Bosutinib Zentiva

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Bosutinib Zentiva jest wskazany w leczeniu:

• dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukaemia) z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP, ang. chronic phase).
• dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z CML Ph+ w fazie CP, którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI),i u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uważane za właściwe sposoby leczenia.
• dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie akceleracji (AP, ang. accelerated phase) oraz w fazie przełomu blastycznego CML Ph+ (BP, ang. blast phase), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej [ang. tyrosine kinase inhibitors,TKI(s)] i w przypadku których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są właściwymi produktami leczniczymi.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. Dorośli pacjenci z CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych w przypadku obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP lub z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecane dawkowanie bosutynibu u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną chorobą wynosi 300 mg/m2 pc. (powierzchni ciała), podawane doustnie raz na dobę, a zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją (R/I, ang. resistant or intolerant) wynosi 400 mg/m2 pc., podawane doustnie raz na dobę. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w Tabeli 1. W razie potrzeby wymaganą dawkę można uzyskać, łącząc różne moce tabletek powlekanych lub innych postaci bosutynibu dostępnych na rynku. Tabela 1 — Dawkowanie bosutynibu u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP lub CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją pc. Zalecana dawka – NR Zalecana dawka – R/I 0,55 – < 0,63 m2 200 mg 250 mg 0,63 – < 0,75 m2 200 mg 300 mg 0,75 – < 0,9 m 250 mg 350 mg 0,9 – < 1,1 m2 300 mg 400 mg ≥ 1,1 m2 400 mg* 500 mg* * maksymalna dawka początkowa (odpowiadająca maksymalnej dawce początkowej we wskazaniu dla dorosłych) Skróty: AP = faza akceleracji; BP = faza blastyczna; pc. = powierzchnia ciała; CML = przewlekła białaczka szpikowa; CP = faza przewlekła; NR = nowo rozpoznana; Ph+ = z obecnością chromosomu Philadelphia; R/I = oporność lub nietolerancja Dostosowanie dawki U dorosłych pacjentów z CML, którzy wykazują oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, dawki można zwiększyć do 600 mg u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią na leczenie lub z objawami progresji choroby i przy braku jakichkolwiek działań niepożądanych 3. lub 4 stopnia lub utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. U dorosłychpacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP dawki mogą być zwiększone o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę , jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCRABL (ang. breakpoint cluster region-Abelson) w ilości ≤ 10%, oraz nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia w momencie zwiększania dawki, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. U dzieci i młodzieży o pc. < 1,1 m2 i z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po 3 miesiącach należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki o 50 mg, do maksymalnie 100 mg powyżej dawki zalecanej dostosowanej do pc. U dzieci i młodzieży o pc. ≥ 1,1 m2 i z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie po 3 miesiącach należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg, podobnie jak w zaleceniach dla dorosłych. W przypadku niewystarczającej odpowiedzi klinicznej i niemożności dalszego zwiększania dawki u dzieci i młodzieży leczenie należy przerwać. Dawki 50 mg nie można osiągnąć poprzez połączenie tabletek powlekanych bosutynibu o różnych mocach, dlatego należy

zastosować inne formy dostępne na rynku. Maksymalna dawka u dzieci i młodzieży wynosi 600 mg, podawanej raz na dobę w przypadku wcześniej leczonej CML oraz 500 mg raz na dobę w przypadku nowo rozpoznanej CML. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu i można je wznowić w dawce zmniejszonej o 100 mg przyjmowanej raz na dobę po ustąpieniu objawów toksyczności. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg/dobę; jednak nie określono ich skuteczności. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Jeśli wystąpi ponad pięciokrotne zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkt 4.4). Biegunka W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.- 4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), należy przerwać podawanie bosutynibu i można go wznowić w dawce 400 mg raz na dobę po przywróceniu stopnia ≤ 1. (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży dostosowanie dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej można przeprowadzić w podobny sposób jak u dorosłych, jednak stopień zmniejszania dawki może być inny. U dzieci i młodzieży o pc. < 1,1 m2 należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowo o 50 mg, a następnie o dodatkowe 50 mg, jeżeli działanie niepożądane się utrzymuje, zgodnie z zaleceniami z Tabeli 2. U dzieci i młodzieży o pc. ≥ 1,1 m2 dawkę należy zmniejszyć podobnie jak u dorosłych. Dawki 50 mg nie można uzyskać poprzez połączenie tabletek powlekanych bosutynibu o różnych mocach, dlatego należy stosować inne formy dostępne na rynku. Hematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 2:

