Azacitidine Sandoz

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt Azacitidine Sandoz jest wskazany do leczenia podtrzymującego po terapii indukującej lub indukującej i konsolidującej, u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia, AML), którzy są w całkowitej remisji (ang. complete remission, CR) lub całkowitej remisji z niepełną regeneracją morfologii krwi (ang. complete remission with incomplete blood count recovery, CRi) i nie kwalifikują się do przeszczepienia macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) lub nie wyrazili zgody na taką procedurę.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Azacitidine Sandoz powinno zostać rozpoczęte, a następnie kontrolowane, przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapeutyków. Pacjentom należy podawać leki przeciwwymiotne na 30 minut przed podaniem każdej dawki produktu Azacitidine Sandoz przez pierwsze 2 cykle leczenia. Profilaktyka przeciwwymiotna może zostać

pominięta po 2 cyklach, jeśli nie wystąpiły nudności i wymioty (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 300 mg azacytydyny podawanej doustnie raz na dobę. Każdy powtarzany cykl składa się z 14-dniowego okresu leczenia, po którym następuje 14-dniowa przerwa (28-dniowy cykl leczenia). Leczenie produktem Azacitidine Sandoz należy kontynuować do czasu zaobserwowania nie więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź do czasu wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności (patrz wytyczne dotyczące modyfikacji schematu dawkowania w przypadku nawrotu choroby). Produktu Azacitidine Sandoz nie należy podawać zamiennie z azacytydyną w formie wstrzyknięć ze względu na różnice w ekspozycji, dawce i schemacie leczenia. Fachowemu personelowi medycznemu zaleca się sprawdzenie nazwy produktu leczniczego, dawki i drogi podania. Badania laboratoryjne Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełną morfologię krwi. Zalecane jest kontrolowanie pełnej morfologii krwi co drugi tydzień przez pierwsze 2 cykle leczenia (56 dni), i co drugi tydzień przez następne 2 cykle leczenia po dostosowaniu dawki, a następnie co miesiąc przed rozpoczęciem kolejnych cykli leczenia (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki z powodu nawrotu AML W przypadku nawrotu choroby, gdy odsetek blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym wynosi od 5 do 15%, należy, po wykonaniu oceny klinicznej, rozważyć wydłużenie schematu dawkowania z 14 do 21 dni powtarzającego się 28-dniowego cyklu. Produktu leczniczego nie należy podawać dłużej niż 21 dni w ciągu każdego 28-dniowego cyklu. Należy przerwać podawanie produktu Azacitidine Sandoz w przypadku zaobserwowania więcej niż 15% blastów we krwi obwodowej lub szpiku kostnym bądź zgodnie z decyzją lekarza. Dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych są uzależnione od wyników badań klinicznych i laboratoryjnych (patrz Tabela 1.). Tabela 1 Dostosowanie dawki z powodu hematologicznych i niehematologicznych działań niepożądanych Kryteria* Zalecane postępowanie Neutropenia stopnia 4. lub Pierwsze wystąpienie neutropenia stopnia 3. Przerwać podawanie produktu Azacitidine Sandoz. Wznowić z towarzyszącą gorączką leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego. Zastosować leczenie wspomagające czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colonystimulating factor, G-CSF), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4) Wystąpienie w 2 kolejnych cyklach Przerwać podawanie produktu Azacitidine Sandoz. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba neutrofili powróci do stopnia 2. lub mniejszego. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Azacitidine Sandoz. Zastosować leczenie wspomagające G-CSF, zgodnie ze

wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4) Małopłytkowość stopnia 4. lub Pierwsze wystąpienie małopłytkowość stopnia 3. Przerwać podawanie produktu Azacitidine Sandoz. Wznowić z krwawieniem leczenie w tej samej dawce, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego. Wystąpienie w 2 kolejnych cyklach Przerwać podawanie produktu Azacitidine Sandoz. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej do 200 mg, kiedy liczba płytek krwi powróci do stopnia 2. lub mniejszego. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Azacitidine Sandoz. Nudności, wymioty lub Przerwać podawanie produktu Azacitidine Sandoz. Wznowić biegunka w stopniu 3. lub leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności wyższym do stopnia 1. lub mniejszego. Zastosować leczenie wspomagające, takie jak podanie leków przeciwwymiotnych i wdrożyć leczenie biegunki od wystąpienia jej pierwszych objawów (patrz punkt 4.4). Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie do powrotu do stopnia 1. lub mniejszego i zmniejszyć dawkę do 200 mg. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Azacitidine Sandoz. Inne reakcje Przerwać podawanie produktu Azacitidine Sandoz i zapewnić niehematologiczne stopnia 3. pomoc medyczną zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Wznowić lub większego leczenie w tej samej dawce po zmniejszeniu stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego. Jeżeli działania niepożądane wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie produktu Azacitidine Sandoz do zmniejszenia stopnia toksyczności do stopnia 1. lub mniejszego lub zmniejszyć dawkę do 200 mg. Jeżeli po zmniejszeniu dawki u pacjenta utrzymuje się działanie toksyczne, należy skrócić czas trwania leczenia o 7 dni. Jeżeli po zmniejszeniu dawki i skróceniu planowanego czasu leczenia utrzymuje się działanie toksyczne lub nastąpił jego nawrót, należy zaprzestać podawania produktu Azacitidine Sandoz.

* Stopień 1. – działanie o łagodnym przebiegu, stopień 2. – działanie o umiarkowanym przebiegu, stopień 3. – działanie o ciężkim przebiegu, stopień 4. – zagrożenie dla zdrowia i życia. Stopnie toksyczności według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE wersja 4.3).

Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Azacitidine Sandoz lub nieprzyjęcia dawki o zwykłej porze pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, tego samego dnia. Kolejną przypisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Dwie dawki produktu leczniczego nie powinny zostać przyjęte tego samego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki u pacjenta wystąpią wymioty, tego dnia nie należy już przyjmować

dodatkowej dawki. Kolejną przepisaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt Azacitidine Sandoz można podawać pacjentom z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek bez dostosowywania dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej (BIL) ≤ górna granica normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, lub BIL 1 do 1,5 × GGN przy jakiejkolwiek aktywności AspAT] nie zaleca się dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Pacjentów z umiarkowanymi (BIL > 1,5 do 3 × GGN) i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (BIL > 3 × GGN) należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych oraz odpowiednio dostosować im dawkę (patrz Tabela 1). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności azacytydyny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Azacitidine Sandoz jest przeznaczony do podania doustnego. Produkt Azacitidine Sandoz można przyjmować z posiłkiem lub bez. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Nie należy ich dzielić, kruszyć, rozpuszczać ani żuć, ponieważ jest to produkt leczniczy o działaniu cytotoksycznym i należy unikać kontaktu z rdzeniem tabletki (patrz punkt 6.6).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Toksyczność hematologiczna Leczenie azacytydyną może się wiązać z występowaniem neutropenii, małopłytkowości i gorączki neutropenicznej (częstość występowania – patrz punkt 4.8). Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Azacitidine Sandoz, w celu opanowania toksyczności hematologicznej. Należy poinstruować pacjenta, by niezwłocznie zgłaszał epizody gorączkowe. Pacjentom z małą liczbą płytek krwi należy zalecić zgłaszanie wczesnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych krwawienia. W przypadku neutropenii należy zapewnić leczenie wspomagające, obejmujące podanie antybiotyków i (lub) leków przeciwgorączkowych mających na celu zwalczenie zakażenia i gorączki oraz podawanie G-CSF, uwzględniając indywidualne cechy pacjenta, jego odpowiedź na leczenie oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi (patrz punkt 4.2, Tabela 1). Zespół różnicowania U pacjentów otrzymujących doustnie azacytydynę zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego). Zespół różnicowania może być śmiertelny,

