystarczające do ustalenia bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież (≥ 1 roku życia) Zalecana dawka w monoterapii wynosi 52 mg/m2 pc. Podawana w infuzji dożylnej trwającej 2 godziny dziennie przez 5 kolejnych dni. Powierzchnię ciała należy obliczyć stosując rzeczywisty wzrost i masę ciała pacjenta przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia. Cykle leczenia należy powtarzać co 2 do 6 tygodni (licząc od pierwszego dnia poprzedniego cyklu) po przywróceniu normalnej hematopoezy (tj. bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥ 0,75 x

109/l) i powrotu do wyjściowych parametrów czynności narządów. Możliwe jest zmniejszenie dawki o 25% u pacjentów, u których występuje duża toksyczność (patrz poniżej). Obecnie posiadane doświadczenie dotyczące pacjentów otrzymujących więcej niż 3 cykle leczenia jest ograniczone (patrz punkt 4.4). U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt 5.1). Zatem lekarz prowadzący leczenie pacjenta powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanych z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i (lub) klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci o masie ciała nie więcej niż 20 kg W celu zmniejszenia objawów niepokoju i drażliwości oraz w celu uniknięcia niepożądanego maksymalnego stężenia klofarabiny należy rozważyć wydłużenie czasu infuzji powyżej 2 godzin (patrz punkt 5.2). Dzieci poniżej 1 roku życia Brak danych dotyczących farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny u niemowląt. Dlatego też bezpieczną i skuteczną dawkę zalecaną u pacjentów poniżej 1 roku życia należy dopiero ustalić. Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością hematologiczną Jeśli liczba ANC nie ulegnie poprawie w ciągu 6 tygodni od rozpoczęcia cyklu, w celu stwierdzenia choroby opornej na leczenie należy wykonać aspirację / biopsję szpiku kostnego. Jeśli oporna białaczka nie jest oczywista, wówczas po uzyskaniu liczby ANC ≥ 0,75 x 109/l zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Jeśli przez ponad 4 tygodnie od rozpoczęcia ostatniego cyklu ANC będzie mniejsze niż 0,5 x 109/l , zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu o 25%. Zmniejszenie dawki u pacjentów z toksycznością niehematologiczną Zakażenia Jeśli wystąpi klinicznie istotne zakażenie, klofarabinę można odstawić aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia. Wówczas leczenie można wznowić w pełnej dawce. W przypadku kolejnego klinicznie istotnego zakażenia, leczenie klofarabiną należy przerwać aż do uzyskania klinicznej kontroli zakażenia, a następnie można wznowić w dawce zmniejszonej o 25%. Zdarzenia nie związane z zakażeniem Jeśli wystąpi jedno lub kilka ciężkich objawów toksyczności [stopnia 3 według skali toksyczności amerykańskiego National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria (CTC) oprócz nudności i wymiotów], leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy toksyczność nie jest już ciężka, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o 25%. Jeśli po raz drugi wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, leczenie należy opóźnić aż do powrotu objawów toksyczności do parametrów wyjściowych lub do stanu, gdy takie działania toksyczne nie są już ciężkie, a potencjalne korzyści wynikające z kontynuacji leczenia klofarabiną przewyższają ryzyko. Zaleca się wówczas podawanie klofarabiny w dawce zmniejszonej o kolejne 25%. Jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (patrz powyższe wyjątki) lub toksyczność będzie zagrażała życiu lub spowoduje niesprawność (toksyczność stopnia 4. Według amerykańskiego NCI CTC), leczenie klofarabiną należy przerwać (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Dostępne, ograniczone dane wskazują, że klofarabina może kumulować się u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (patrz punkty 4.4 i 5.2). Klofarabina jest przeciwwskazana

u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3) i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 − < 60 ml/min) konieczne jest zmniejszenie dawki o połowę (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN i AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działania toksycznego. Dlatego też klofarabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i należy ją stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Zalecaną dawkę należy podawać w infuzji dożylnej pomimo, że w badaniach klinicznych produkt leczniczy jest podawany przez cewnik założony do żyły centralnej. Produktu leczniczego Clofarabine Vivanta nie wolno mieszać, ani podawać jednocześnie w tym samym zestawie do infuzji dożylnej z innymi lekami (patrz punkt 6.2). Instrukcja dotycząca filtrowania i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Clofarabine Vivanta jest silnym lekiem przeciwnowotworowym powodującym potencjalnie istotne hematologiczne i niehematologiczne reakcje niepożądane (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ścisłą obserwację poniższych parametrów:

• Regularnie badać pełną morfologię krwi i liczbę płytek krwi, częściej u pacjentów, u których wystąpiła cytopenia.
