Bosutinib Sandoz

4.1. Wskazania do stosowania

Bosutinib Sandoz jest wskazany w leczeniu

• dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z nowo rozpoznaną (NR) w fazie przewlekłej (CP, ang. chronic phase) przewlekłą białaczką szpikową (CML, ang. chronic myelogenous leukaemia) z obecnością chromosomu Philadelphia (CML Ph+).
• dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych z CML Ph+ w fazie CP, którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI, ang. tyrosine kinase inhibitor), i u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uważane za właściwe sposoby leczenia.
• dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie akceleracji (AP, ang. accelerated phase) i fazie przełomu blastycznego (BP, ang. blast phase), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej, i u których imatynib, nilotynib i dazatynib nie są uważane za właściwe sposoby leczenia.

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli pacjenci z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. Dorośli pacjenci z CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych, w przypadku obu wskazań, leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia. Dzieci i młodzież z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP albo z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną chorobą wynosi 300 mg/m2 powierzchni ciała (BSA, ang. body surface area) doustnie, raz na dobę, a dla pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z opornością lub nietolerancją wcześniejszego leczenia (R/I, ang. resistant or intolerant) wynosi 400 mg/m2 powierzchni ciała, doustnie, raz na dobę. Zalecenia dotyczące dawkowania przedstawiono w tabeli 1. W razie potrzeby, pożądaną dawkę można uzyskać poprzez połączenie różnych mocy tabletek powlekanych zawierających bosutynib. Tabela 1 Dawkowanie u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP albo z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją BSA 0,55–<0,63 m2 0,63–<0,75 m2 0,75–<0,9 m2 0,9–<1,1 m2 ≥1,1 m2

Zalecana dawka dla pacjentów NR 200 mg 200 mg 250 mg 300 mg 400 mg*

Zalecana dawka dla pacjentów R/I 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg 500 mg*

* maksymalna dawka początkowa (odpowiadająca maksymalnej dawce początkowej we wskazaniu dla dorosłych pacjentów) Skróty: AP - faza akceleracji; BP - faza przełomu blastycznego; BSA – powierzchnia ciała; CML - przewlekła białaczka szpikowa; CP – faza przewlekła, NR – nowo rozpoznana; Ph+ - z obecnością chromosomu Philadelphia; R/I – oporność lub nietolerancja

Dostosowanie dawki U dorosłych pacjentów z CML, u których występuje oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancja, dawki można zwiększyć do 600 mg u osób z niedostateczną odpowiedzią na leczenie lub z objawami progresji oraz w przypadku braku jakichkolwiek działań niepożądanych stopnia 3. lub 4. lub utrzymujących się działań niepożądanych 2. stopnia. U dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę jest dozwolone, jeśli w 3. miesiącu leczenia u pacjentów nie odnotowano transkryptów BCR-Abl (ang. breakpoint cluster region-Abelson) w ilości ≤ 10%, oraz nie wystąpiły u nich działania niepożądane 3. lub 4. stopnia w momencie zwiększania dawki, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z BSA < 1,1 m2 i niedostateczną odpowiedzią na leczenie po 3 miesiącach należy rozważyć stopniowe zwiększenie dawki o 50 mg, do maksymalnie 100 mg

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

powyżej dawki zalecanej dostosowanej do BSA. U pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z BSA ≥1,1 m2 i niedostateczną odpowiedzią na leczenie po 3 miesiącach należy rozważyć zwiększenie dawki o 100 mg, podobnie jak u osób dorosłych. W przypadku niedostatecznej odpowiedzi klinicznej i braku możliwości dalszego zwiększania dawki u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, leczenie zostanie przerwane. Maksymalna dawka u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży wynosi 600 mg raz na dobę w przypadku wcześniej leczonej CML i 500 mg raz na dobę w przypadku nowo rozpoznanej CML. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i w związku z tym nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w zależności od wystąpienia działań niepożądanych W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg, podawanej raz na dobę. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie do dawki poprzedzającej zmniejszenie dawki, przyjmowanej raz na dobę (patrz punkt 4.4). U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg na dobę; jednak nie określono ich skuteczności. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do tych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem (patrz punkt 4.4). Biegunka W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.–4. według kryteriów National Cancer Institute, opisujących działania niepożądane (ang. NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po powrocie do stopnia ≤ 1., można wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży dostosowanie dawki w przypadku toksyczności niehematologicznej można przeprowadzić sposób jak u dorosłych, jednak stopnie zmniejszania dawki mogą być inne. W przypadku pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z BSA < 1,1 m2 należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowo o 50 mg, a następnie o dodatkowe 50 mg, jeśli działania niepożądane nadal się utrzymują, zgodnie z zaleceniami w tabeli 2. W przypadku pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z BSA ≥ 1,1 m2 należy zmniejszać dawkę podobnie jak u osób dorosłych. Hematologiczne działania niepożądane W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 2. Tabela 2 Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u pacjentów dorosłych oraz z grupy dzieci i młodzieży ANCa < 1,0 x 109/L i (lub) płytki krwi < 50 x 109/L

Wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości ≥ 1,0 x 109/L i płytek krwi ≥ 50 x 109/L. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tygodni, wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tygodnie, po powrocie liczby krwinek do prawidłowych wartości wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

i młodzieży o powierzchni ciała ≥ 1,1 m2 od dawki zmniejszonej o 100 mg, a u dzieci i młodzieży o powierzchni ciała < 1,1 m2 od dawki zmniejszonej o 50 mg. W przypadku nawrotu cytopenii po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży o powierzchni ciała ≥ 1,1 m2 od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg, a u dzieci i młodzieży o powierzchni ciała < 1,1 m2 od dawki zmniejszonej o dodatkowe 50 mg.

a

Dawki mniejsze od 300 mg na dobę były stosowane u pacjentów dorosłych i pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o powierzchni ciała ≥ 1,1 m2, jednak nie określono ich skuteczności. Dawki mniejsze niż 300 mg/m2 pc. były stosowane u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, jednak nie określono ich skuteczności.

ANC, absolute neutrophil count - bezwzględna liczba neutrofili

Pominięcie dawki Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczoną liczbę informacji dotyczących stosowania produktu leczniczego u osób w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve)]. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CCr) od 30 do 50 mL/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę, podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr < 30 mL/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę, podawana z posiłkiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Można rozważyć zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę, podawanej z posiłkiem, u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją Zalecana dawka bosutynibu dla dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr obliczony ze wzoru Cockcrofta-Gaulta od 30 do 50 mL/min) wynosi 400 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta < 30 mL/min) wynosi 300 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Zaburzenia serca Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4). Niedawno przebyte lub utrzymujące się istotne klinicznie zaburzenia ze strony żołądka i jelit Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami ze strony żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i (lub) biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami ze strony żołądka i jelit, należy zachować szczególną ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci w wieku poniżej 1 roku z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP lub z CML Ph+ w fazie CP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją. Dane nie są dostępne. Informacje pochodzące od pacjentów w wieku poniżej 6 lat są zbyt ograniczone, aby można było sformułować zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 5.1). Sposób podawania Bosutinib Sandoz należy przyjmować doustnie, raz na dobę, podczas posiłków (patrz punkt 5.2). Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia. Tabletki powlekane należy połykać w całości. Tabletek powlekanych nie należy przecinać, kruszyć, łamać ani żuć.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (patrz punkty 5.1 i 5.2).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zaburzenia czynności wątroby Leczenie bosutynibem pacjentów dorosłych oraz z grupy dzieci i młodzieży jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy [aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)]. Zwiększona aktywność aminotransferaz zwykle występowała na wczesnym etapie leczenia (u ponad 80% pacjentów, u których nastąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, do pierwszego takiego zdarzenia doszło w ciągu pierwszych 3 miesięcy). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia i raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (uwzględniając możliwość zmniejszenia dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu (patrz punkty 4.2 i 4.8).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib Inhibitory CYP3A Należy unikać jednoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Podczas badania 24 zdrowych osobników, którym jednocześnie podano na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu, wykazano, że ketokonazol powoduje 5,2-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko bosutynibu. Podczas badania 20 zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano po posiłku jedną dawkę 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu, wykazano, że aprepitant powoduje 1,5-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem samego bosutynibu. Induktory CYP3A Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib, które wystąiło podczas jednoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną, mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z induktorami CYP3A silnie działającymi lub o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji. W przypadku jednoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Po jednoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobnikom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (Cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu samego bosutynibu w dawce 500 mg.