a objawy i wyniki kliniczne obejmują niewydolność oddechową, nacieki w płucach, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek (patrz punkt 4.8). Przy pierwszym wystąpieniu objawów sugerujących zespół różnicowania należy rozważyć leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów podawanych dożylnie i monitorowanie parametrów hemodynamicznych. Należy rozważyć czasowe przerwanie doustnego podawania azacytydyny do czasu ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia zaleca się zachowanie ostrożności. Toksyczność żołądkowo-jelitowa U pacjentów leczonych azacytydyną najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia żołądkowo-jelitowe (patrz punkt 4.8). Przez 2 pierwsze cykle leczenia produktem leczniczym Azacitidine Sandoz pacjentom należy profilaktycznie podawać leki przeciwwymiotne (patrz punkt 4.2). Biegunkę należy leczyć natychmiast po wystąpieniu jej pierwszych objawów. Może być konieczne przerwanie, skrócenie lub zaprzestanie podawania produktu Azacitidine Sandoz w celu leczenia objawów toksyczności żołądkowo-jelitowej (patrz punkt 4.2). Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkt 4.6). Substance pomocnicze Tabletki produktu Azacitidine Sandoz zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych azacytydyny dotyczących interakcji międzylekowych. Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację pacjenta w przypadku jednoczesnego podawania z innymi lekami przeciwnowotworowymi, gdyż nie można wykluczyć antagonistycznego, addytywnego lub synergistycznego działania farmakodynamicznego. Działanie to może zależeć od dawki, kolejności i schematu podawania. Jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej (omeprazol) miało minimalny wpływ na ekspozycję na azacytydynę. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora pompy protonowej lub innego modyfikatora pH z produktem Azacitidine Sandoz modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dane z badania in vitro dotyczącego azacytydyny i ludzkich frakcji wątrobowych wskazują, że w metabolizmie azacytydyny nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP). Dlatego interakcje z induktorami lub inhibitorami CYP są mało prawdopodobne (patrz punkt 5.2). Klinicznie istotny wpływ hamujący lub indukujący azacytydyny na metabolizm substratów cytochromu P450 jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy lekami, kiedy produkt Azacitidine Sandoz jest podawany z substratami glikoproteiny P (P-gp), białkiem oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), transporterami anionów organicznych (ang. organic anion transporters, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptydami transportującymi aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptides, OATP) OATP1B1 i OATP1B3, lub transporterami kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OCT), OCT2. Azacytydyna nie jest substratem P-gp, dlatego nie oczekuje się, że będzie wchodzić w interakcje

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po okresie leczenia. Należy poinstruować mężczyzn, aby podczas leczenia nie spłodzili dziecka oraz by koniecznie stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po okresie leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania azacytydyny u kobiet w ciąży. Badania na myszach i szczurach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania azacytydyny nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, (szczególnie w pierwszym trymestrze, chyba że jest to wyraźnie konieczne) i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. W każdym indywidualnym przypadku należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do możliwego zagrożenia dla płodu. Jeśli pacjentka lub partnerka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu Azacitidine Sandoz, należy poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy azacytydyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na potencjalne ciężkie działania niepożądane u karmionego dziecka, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Azacitidine Sandoz (patrz punkt 4.3). Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu azacytydyny na płodność u ludzi. U zwierząt udokumentowano działania niepożądane azacytydyny dotyczące płodności samców (patrz punkt 5.3). Pacjentom, którzy planują potomstwo, należy doradzić, aby przed rozpoczęciem leczenia produktem Azacitidine Sandoz zasięgnęli porady w zakresie rozmnażania i konserwacji kriogenicznej komórki jajowej lub nasienia.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Azacitidine Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania azacytydyny zgłaszano przypadki zmęczenia. Z tego powodu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: nudności (64,8%), wymioty (59,7%), biegunka (50,4%), neutropenia (44,5%), zmęczenie i (lub) osłabienie (44,1%)5, zaparcia (38,6%), małopłytkowość (33,5%), ból brzucha (21,6%)4, zakażenie dróg oddechowych (17%)2, ból stawów (13,6%), zmniejszenie łaknienia (12,7%), gorączka neutropeniczna (11,9%), ból pleców (11,9%), leukopenia (10,6%), ból kończyn (10,6%) i zapalenie płuc (10,2%)1. Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 16,1% pacjentów przyjmujących azacytydynę. Najczęściej występujące ciężkie działania niepożądane to gorączka neutropeniczna (6,8%) i zapalenie płuc (5,1%)1. U 6,8% pacjentów trwale przerwano stosowanie azacytydyny z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do najczęściej występujących działań niepożądanych wymagających przerwania podawania leku należą: nudności (2,1%), biegunka (1,7%) oraz wymioty (1,3%). U 36,4% pacjentów, którzy przyjmowali azacytydynę, przerwano dawkowanie z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających przerwania dawkowania leku należą: neutropenia (19,9%), małopłytkowość (8,5%), nudności (5,5%), biegunka (4,2%), wymioty