• Czynność nerek i wątroby przed leczeniem, podczas aktywnego leczenia i po zakończeniu leczenia. Klofarabinę należy niezwłocznie odstawić, jeśli zostanie zaobserwowane znaczące zwiększenie stężenia kreatyniny, enzymów wątrobowych i (lub) bilirubiny.
• Wartości parametrów układu oddechowego, ciśnienie krwi, równowaga płynów i masa ciała podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Należy oczekiwać wystąpienia supresji szpiku kostnego. Supresja szpiku jest na ogół odwracalna i wydaje się, że przebiega w sposób zależny od dawki. U pacjentów leczonych klofarabiną obserwowano przypadki ciężkiej supresji szpiku kostnego, również z neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością. Zgłaszano przypadki, w tym przypadki śmiertelne krwotoku, w tym krwotoku do mózgu, krwotoku z przewodu pokarmowego i płuc. Występowanie większości z tych przypadków było związane z małopłytkowością (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych na początku leczenia u większości pacjentów stwierdzono pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw białaczki. Pacjenci z tej grupy są zagrożeni większym ryzykiem ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym ciężką posocznicą, mogącą prowadzić do zgonu, ze względu na uprzednie zaburzenia prowadzące do obniżenia odporności oraz długotrwałą neutropenię, która może być następstwem leczenia klofarabiną. Należy obserwować stan pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych

zakażeń i w razie potrzeby bezzwłocznie rozpocząć leczenie. Podczas leczenia klofarabiną opisywano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane C. difficile i zapalenie kątnicy. To powikłanie częściej występowało w ciągu 30 dni leczenia i w przypadku skojarzonego stosowania chemioterapii. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica i może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelit. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Podawanie klofarabiny należy przerwać w przypadku wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki albo w przypadku podejrzewania SJS lub TEN. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) oraz zaburzenia układu immunologicznego. Po podaniu klofarabiny następuje szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej. U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ocenę i obserwację objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin (np. szybki oddech, częstoskurcz, niedociśnienie, obrzęk płuc), które mogą się przekształcić w uogólnioną odpowiedź zapalną (SIRS)/zespół przesiąkania włośniczek lub zaburzenie czynności narządów (patrz punkt 4.8).

• Jeśli przewiduje się hiperurykemię (rozpad guza), należy rozważyć profilaktyczne stosowanie allopurynolu.
• W celu zmniejszenia skutków rozpadu guza i innych zdarzeń pacjenci powinni otrzymywać płyny dożylne przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną.