Tabela 2. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ANCa < 1,0 x 109/L

Wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości  1,0 x 109/L i płytek krwi  50 x 109/L.

i (lub) płytki krwi < 50 x 109/L

Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni, wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥ 1,1 m2 od dawki zmniejszonej o 100 mg, a u dzieci i młodzieży o pc. < 1,1 m2 od dawki zmniejszonej o 50 mg. Dawki 50 mg nie można uzyskać poprzez połączenie tabletek powlekanych bosutynibu o różnych mocach, dlatego należy stosować inne formy dostępne na rynku. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥ 1,1 m2 od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg, a u dzieci i młodzieży o pc. < 1,1 m2 od dawki zmniejszonej o dodatkowe 50 mg. Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane, u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o pc. ≥ 1,1 m2 jednak nie określono ich skuteczności. U dzieci i młodzieży stosowano dawki mniejsze niż 300 mg/m2 pc., jednak nie określono ich skuteczności.

a

ANC (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba neutrofili; pc. = powierzchnia ciała

Pominięcie dawki Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Brak szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve)]. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CCr) od 30 do 50 mL/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr < 30 mL/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka bosutynibu dla dorosłych pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (CCr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 ml/min) wynosi 400 mg na dobę (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 30 ml/min) wynosi 300 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Zaburzenia serca Z badań klinicznych zostali wykluczeni pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca (patrz punkt 4.4). Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia żołądka i jelit Z badań klinicznych zostali wykluczeni pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką). Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci w wieku poniżej 1 roku z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP albo z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją. Dane nie są dostępne. Informacje dotyczące dzieci i młodzieży w wieku poniżej 6 lat są zbyt ograniczone, dlatego nie można określić zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Produkt leczniczy Bosutinib Zentiva należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekane należy połykać w całości. Nie należy dzielić, kruszyć, łamać ani żuć tabletek powlekanych. Pacjenci, którzy nie są w stanie połknąć tabletek powlekanych, powinni stosować inne odpowiednie formy dostępne na rynku. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Niewydolność wątroby (patrz punkty 5.1 i 5.2).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib Inhibitory CYP3A Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Podczas badania 24 zdrowych osobników, którym równocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu, wykazano, że ketokonazol powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu. Podczas badania 20 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu, wykazano, że aprepitant powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu. Induktory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas równoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji.

W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Po równoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobnikom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (Cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko 500 mg bosutynibu. Inhibitory pompy protonowej W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające - wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Po równoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom będącym na czczo wartości Cmax i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu (400 mg). Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze Podczas badania 27 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu (substrat glikoproteiny P [P-gp]), wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości Cmax ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu. Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter) OCT2, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1. Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym /Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki i powinny unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia.

Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [14C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, jeśli u pacjenta przyjmującego bosutynib występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powinien on powstrzymać się od wykonywania tych czynności, do czasu ustąpienia działań niepożądanych.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii otrzymało 1372 dorosłych pacjentów z białaczką. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,30 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca). Byli to zarówno pacjenci z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej, jak i pacjenci z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego, bądź ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. ALL, acute lymphoblastic leukaemia) z chromosomem Ph+ wykazujący oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję. W analizach bezpieczeństwa uwzględniono dane z zakończonego badania kontynuacyjnego. W przypadku 1349 (98,3%) pacjentów zgłoszono co najmniej 1 działanie niepożądane dowolnego stopnia toksyczności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez  20% pacjentów były biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), małopłytkowość (34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), zwiększenie aktywności AlAT (28,0%), niedokrwistość (27,2%), gorączka (23,4%), zwiększenie aktywności AspAT (22,5%), zmęczenie (32,0%) i ból głowy (20,3%). W przypadku 943 (68,7%) pacjentów zostało zgłoszone co najmniej 1 działanie niepożądane stopnia 3. lub 4. Działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, stopnia 3. lub 4., zgłoszonymi u  5% pacjentów były małopłytkowość (19,7%), zwiększenie aktywności AlAT (14,6%), neutropenia (10,6%), biegunka (10,6%), niedokrwistość (10,3%), zwiększenie aktywności lipazy (10,1%), zwiększenie aktywności AspAT (6,7%) oraz wysypka (5,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania,

działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane związane z przyjmowaniem bosutynibu Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Zakażenie dróg oddechowycha Często Grypab Zapalenie płucc Zapalenie oskrzeli Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Zespół rozpadu guza** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowośćd Niedokrwistośće Neutropeniaf Często Leukopeniag Niezbyt często Gorączka neutropeniczna Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często Hipofosfatemiah Odwodnienie Hiperkaliemiai Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zawroty głowy Często Zaburzenia smaku Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne Zaburzenia serca Często Płyn w jamie osierdzia Niewydolność sercaj Zdarzenia niedokrwienne sercak Niezbyt często Zapalenie osierdzia Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętniczel Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel Duszność Płyn w jamie opłucnej Często Nadciśnienie płucnem Niezbyt często Niewydolność oddechowa Ostry obrzęk płucn Częstość nieznana Śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Nudności Ból brzuchao Wymioty