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

Inhibitory pompy protonowej W przypadku jednoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a preparaty zobojętniające — wieczorem). W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Po jednoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobnikom, będącym na czczo, wartości Cmax i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu samego bosutynibu (400 mg). Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze Podczas badania 27 zdrowych ochotników, którym jednocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu (substrat glikoproteiny P [P-gp]), wykazano, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości Cmax ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu. Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie działania hamującego na P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter) OCT2 w klinicznie istotnych stężeniach, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1. Przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużyć odstęp QT Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym /antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia bosutynibem oraz przez co najmniej miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [14C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3). Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bosutynib nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak, jeśli u pacjenta przyjmującego bosutynib występują zawroty głowy, zmęczenie, zaburzenia widzenia lub inne działania niepożądane mogące mieć wpływ na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, powinien on powstrzymać się od wykonywania tych czynności, do czasu ustąpienia działań niepożądanych.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Co najmniej 1 dawkę bosutynibu stosowanego w monoterapii otrzymało 1372 pacjentów z białaczką. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,30 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca). Byli to zarówno pacjenci z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej, jak i pacjenci z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego, bądź ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. ALL, acute lymphoblastic leukaemia) z chromosomem Ph+ wykazujący oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję. W analizach bezpieczeństwa uwzględniono dane z zakończonego badania przedłużonego. W przypadku 1349 (98,3%) pacjentów zgłoszono co najmniej 1 działanie niepożądane dowolnego stopnia toksyczności. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłoszonymi przez ≥ 20% pacjentów były biegunka (80,4%), nudności (41,5%), ból brzucha (35,6%), małopłytkowość (34,4%), wymioty (33,7%), wysypka (32,8%), zwiększenie aktywności AlAT (28,0%), niedokrwistość (27,2%), gorączka (23,4%), zwiększenie aktywności AspAT (22,5%), zmęczenie (32,0%) i ból głowy (20,3%). W przypadku 943 (68,7%) pacjentów zostało zgłoszone co najmniej 1 działanie niepożądane stopnia 3. lub 4. Działaniami niepożądanymi produktu leczniczego, stopnia 3. lub 4., zgłoszonymi u ≥ 5% pacjentów były małopłytkowość (19,7%), zwiększenie aktywności AlAT (14,6%), neutropenia (10,6%), biegunka (10,6%), niedokrwistość (10,3%), zwiększenie aktywności lipazy (10,1%), zwiększenie aktywności AspAT (6,7%) oraz wysypka (5,0%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

Tabela 3 Działania niepożądane związane z przyjmowaniem bosutynibu Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Zakażenie dróg oddechowycha, Często

Grypab Zapalenie płucc Zapalenie oskrzeli Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Niezbyt często Zespół rozpadu guza** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Małopłytkowośćd Niedokrwistośće Neutropeniaf Często Leukopeniag Niezbyt często Gorączka neutropeniczna Granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Często Nadwrażliwość na lek Niezbyt często Wstrząs anafilaktyczny Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często Hipofosfatemiah Odwodnienie Hiperkaliemiai Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy Zawroty głowy Często Zaburzenia smaku Zaburzenia ucha i błędnika Często Szum w uszach Zaburzenia serca Często Płyn w jamie osierdzia Niewydolność sercaj Zdarzenia niedokrwienne sercak Niezbyt często Zapalenie osierdzia Zaburzenia naczyniowe Często Nadciśnienie tętniczel Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często Kaszel Duszność Wysięk opłucnowy Często Nadciśnienie płucnem Niezbyt często Niewydolność oddechowa Ostry obrzęk płucn Częstość nieznana Śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka Nudności Ból brzuchao Wymioty Często Zapalenie błony śluzowej żołądka Krwawienie z przewodu pokarmowegop Zapalenie trzustkiq

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Nieprawidłowa czynność wątrobyr Objawy hepatotoksycznościs Niezbyt często Uszkodzenie wątrobyt Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Wysypkau Często Świąd Trądzik Pokrzywka Reakcja nadwrażliwości na światłov Niezbyt często Osutka polekowa Złuszczająca wysypka Rumień wielopostaciowy Zapalenie naczyń skóry Częstość nieznana Zespół Stevensa-Johnsona**, toksyczna nekroliza naskórka** Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Bóle stawów, bóle pleców Często Bóle mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często Ostre uszkodzenie nerek Niewydolność nerek Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczeniew Obrzękx Gorączka Często Ból w klatce piersiowejy Ból Badania diagnostyczne Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowejz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność lipazyaa Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Często Zwiększona aktywność amylazybb Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie bilirubiny we krwicc Zwiększona aktywność gamma - glutamylotransferazy Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKGdd a b d e f g h j k