• Profilaktyczne podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m2 od 1. do 3. dnia) może zapobiegać objawom przedmiotowym i podmiotowym zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS) lub zespołu przesiąkania włośniczek. Podawanie klofarabiny należy niezwłocznie przerwać w przypadku wystąpienia wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych SIRS/zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego zaburzenia czynności narządów i zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Ponadto należy przerwać leczenie klofarabiną, jeśli w ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze (niezależnie od przyczyny). Dalsze leczenie klofarabiną, generalnie w mniejszej dawce, można brać pod uwagę po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i przywróceniu parametrów wyjściowych czynności narządów. U większości pacjentów reagujących na leczenie klofarabiną odpowiedź uzyskuje się po 1 lub 2 cyklach leczenia (patrz punkt 5.1). Zatem lekarz prowadzący powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i (lub) klinicznej poprawy po 2 cyklach leczenia. Zaburzenia serca Podczas leczenia klofarabiną pacjenci z chorobami serca oraz pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (zdefiniowaną w badaniach klinicznych jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 x GGN dla danego wieku), a klofarabina jest wydalana głównie przez nerki. Dane farmakokinetyczne wskazują, że klofarabina może być kumulowana u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność, stosując klofarabinę u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Nie ustalono profilu bezpieczeństwa klofarabiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów otrzymujących terapię nerkozastępczą (ang. renal replacement therapy, RRT) (patrz punkt 4.3). Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działania

nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); należy z wyboru stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkty 4.5 i 4.8). Niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek były obserwowane w wyniku zakażenia, posocznicy i zespołu rozpadu guza (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nefrotoksyczności i, jeżeli konieczne, należy przerwać podawanie klofarabiny. Zaobserwowano, że częstość i nasilenie działań niepożądanych w szczególności takich jak zakażenia, zahamowanie czynności szpiku (neutropenia) i hepatotoksyczność zwiększa się podczas stosowania klofarabiny w leczeniu skojarzonym. W związku z tym należy uważnie monitorować pacjentów, u których klofarabina stosowana jest w leczeniu skojarzonym. U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i biegunka, dlatego należy doradzić odpowiednie postępowanie zapobiegające odwodnieniu. Należy pouczyć pacjentów, by zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią zawroty głowy, omdlenia lub zmniejszenie wydzielania moczu. Należy rozważyć profilaktyczne stosowanie przeciwwymiotnych produktów leczniczych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych. Dlatego należy zachować ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 lub 4.3). Jeśli tylko jest to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania leków mogących mieć toksyczne działanie na wątrobę (patrz punkty 4.5 i 4.8). Jeśli wystąpi toksyczność hematologiczna w postaci neutropenii 4. stopnia (ANC < 0,5 x 109/l) przez ≥ 4 tygodnie, w kolejnym cyklu należy zmniejszyć dawkę o 25%. Klofarabinę należy odstawić, jeśli po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia według NCI CTC), objawy ciężkiej toksyczności, które nie ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności i wymiotów) lub objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC) (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), po leczeniu klofarabiną (40 mg/m2) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m2) i cyklofosfamidem (440 mg/m2) może wystąpić zwiększone ryzyko hepatotoksyczności sugerujące chorobę zarostową żył wątrobowych. W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, w następstwie leczenia klofarabiną, u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych, występowały ciężkie mające szkodliwy wpływ na wątrobę działania niepożądane choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD), kończące się zgonem. W związku ze stosowaniem klofarabiny zgłaszano przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Większość pacjentów otrzymywała leczenie kondycjonujące obejmujące busulfan, melfalan i (lub) połączenie leczenia cyklofosfamidem i napromienianiem całego ciała. W łączonym badaniu klofarabiny fazy 1/2 opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne u dzieci z ostrą białaczką nawracającą lub oporną na leczenie. Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej dłużej niż podczas 3 cykli leczenia. Ten produkt leczniczy zawiera 71 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 3,5% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna dobowa dawka tego produktu leczniczego odpowiada 23,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dotąd nie przeprowadzono żadnych badań interakcji. Jednak nie są znane żadne klinicznie istotne interakcje z innymi lekami lub badaniami laboratoryjnymi. Klofarabina nie jest w wykrywalnym zakresie metabolizowana przez układ enzymów cytochromu P450 (CYP). Dlatego interakcja z czynnymi substancjami będącymi inhibitorami lub indukującymi enzymy cytochromu P450 jest mało prawdopodobna. Ponadto jest mało prawdopodobne, aby klofarabina była inhibitorem któregokolwiek z 5 głównych ludzkich izoform CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4) lub, aby indukowała 2 z tych izoform (1A2 i 3A4) przy stężeniu w osoczu osiągniętym po infuzji dożylnej dawki 52 mg/m2 na dobę. W związku z tym nie oczekuje się wpływu klofarabiny na metabolizm substancji czynnych, które są znanymi substratami tych enzymów. Klofarabina jest głównie wydalana przez nerki. Należy unikać, zwłaszcza podczas 5-dniowego leczenia klofarabiną, skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogących wywoływać działania nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, amfoterycyna B, metotreksat, aminoglikozydy, pochodne platyny, foskarnet, pentamidyna, cyklosporyna, takrolimus, acyklowir i walgancyklowir); z wyboru należy stosować produkty lecznicze pozbawione działania nefrotoksycznego (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działania toksycznego. Z tego powodu należy unikać, o ile to możliwe, jednoczesnego stosowania produktów leczniczych mogących mieć działanie hepatotoksyczne (patrz punkty 4.4 i 4.8). Klofarabina może mieć działanie hepatotoksyczne. Podczas leczenia klofarabiną pacjenci przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być objęci ścisłą obserwacją (patrz punkty 4.4 i 4.8).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na ryzyko genotoksyczności klofarabiny (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia klofarabiną oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji oraz należy ich poinformować, aby nie spłodzić dziecka podczas leczenia klofarabiną oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania klofarabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Przypuszcza się, że klofarabina stosowana w okresie ciąży może wywoływać ciężkie wady wrodzone. Dlatego produktu leczniczego Clofarabine Vivanta nie wolno stosować w okresie ciąży, a szczególnie w czasie pierwszego trymestru, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (tj. jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści matki przewyższają ryzyko dla płodu). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia klofarabiną, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy klofarabina lub jej metabolity są wydzielane z mlekiem kobiet. Przenikania klofarabiny do mleka nie badano na zwierzętach. Jednak w związku z możliwością wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią należy przerwać karmienie przed

rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Clofarabine Vivanta (patrz punkt 4.3). Płodność Uzależnione od dawki działania toksyczne na męskie narządy płciowe obserwowano u myszy, szczurów i psów, a działania toksyczne na żeńskie organy płciowe obserwowano u myszy (patrz punkt 5.3). Ponieważ nie jest znany wpływ leczenia klofarabiną na płodność u ludzi, lekarz powinien przedyskutować z pacjentem planowanie posiadania potomstwa.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem klofarabiny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy uprzedzić pacjentów, że podczas leczenia mogą odczuwać działania niepożądane takie jak zawroty głowy, uczucie pustki w głowie lub okresy omdleń i w takich okolicznościach nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Niemal u wszystkich (98%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane uznane przez badacza jako związane ze stosowaniem klofarabiny. Najczęściej opisywano nudności (61% pacjentów), wymioty (59%), gorączkę neutropeniczną (35%), ból głowy (24%), wysypkę (21%), biegunkę (20%), świąd (20%), gorączkę (19%), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (15%), przewlekłe zmęczenie (14%), lęk (12%), zapalenie błon śluzowych (11%) i uderzenia gorąca (11%). U 68 (59%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno ciężkie działanie niepożądane związane z klofarabiną. Po podaniu klofarabiny w dawce 52 mg/m2 pc. na dobę jeden pacjent odstąpił od leczenia ze względu na hiperbilirubinemię 4. stopnia, która została uznana za związaną ze stosowaniem klofarabiny. Trzech pacjentów zmarło wskutek następujących działań niepożądanych uznanych przez badacza jako związane z leczeniem klofarabiną: niewydolność oddechowa, uszkodzenie komórek wątrobowych i zespół przesiąkania włośniczek (jedna osoba), posocznica i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba) oraz wstrząs septyczny i niewydolność wielonarządowa (jedna osoba). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Przedstawione informacje opierają się na danych uzyskanych z badań klinicznych, podczas których 115 pacjentów (> 1 i ≤ 21 lat) z ALL lub z ostrą białaczką szpikową (AML) otrzymało przynajmniej jedną zalecaną dawkę klofarabiny 52 mg/m2 pc. na dobę przez 5 dni. Reakcje niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i ich częstości (bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100, rzadko (≥ 10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000)) w tabeli poniżej. W poniższej tabeli, w kategorii częstości „nieznana” (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) przedstawiono również działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu. W obrębie każdej grupy częstości, reakcje niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U pacjentów w zaawansowanym stadium ALL lub AML stan zdrowia mógł być czynnikiem zakłócającym powodując trudności w ocenie przyczyny działań niepożądanych w związku z różnymi objawami związanymi z podstawową chorobą, jej progresją i równoczesnym podawaniem wielu leków. Reakcje niepożądane uznane za związane ze stosowaniem klofarabiny, występujące w badaniach klinicznych częściej niż w ≥ 1/1 000 przypadków (tj. > 1/115 pacjentów) oraz zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: Wstrząs septyczny*, posocznica, bakteriemia, zapalenie płuc, półpasiec, opryszczka, drożdżyca jamy ustnej Częstość nieznana: Zapalenie okrężnicy wywołane przez C. difficile Często: Zespół rozpadu guza* Bardzo często: Gorączka neutropeniczna Często: Neutropenia Często: Nadwrażliwość Często: Jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, odwodnienie Częstość nieznana: hiponatremia Bardzo często: Lęk Często: Pobudzenie, niepokój, zmiany stanu psychicznego Bardzo często: Ból głowy Często: Senność, neuropatia obwodowa, parestezje, zawroty głowy, drżenia mięśniowe Często: Niedosłuch Często: Wysięk osierdziowy*, częstoskurcz* Bardzo często: Uderzenia gorąca* Często: Niedociśnienie tętnicze*, zespół przesiąkania włośniczek, krwiak Często: Niewydolność oddechowa, krwawienia z nosa, duszność, przyspieszony oddech, kaszel Bardzo często: Wymioty, nudności, biegunka Często: Krwotok z ust, krwawienia z dziąseł, krwioplucie, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, ból odbytu, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej Częstość nieznana: Zapalenie trzustki, zwiększenie aktywności amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie jelit, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy. Często: Hiperbilirubinemia, żółtaczka, choroba zarostowa żył wątrobowych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)* i asparaginowej (AspAT)*, niewydolność wątroby Niezbyt często: Zapalenie wątroby Bardzo często: Zmęczenie, gorączka, zapalenie błon śluzowych Często: Niewydolność wielonarządowa, zespół zapalnej reakcji ogólnoustrojowej*, ból, dreszcze, drażliwość, obrzęki, obrzęki