Często

Zapalenie błony śluzowej żołądka Krwawienie z przewodu pokarmowegop Ostre zapalenie trzustkiq Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Nieprawidłowa czynność wątrobyr Objawy hepatotoksycznościs Niezbyt często Uszkodzenie wątrobyt Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypkau Często

Świąd Trądzik Pokrzywka Nadwrażliwość na światłov Niezbyt często Osutki polekowe Złuszczająca się wysypka Rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń skóry Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona** Toksyczna nekroliza naskórka** Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów Bóle pleców Często Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Ostre uszkodzenie nerek Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczeniew Gorączka Obrzękx, Często Ból w klatce piersiowejy Ból Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, Zwiększona aktywność lipazyaa Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często Zwiększona aktywność amylazy we krwi Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG a Termin „zakażenie dróg oddechowych” obejmuje: zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. b Termin „grypa” obejmuje: grypę H1N1, grypę. Termin „zapalenie płuc” obejmuje: atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc,grzybicze zapalenie płuc, martwicze zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc. d Termin „małopłytkowość” obejmuje: zmniejszenie liczby płytek krwi, małopłytkowość. e Termin „niedokrwistość” obejmuje: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych. f Termin „neutropenia” obejmuje: neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofili.

g h j

Termin „leukopenia” obejmuje: leukopenię, zmniejszenie liczby krwinek białych. Termin „hipofosfatemia” obejmuje: zmniejszenie stężenia fosforu we krwi, hipofosfatemię. Termin „hiperkaliemia” obejmuje: zwiększenie stężenia potasu we krwi, hiperkaliemię. Termin „niewydolność serca” obejmuje: niewydolność serca, ostrą niewydolność serca, przewlekłą niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, zespół sercowo-nerkowy, zmniejszoną frakcję wyrzutową, niewydolność lewokomorową. k Termin „niedokrwienie serca” obejmuje: ostry zespół wieńcowy, ostry zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, niestabilną dławicę piersiową, miażdżycę tętnicy wieńcowej, chorobę wieńcową, niedrożność tętnicy wieńcowej, zwężenie tętnicy wieńcowej, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zwiększenie stężenia troponiny. Termin „nadciśnienie tętnicze” obejmuje: podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego, nadciśnienie samoistne, nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy. m Termin „nadciśnienie płucne” obejmuje: tętnicze nadciśnienie płucne, podwyższone tętnicze ciśnienie płucne, nadciśnienie płucne. n Termin „ostry obrzęk płuc” obejmuje: ostry obrzęk płuc, obrzęk płuc. o Termin „ból brzucha” obejmuje: uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, bolesność uciskową brzucha, ból żołądka i jelit. p Termin „krwawienie z przewodu pokarmowego” obejmuje: krwawienie z odbytu, krwawienie z żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z jelit, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. q Termin „ostre zapalenie trzustki” obejmuje: zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki. r Termin „nieprawidłowa czynność wątroby” obejmuje: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłową czynność wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, podwyższone wartości parametrów czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz. s Termin „objawy hepatotoksyczności” obejmuje: zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, zaburzenia czynności wątroby. t Termin „uszkodzenie wątroby” obejmuje: polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, uszkodzenie wątroby. u Termin „wysypka” obejmuje: wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę ze świądem. Termin „nadwrażliwość na światło” obejmuje: nadwrażliwość na światło, polimorficzną osutkę świetlną. w Termin „zmęczenie” obejmuje: astenię, zmęczenie, złe samopoczucie. Termin „obrzęk” obejmuje: obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęki obwodowe, obrzęk okołooczodołowy, opuchliznę okołooczodołową, opuchliznę obwodową, opuchliznę, opuchliznę powiek. y Termin „ból w klatce piersiowej” obejmuje: dyskomfort w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej. z Termin „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej” obejmuje: nieprawidłową aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej aa Termin „zwiększona aktywność lipazy” obejmuje: hiperlipazemię, zwiększoną aktywność lipazy. bb Termin „zwiększona aktywność amylazy” obejmuje: zwiększoną aktywność amylazy, hiperamylazemię. Termin „zwiększone stężenie bilirubiny we krwi” obejmuje zwiększone stężenie bilirubiny związanej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny niezwiązanej, hiperbilirubinemię. dd Termin „wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG” obejmuje: wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zespół wydłużonego QT. ** Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego bosutynib do obrotu u dorosłych pacjentów. W wieloośrodkowym, międzynarodowym, jednoramiennym, otwartym badaniu BCHILD fazy I/II