Termin „zakażenie dróg oddechowych” obejmuje: zakażenie dolnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dróg oddechowych, zakażenie górnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych. Termin „grypa” obejmuje: grypę H1N1, grypę. Termin „zapalenie płuc” obejmuje: atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, martwicze zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc. Termin „małopłytkowość” obejmuje: zmniejszenie liczby płytek krwi, małopłytkowość. Termin „niedokrwistość” obejmuje: niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych. Termin „neutropenia” obejmuje: neutropenię, zmniejszenie liczby neutrofili. Termin „leukopenia” obejmuje: leukopenię, zmniejszenie liczby krwinek białych. Termin „hipofosfatemia” obejmuje: zmniejszenie stężenia fosforu we krwi, hipofosfatemię. Termin „hiperkaliemia” obejmuje: zwiększenie stężenia potasu we krwi, hiperkaliemię. Termin „niewydolność serca” obejmuje: niewydolność serca, ostrą niewydolność serca, przewlekłą niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, wstrząs kardiogenny, zespół sercowo-nerkowy, zmniejszoną frakcję wyrzutową, niewydolność lewokomorową. Termin „niedokrwienie serca” obejmuje: ostry zespół wieńcowy, ostry zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, niestabilną dławicę piersiową, miażdżycę tętnicy wieńcowej, chorobę wieńcową, niedrożność tętnicy wieńcowej, zwężenie tętnicy wieńcowej, zawał mięśnia AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zwiększenie stężenia troponiny. Termin „nadciśnienie tętnicze” obejmuje: podwyższone ciśnienie krwi, zwiększenie skurczowego ciśnienia tętniczego, nadciśnienie samoistne, nadciśnienie tętnicze, przełom nadciśnieniowy. m Termin „nadciśnienie płucne” obejmuje: tętnicze nadciśnienie płucne, podwyższone tętnicze ciśnienie płucne, nadciśnienie płucne. n Termin „ostry obrzęk płuc” obejmuje: ostry obrzęk płuc, obrzęk płuc. o Termin „ból brzucha” obejmuje: uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, ból w podbrzuszu, ból w nadbrzuszu, bolesność uciskową brzucha, ból żołądka i jelit. p Termin „krwawienie z przewodu pokarmowego” obejmuje: krwawienie z odbytu, krwawienie z żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z jelit, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego. q Termin „ostre zapalenie trzustki” obejmuje: zapalenie trzustki, ostre zapalenie trzustki. r Termin „nieprawidłowa czynność wątroby” obejmuje: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nieprawidłową czynność wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, podwyższone wartości parametrów czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferaz. s Termin „objawy hepatotoksyczności” obejmuje: zapalenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, hepatotoksyczność, zaburzenia czynności wątroby. t Termin „uszkodzenie wątroby” obejmuje: polekowe uszkodzenie wątroby, uszkodzenie komórek wątrobowych, uszkodzenie wątroby. u Termin „wysypka” obejmuje: wysypkę, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową, wysypkę ze świądem. Termin „nadwrażliwość na światło” obejmuje: nadwrażliwość na światło, polimorficzną osutkę świetlną. w w Termin „zmęczenie” obejmuje: astenię, zmęczenie, złe samopoczucie. Termin „obrzęk” obejmuje: obrzęk powiek, obrzęk twarzy, obrzęk uogólniony, obrzęk miejscowy, obrzęk, obrzęki obwodowe, obrzęk okołooczodołowy, opuchliznę okołooczodołową, opuchliznę obwodową, opuchliznę, opuchliznę powiek. y Termin „ból w klatce piersiowej” obejmuje: dyskomfort w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej. z Termin „zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej” obejmuje: nieprawidłową aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej aa Termin „zwiększona aktywność lipazy” obejmuje: hiperlipazemię, zwiększoną aktywność lipazy. bb Termin „zwiększona aktywność amylazy” obejmuje: zwiększoną aktywność amylazy, hiperamylazemię. Termin „zwiększone stężenie bilirubiny we krwi” obejmuje zwiększone stężenie bilirubiny związanej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększone stężenie bilirubiny niezwiązanej, hiperbilirubinemię. dd Termin „wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG” obejmuje: wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, zespół wydłużonego QT. ** Działania niepożądane zidentyfikowane u osób dorosłych po wprowadzeniu bosutynibu do obrotu.