obwodowe, uczucie gorąca, poczucie choroby Bardzo często: Zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej, świąd Często: Wysypka grudkowo-plamista, wybroczyny, rumień, swędząca wysypka, złuszczanie skóry, uogólniona wysypka, łysienie, hiperpigmentacja skóry, uogólniony rumień, wysypka rumieniowa, suchość skóry, nadmierne wydzielanie potu Częstość nieznana: Zespół Stevensa i Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, tkanki Często: Ból kończyn, ból mięśni, ból kości, ból ściany łącznej i kości klatki piersiowej, bóle stawów, ból szyi i pleców Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Krwiomocz* Często: Niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek Badania diagnostyczne Często: Zmniejszenie masy ciała Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Uraz * patrz poniżej ** W tabeli przedstawiono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły co najmniej dwukrotnie (1,7%). Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Najczęstsze zaburzenia wyników badań hematologicznych obserwowane u pacjentów leczonych klofarabiną obejmowały niedokrwistość (83,3%; 95/114), leukopenię (87,7%; 100/114); limfopenię (82,3%; 93/113), neutropenię (63,7%; 72/113) i małopłytkowość (80,7%; 92/114). Większość tych działań niepożądanych miało nasilenie ≥ 3. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przedłużone cytopenie, (małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia i leukopenia) oraz niewydolność szpiku kostnego. W początkowym okresie występowania małopłytkowości obserwowano przypadki krwawień. Zgłaszano przypadki, w tym przypadki śmiertelne krwotoku, w tym krwotoku do mózgu, krwotoku z przewodu pokarmowego i płuc (patrz punkt 4.4). Zaburzenia naczyniowe U 64 ze 115 pacjentów (55,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń naczyń. U 23 ze 115 pacjentów wystąpiło zdarzenie zaburzenia naczyń, które uznano za związane z klofarabiną. Do najczęściej zgłaszanych należały nagłe zaczerwienienia twarzy (13 zdarzeń; nie miały dużego nasilenia) i niedociśnienie (5 zdarzeń; wszystkie uznano za poważne; patrz punkt 4.4). Jednak większość zdarzeń niedociśnienia zgłaszano u pacjentów z czynnikiem zakłócającym w postaci ciężkich zakażeń. Zaburzenia serca U 50% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń serca. Jedenaście zdarzeń na 115 pacjentów uznano za związane z klofarabiną, żadne z nich nie było poważne, a najczęściej opisywanym zaburzeniem kardiologicznym był częstoskurcz (35%) (patrz punkt 4.4); u 6,1% (7 ze 115) pacjentów uznano związek pomiędzy częstoskurczem i stosowaniem klofarabiny. Większość opisywanych kardiologicznych zdarzeń niepożądanych wystąpiło w pierwszych 2 cyklach leczenia. Wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia zgłoszono jako zdarzenia niepożądane u 9% (10/115) pacjentów. Trzy z nich oceniono później jako związane z klofarabiną: wysięk osierdziowy (2 zdarzenia, z których 1 było poważne) i zapalenie osierdzia (1 zdarzenie; nie miało poważnego przebiegu). U większości pacjentów (8/10), wysięk osierdziowy i zapalenie osierdzia uznano za bezobjawowe i o małym znaczeniu klinicznym lub bez takiego znaczenia w ocenie echokardiograficznej. Jednak wysięk osierdziowy miał znaczenie kliniczne u 2 pacjentów, u których występowały pewne zaburzenia hemodynamiczne. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Przed rozpoczęciem leczenia klofarabiną u 48% pacjentów występowało jedno lub więcej zakażeń. Po leczeniu klofarabiną u 83% pacjentów wystąpiło co najmniej 1 zakażenie, włączając zakażenie grzybicze, wirusowe i bakteryjne (patrz punkt 4.4). Za związane z klofarabiną uznano 21 zdarzeń (18,3%), spośród których zakażenie odcewnikowe (1 zdarzenie), posocznicę (2 zdarzenia) i wstrząs septyczny (2 zdarzenia; 1 pacjent zmarł (patrz informacje powyżej)) uznano za poważne. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano infekcje bakteryjne, grzybicze i wirusowe, które