(3,8%), zapalenie płuc (3,4%)1, leukopenia (2,5%), gorączka neutropeniczna (2,1%) i ból brzucha (2,1%)4. U 14% pacjentów, którzy przyjmowali azacytydynę, zmniejszono dawkę leku z powodu wystąpienia działania niepożądanego. Do działań niepożądanych wymagających zmniejszenia dawki leku należą: neutropenia (5,5%), biegunka (3,4%), małopłytkowość (1,7%) i nudności (1,7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane według kategorii częstości występowania zgłaszane w badaniach klinicznych azacytydyny i po jej wprowadzeniu do obrotu. Łącznie 236 pacjentów przyjmowało azacytydynę w głównym badaniu klinicznym fazy III. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 11,6 miesiąca (zakres: od 0,5 do 74,3 miesiąca) w grupie pacjentów przyjmujących azacytydynę. Częstości zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy działania niepożądane uszeregowano od najcięższych do najlżejszych. Działania niepożądane przedstawiono w poniższej tabeli zgodnie z największą obserwowaną częstością występowania. Tabela 2 Działania niepożądane u pacjentów z AML otrzymujących leczenie podtrzymujące z zastosowaniem azacytydyny Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania działań dowolnego stopniaa Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często Zapalenie płuc1, 6, zakażenie dróg oddechowych2 Często Grypa, zakażenie dróg moczowych3, zapalenie oskrzeli, nieżyt nosa Nowotwory łagodne, złośliwe i Nieznana nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zespół różnicowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często Neutropenia, małopłytkowość6, gorączka neutropeniczna6, leukopenia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie łaknienia Zaburzenia psychiczne Często Lęk Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Nudności, wymioty, biegunka, zaparcia, ból brzucha4 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i Bardzo często tkanki łącznej Ból stawów, ból pleców, ból kończyn Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Bardzo często podania Zmęczenie i (lub) osłabienie5 Badania diagnostyczne Często Zmniejszenie masy ciała Wszystkie działania niepożądane występujące u co najmniej 5,0% pacjentów w grupie leczonej azacytydyny są o co najmniej 2,0% częstsze niż w grupie placebo. Złożony termin obejmuje zapalenie płuc, aspergilozę oskrzelowo-płucną, zakażenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, atypowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc i grzybicze zapalenie płuc. Złożony termin obejmuje zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych i wirusowe zakażenie dróg oddechowych. Złożony termin obejmuje zakażenie dróg moczowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie dróg moczowych wywołane przez bakterie z rodzaju Escherichia i zapalenie pęcherza moczowego. a

Złożony termin obejmuje ból brzucha, ból w nadbrzuszu, dyskomfort w jamie brzusznej i ból żołądkowojelitowy.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować, wykonując odpowiednie badania krwi oraz w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie azacytydyny.