Populacja dzieci i młodzieży Łącznie 55 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku ≥ 1 roku otrzymało co najmniej 1 dawkę bosutynibu w wieloośrodkowym, międzynarodowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy I/II BCHILD. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 13,5 miesiąca (zakres: od 0,2 do 60,9 miesiąca). Pacjenci ci mieli nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP albo wystąpiła u nich oporność lub nietolerancja wcześniejszego leczenia CML PH+ w fazie CP bądź CML w fazie AP. Co najmniej 1 działanie niepożądane o dowolnym stopniu toksyczności zgłoszono u 54 (98,2%) pacjentów z grupy dzieci i młodzieży. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (82%), ból brzucha (65%), wymioty (56%), nudności (51%), wysypka (36%), zmęczenie (35%), małopłytkowość (35%), ból głowy (33%), gorączka (33%), zwiększenie aktywności AlAT (29%) i zmniejszenie apetytu (24%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były małopłytkowość (18%), zwiększenie aktywności AlAT (15%) i biegunka (13%). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Do zdarzeń związanych z zaburzeniami krwi i układu chłonnego, które zgłoszono u 55 pacjentów

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

z grupy dzieci i młodzieży biorących udział w badaniu BCHILD, zalicza się małopłytkowość u 19 (34,5%) pacjentów, niedokrwistość u 10 (18,2%) pacjentów i neutropenię u 7 (12,7%) pacjentów. U jednego pacjenta zaprzestano leczenia z powodu neutropenii 4. stopnia. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia związane z zaburzeniami krwi i układu chłonnego, u 37,5% przerwano leczenie, a 16,7% wymagało zmniejszenia dawki. U żadnego z pacjentów, u których przerwano leczenie nie udało się pomyślnie wznowić leczenia bosutynibem. Mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 13 dni (zakres: od 1 do 757 dni), a mediana łącznego czasu trwania zdarzeń stopnia 3. lub 4. wyniosła 16,0 (zakres: od 4 do 47) dni. Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmujące biegunkę, wymioty i nudności wystąpiły odpowiednio u 81,8%, 56,4% i 50,9% spośród 55 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych bosutynibem w badaniu BCHILD. U trzech (5,5%) pacjentów zaprzestano leczenia bosutynibem z powodu biegunki (n = 3), bólu brzucha (n = 2), nudności (n = 1) i (lub) wymiotów (n = 1). Wśród dzieci i młodzieży z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi u 9 (19%) zastosowano przerwy w leczeniu, a u 4 (8,3%) konieczne było zmniejszenie dawki. Wśród 9 pacjentów, u których konieczne było zastosowanie przerw w leczeniu, u 8 (88,9%) leczenie wznowiono. Spośród nich u 55,6% leczenie wznowiono pomyślnie. Mediana czasu do wystąpienia biegunki wyniosła 2 dni i mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia wyniosła także 2 dni. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Na podstawie danych laboratoryjnych, wśród 55 uczestników częstość przypadków zwiększenia aktywności AlAT i AspAT wyniosła odpowiednio 67,3% i 63,6% oraz u 43 (78,2%) uczestników zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT. Większość przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wystąpiła na początku leczenia. Wśród uczestników, u których doszło do zwiększenia aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, u 83,7% pierwsze zdarzenie odnotowano w ciągu 3 miesięcy. Mediana czasu do pojawienia się działań niepożądanych związanych ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT wyniosła odpowiednio 22,0 dni (zakres: od 9 do 847 dni) i 18,5 dnia (zakres: od 9 do 169 dni). Mediana czasu trwania zdarzeń stopnia 3. lub 4. wyniosła odpowiednio 18,0 dni (zakres: od 2 do 132 dni) i 12 dni (zakres: od 5 do 19 dni) dla zwiększenia aktywności AlAT i AspAT. Zaburzenia czynności nerek W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży u 45 (82%) z łącznej liczby 55 pacjentów występowała prawidłowa wartość wskaźnika eGFR (≥ 90 mL/min/1,73 m2 oszacowana za pomocą równania Bedside Schwartz) na początku leczenia. Spośród tych 45 pacjentów u 19 (34,5%) doszło do zmniejszenia wartości eGFR do stopnia 1. (60 < 90 mL/min/1,73 m2), a u 1 (1,8%) pacjenta do stopnia 2. (30 < 60 mL/min/1,73 m2) po 13,47 miesiąca. U żadnego uczestnika wartość eGFR po rozpoczęciu badania nie wyniosła < 45 mL/min/1,73 m2, niezależnie od wartości wyjściowych. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Spośród 372 (27,1%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z niedokrwistością, 6 przerwało leczenie bosutynibem z powodu niedokrwistości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 95 (25,5%) pacjentów, stopnia 2. u 135 (36,3%) pacjentów, stopnia 3. u 113 (30,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 29 (7,8%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 29 dni (zakres: 1–3 999 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wyniosła 22 dni (zakres: 1–3 682 dni). Spośród 209 (15,2%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z neutropenią, 19 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia neutropenii. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 19 pacjentów (9,1%), stopnia 2. u 45 (21,5%) pacjentów, stopnia 3. u 95 (45,5%) pacjentów, a stopnia 4. u 50 (23,9%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wyniosła 56 dni (zakres: 1–1 769 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–913 dni).