mogły prowadzić do zgonu. Infekcje te mogą prowadzić do wstrząsu septycznego, niewydolności oddechowej, niewydolności nerek i (lub) niewydolności wielonarządowej. Zaburzenia nerek i dróg moczowych U 41% ze 115 pacjentów (35,7%) wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń nerek i dróg moczowych. Zwiększone stężenie kreatyniny było najczęstszym objawem nefrotoksyczności u dzieci. U 8% pacjentów wystąpiło zwiększenie stężenia kreatyniny 3. lub 4. stopnia. Objawy nefrotoksyczności mogą się nasilać pod wpływem produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym, rozpadu guza nowotworowego i rozpadu guza przebiegającego ze zwiększeniem stężenia kwasu moczowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Krwiomocz obserwowano u 13% pacjentów. U 115 pacjentów odnotowano 4 zdarzenia niepożądane związane z nerkami, które uznano za związane z klofarabiną, żadne z nich nie miało ciężkiego przebiegu i obejmowały one krwiomocz (3 zdarzenia) i ostrą niewydolność nerek (1 zdarzenie) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wątroba jest potencjalnym organem docelowym dla działań toksycznych klofarabiny i u 25,2% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane zaburzeń wątroby i dróg żółciowych (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sześć zdarzeń uznano za związane z klofarabiną, z których za poważne uznano: ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego (1 zdarzenie), kamicę żółciową (1 zdarzenie), uszkodzenie wątrobowokomórkowe (1 zdarzenie; pacjent zmarł (patrz powyżej)) i hiperbilirubinemię (1 zdarzenie; pacjent przerwał leczenie (patrz powyżej)). Zgłoszono dwa przypadki (1,7%) choroby zarostowej żył wątrobowych (VOD) u dzieci, uznane jako związane z badanym lekiem. Przypadki VOD zgłaszane u dzieci i dorosłych po wprowadzeniu produktu do obrotu były związane ze zgonem (patrz punkt 4.4). Poza tym u 50 ze 113 pacjentów leczonych klofarabiną wystąpił co najmniej jeden przypadek dużego zwiększenia aktywności AlAT (stopień 3 lub wyższy wg skali CTC NCI w USA), u 36 ze 100 pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AspAT, a u 15 ze 114 pacjentów zwiększone stężenie bilirubiny. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wystąpiła w ciągu 10 dni od podania klofarabiny, a w ciągu 15 dni wyniki wróciły do poziomu ≤ 2. stopnia. U pacjentów, dla których dostępne są dane z obserwacji kontrolnych, w większości przypadków w ciągu 10 dni zwiększone stężenie bilirubiny wróciło do poziomu ≤ 2. stopnia. Uogólniona odpowiedź zapalna (SIRS) lub zespół przesiąkania włośniczek Zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS), zespół przesiąkania włośniczek (objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z uwalnianiem cytokiny, np. przyspieszenie oddychania, częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, obrzęk płuc) opisywano jako zdarzenie niepożądane u 5% (6 ze 115) dzieci (5 przypadków białaczki ALL i 1 AML) (patrz punkt 4.4). Opisano 13 przypadków zespołu rozpadu guza, zespołu przesiąkania włośniczek lub SIRS: 2 zdarzenia SIRS (oba uznano jako ciężkie), 4 zdarzenia zespołu przesiąkania włośniczek (3 zdarzenia uznano jako ciężkie i związane z leczeniem) oraz 7 zdarzeń zespołu rozpadu guza (6 zdarzeń uznano za związane z leczeniem, z czego 3 zakwalifikowano jako ciężkie). Przypadki zespołu przesiąkania włośniczek zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu były związane ze zgonem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Podczas leczenia klofarabiną zgłaszano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne lub wywołane C. difficile i zapalenie kątnicy. Zapalenie jelit może prowadzić do powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica i może zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwiczego toksycznego oddzielania się

naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów, którzy otrzymywali lub niedawno byli leczeni klofarabiną. Zgłaszano również inne stany związane ze złuszczaniem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Jednak oczekuje się, że objawy przedawkowania mogą obejmować nudności, wymioty, biegunkę i ciężką supresję szpiku kostnego. Dotąd największa podana dobowa dawka wynosiła 70 mg/m2 pc. przez 5 kolejnych dni (2 pacjentów pediatrycznych z ALL). Objawy toksyczności obserwowane u tych pacjentów obejmowały wymioty, hiperbilirubinemię, podwyższone aktywności aminotransferaz i wysypkę grudkowo-plamkową. Postępowanie w przedawkowaniu Brak swoistego antidotum. Zaleca się natychmiastowe przerwanie leczenia, ścisłą obserwację i zastosowanie odpowiedniego leczenia wspomagającego.