łącznie 55 dzieci i młodzieży w wieku ≥ 1 roku otrzymało co najmniej 1 dawkę bosutynibu. Mediana czasu leczenia wynosiła 13,5 miesiąca (zakres: od 0,2 do 60,9 miesiąca). U pacjentów tych występowała nowo rozpoznana CML Ph+w fazie CP albo CML Ph+ w fazie CP i w fazie AP z opornością lub nietolerancją. U 54 (98,2%) dzieci i młodzieży zgłoszono co najmniej 1 działanie niepożądane o dowolnym stopniu toksyczności. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (82%), ból brzucha (65%), wymioty (56%), nudności (51%), wysypka (36%), zmęczenie (35%), małopłytkowość (35%), ból głowy (33%), gorączka (33%), zwiększenie aktywności AlAT (29%) i zmniejszenie apetytu (24%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4.były: małopłytkowość (18%), zwiększenie aktywności AlAT (15%) i biegunka (13%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Do zdarzeń związanych z zaburzeniami krwi i układu chłonnego, które zgłoszono u 55 dzieci i młodzieży biorących udział w badaniu BCHILD, zalicza się małopłytkowość u 19 (34,5%) pacjentów, niedokrwistość u 10 (18,2%) pacjentów i neutropenię u 7 (12,7%) pacjentów. U jednego pacjenta zaprzestano leczenia z powodu neutropenii 4. stopnia. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z zaburzeniami krwi i układu chłonnego, u 37,5% przerwano leczenie, a 16,7% wymagało zmniejszenia dawki. U żadnego z pacjentów, u których przerwano leczenie nie udało się pomyślnie wznowić leczenia bosutynibem. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 13 dni (zakres: od 1 do 757 dni), a mediana łącznego czasu trwania zdarzeń stopnia 3. lub 4. wyniosła 16,0 (zakres: od 4 do 47) dni. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Na podstawie danych laboratoryjnych, wśród 55 uczestników częstość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wyniosła odpowiednio 67,3% i 63,6% oraz u 43 (78,2%) uczestników zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT. Większość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wystąpiła na początku leczenia; wśród uczestników, u których doszło do zwiększenia aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, u 83,7% pierwsze zdarzenie odnotowano w ciągu 3 miesięcy. Mediana czasu do pojawienia się działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT wyniosła odpowiednio 22,0 dni (zakres: od 9 do 847 dni) i 18,5 dnia (zakres: od 9 do 169 dni). Mediana czasu trwania zdarzeń stopnia 3. lub 4. Wyniosła odpowiednio 18,0 dni (zakres: od 2 do 132 dni) i 12 dni (zakres: od 5 do 19 dni) dla zwiększenia aktywności AlAT i AspAT. Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmujące biegunkę, wymioty i nudności wystąpiły odpowiednio u 81,8%, 56,4% i 50,9% spośród 55 dzieci i młodzieży leczonych bosutynibem w badaniu BCHILD. U trzech (5,5%) pacjentów zaprzestano leczenia bosutynibem z powodu biegunki (n = 3), bólu brzucha (n = 2), nudności (n = 1) i (lub) wymiotów (n = 1). Wśród dzieci i młodzieży z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi u 9 (19%) zastosowano przerwy w leczeniu, a u 4 (8,3%) konieczne było zmniejszenie dawki. Wśród 9 pacjentów, u których konieczne było zastosowanie przerw w leczeniu, u 8 (88,9%) leczenie wznowiono. Spośród nich u 55,6% leczenie wznowiono pomyślnie. Mediana czasu do wystąpienia biegunki wyniosła 2 dni i mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia także 2 dni. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży u 45 (82%) z łącznej liczby 55 pacjentów występowała prawidłowa wartość wskaźnika eGFR (≥ 90 ml/min/1,73 m2 oszacowana za pomocą równania Bedside Schwartz) na początku leczenia. Spośród tych 45 pacjentów u 19 (34,5%) doszło do zmniejszenia wartości eGFR do stopnia 1. (60 < 90 ml/min/1,73 m2), a u 1 (1,8%) pacjenta do stopnia 2. (30 < 60 ml/min/1,73 m2) po 13,47 miesiąca. U żadnego uczestnika wartość eGFR po rozpoczęciu badania nie wyniosła < 45 ml/min/1,73 m2, niezależnie od wartości wyjściowych.