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

Spośród 472 (34,4%) pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane z małopłytkowością, 42 przerwało leczenie bosutynibem z powodu wystąpienia małopłytkowości. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 114 (24,2%) pacjentów, stopnia 2. u 88 (18,6%) pacjentów, stopnia 3. u 172 (36,4%) pacjentów, a stopnia 4. u 98 (20,8%) pacjentów. Wśród tych pacjentów mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 28 dni (zakres: 1–1 688 dni), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 15 dni (zakres: 1–3 921 dni). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów, u których zgłoszono działania niepożądane związane ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy AlAT lub AspAT (wszystkich stopni), mediana czasu do zaobserwowania tych działań niepożądanych wynosiła 29 dni (zakres dla AlAT i AspAT: 1–3 995 dni). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła odpowiednio 17 dni (zakres: 1–1 148 dni) dla aminotransferazy AlAT i 15 dni (zakres: 1–803 dni) dla aminotransferazy AspAT. Dwa przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (zdefiniowanego jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x GGN oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN), z wykluczeniem innych przyczyn, wystąpiły u 2/1711 (0,1%) dorosłych pacjentów leczonych bosutynibem. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit Spośród 1 103 (80,4%) pacjentów, u których wystąpiła biegunka, 14 pacjentów przerwało leczenie bosutynibem z powodu tego zdarzenia U 756 (68,5%) pacjentów podawano jednocześnie produkty lecznicze w celu leczenia biegunki. Maksymalna toksyczność stopnia 1. wystąpiła u 575 (52,1%) pacjentów, stopnia 2. u 383 (34,7%) pacjentów, stopnia 3. u 144 (13,1%) pacjentów, a 1 pacjent (0,1%) miał biegunkę stopnia 4. Wśród pacjentów z biegunką, mediana czasu do pierwszego zdarzenia wynosiła 2 dni (zakres: 1– 2 702 dni), a mediana czasu trwania biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni (zakres: 1–4 247 dni). Spośród 1 103 pacjentów z biegunką 218 (19,8%) musiało przerwać leczenie, jednak 208 (95,4%) z nich zostało ponownie poddanych leczeniu bosutynibem. Spośród pacjentów ponownie poddanych leczeniu 201 (96,6%) nie miało kolejnego zdarzenia związanego z biegunką ani nie przerwało leczenia bosutynibem z powodu kolejnego wystąpienia biegunki. Zaburzenia serca Wśród 1 372 pacjentów niewydolność serca wystąpiła u 50 (3,6%) pacjentów, a zdarzenia niedokrwienne serca u 57 (4,2%) pacjentów. U siedmiu pacjentów (0,5%) wystąpił wydłużony odstęp QTcF (trwający ponad 500 ms). U jedenastu (0,8%) pacjentów wystąpiło wydłużenie QTcF > 60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkty 5.1 i 5.3). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR (oszacowana za pomocą równania MDRD), w stosunku do wartości początkowej, wyniosła 11,1 mL/min/1,73 m² po roku i 14,1 mL/min/1,73 m² po 5 latach leczenia. U pacjentów z nieleczoną wcześniej CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 9,2 mL/min/1,73 m² po roku, 12,0 mL/min/1,73 m² po 5 latach i 16,6 mL/min/1,73 m² po 10 latach leczenia. U pacjentów z leczoną wcześniej CML w fazie CP lub zaawansowaną postacią CML, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR wyniosła 7,6 mL/min/1,73 m2 po roku, 12,3 mL/min/1,73 m² po 5 latach i 15,9 ml/min/1,73 m2 po 10 latach leczenia. U pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych

AT/H/1295/001-002-003/IB/001+IA/002

co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, mediana zmniejszenia wartości eGFR w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 9,2 mL/min/1,73 m2 po roku i 14,5 mL/min/1,73 m2 po 4 latach leczenia Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Przypadki przedawkowania bosutynibu w badaniach klinicznych ograniczyły się do odosobnionych sytuacji. Pacjentów, którzy przyjęli zbyt dużą dawkę bosutynibu, należy obserwować i zastosować u nich odpowiednie leczenie podtrzymujące.