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spośród 372 (27,1%) dorosłych pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z niedokrwistością, 6 przerwało leczenie bosutynibem z powodu niedokrwistości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 95 (25,5%) pacjentów, stopnia 2. u 135 (36,3%) pacjentów, stopnia 3. u 113 (30,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 29 (7,8%) pacjentów. U tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 29 dni (zakres: 1-3999 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wyniosła 22 dni (zakres: 1-3682 dni). Spośród 209 (15,2%) dorosłych pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z neutropenią, 19 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia neutropenii. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 19 pacjentów (9,1%), stopnia 2. u 45 (21,5%) pacjentów, stopnia 3. u 95 (45,5%) pacjentów, a stopnia 4. u 50 (23,9%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 56 dni (zakres: 1-1769 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1-913 dni). Spośród 472 (34,4%) dorosłych pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z małopłytkowością, 42 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia małopłytkowości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 114 (24,2%) pacjentów, stopnia 2. u 88 (18,6%) pacjentów, stopnia 3. u 172 (36,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 98 (20,8%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 28 dni (zakres: 1-1688 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1-3921 dni). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród dorosłych pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy AlAT lub AspAT (wszystkich stopni), mediana czasu do zaobserwowania tych działań niepożądanych wynosiła 29 dni (zakres dla AlAT i AspAT: 1-3995 dni). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła odpowiednio 17 dni (zakres: 1-1148 dni) dla aminotransferazy AlAT i 15 dni (zakres: 1-803 dni) dla aminotransferazy AspAT. Dwa przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (zdefiniowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN), z wykluczeniem innych przyczyn, wystąpiły u 2/1711 (0,1%) dorosłych pacjentów leczonych bosutynibem. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Spośród 1103 (80,4%) pacjentów, u których wystąpiła biegunka, 14 pacjentów przerwało leczenie bosutynibem z powodu tego zdarzenia. Leczenie skojarzone biegunki zastosowano u 756 (68,5%) pacjentów. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 575 (52,1%) pacjentów, stopnia 2. u 383 (34,7%) pacjentów, stopnia 3. u 144 (13,1%) pacjentów, a 1 pacjent (0,1%) miał biegunkę stopnia 4. Wśród pacjentów z biegunką mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 2 dni (zakres: 1-2702 dni), a mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni (zakres: 1-4247 dni). Spośród 1103 pacjentów z biegunką 218 (19,8%) musiało przerwać leczenie, jednak 208 (95,4%) z nich zostało ponownie poddanych leczeniu bosutynibem. Spośród pacjentów ponownie poddanych leczeniu 201 (96,6%) nie miało kolejnego zdarzenia związanego z biegunką ani nie przerwało leczenia bosutynibem z powodu kolejnego wystąpienia biegunki.

Zaburzenia serca Wśród 1372 pacjentów niewydolność serca wystąpiła u 50 (3,6%) pacjentów, a zdarzenia niedokrwienne serca u 57 (4,2%) pacjentów. U siedmiu pacjentów (0,5%) wystąpił wydłużony odstęp QTcF (trwający ponad 500 ms). U jedenastu (0,8%) pacjentów wystąpiło zwiększenie QTcF > 60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkty 5.1 i 5.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg mediana zmniejszenia wartości eGFR (oszacowana za pomocą równania MDRD) w stosunku do wartości początkowej wyniosła 11,1 ml/min/1,73 m² po roku i 14,1 ml/min/1,73 m² po 5 latach leczenia. U pacjentów z nieleczoną wcześniej CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m² po roku, 12,0 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 16,6 ml/min/1,73 m² po 10 latach leczenia. U pacjentów z leczoną wcześniej CML w fazie CP lub zaawansowaną postacią CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 7,6 ml/min/1,73 m2 po roku, 12,3 ml/min/1,73 m² po 5 latach i 15,9 ml/min/1,73 m2 po 10 latach leczenia. U pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 9,2 ml/min/1,73 m2 po roku i 14,5 ml/min/1,73 m2 po 4 latach leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub miejscowemu przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9. Przedawkowanie

Przypadki przedawkowania bosutynibu w badaniach klinicznych ograniczyły się do odosobnionych sytuacji. Pacjentów, którzy przyjęli zbyt dużą dawkę bosutynibu, należy obserwować i zastosować u nich odpowiednie leczenie podtrzymujące.