Arsenic trioxide Tillomed

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed jest wskazany do indukcji remisji i konsolidacji u dorosłych pacjentów z:

• nowo zdiagnozowaną ostrą białaczką promielocytową (ang. Acute Promyelocytic Leucaemia, APL) z małym lub pośrednim ryzykiem (liczba białych krwinek ≤10 x 103/mikrolitr), jednocześnie z kwasem all-trans-retynowym (ang. all-trans-retinoic acid, ATRA),
• nawracającą/oporną na leczenie ostrą białaczką promielocytową (APL) (wcześniejsze leczenie powinno obejmować stosowanie retynoidu i chemioterapii), charakteryzującą się translokacją t(15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa (ang. promyelocytic leukaemia/retinoic acid receptor alpha). Nie badano współczynnika odpowiedzi innych podtypów ostrych białaczek pochodzenia szpikowego na arsenu (III) tlenek.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu ostrych białaczek. Należy bezwzględnie przestrzegać specjalnych procedur monitorowania, opisanych w punkcie 4.4. Dawkowanie Zaleca się stosowanie takich samych dawek u osób dorosłych i osób w podeszłym wieku. Nowo zdiagnozowana ostra białaczka promielocytowa (APL) z małym lub pośrednim ryzykiem Schemat leczenia indukującego remisję Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc.

na dobę do uzyskania całkowitej remisji. Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 60. dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Schemat leczenia konsolidującego Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę przez 5 dni w tygodniu. Leczenie należy kontynuować przez 4 tygodnie, a następnie należy je przerwać na 4 tygodnie. Łącznie, należy podać 4 cykle. Nawracająca/oporna na leczenie ostra białaczka promielocytowa (APL) Schemat leczenia indukującego remisję Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w stałej dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę codziennie aż do osiągnięcia całkowitej remisji (poniżej 5% blastów obecnych w komórkowym szpiku kostnym bez śladów obecności komórek białaczkowych). Jeśli nie uzyskano całkowitej remisji do 50. dnia leczenia, należy przerwać podawanie. Schemat leczenia konsolidującego Leczenie konsolidujące należy rozpocząć od 3 do 4 tygodni po zakończeniu leczenia indukującego. Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w dawce 0,15 mg/kg mc. na dobę, w ilości 25 dawek przez 5 dni w tygodniu, z dwudniową przerwą, powtarzanych przez 5 tygodni. Opóźnienie podania, dostosowanie dawki i wznowienie podawania Leczenie produktem leczniczym Arsenic trioxide Tillomed należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w każdym momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważanej za prawdopodobnie związaną z leczeniem produktem leczniczym Arsenic trioxide Tillomed. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje uważane za związane ze stosowaniem arsenu (III) tlenku, mogą podjąć ponownie leczenie dopiero po ustąpieniu objawów toksyczności lub powrotu do stanu początkowego nieprawidłowości, która spowodowała przerwę. W takich przypadkach, leczenie należy wznowić stosując 50% wcześniejszej dawki dobowej. Jeżeli toksyczność nie występuje ponownie w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce, można ponownie zwiększyć dobową dawkę do 100% dawki początkowej. Pacjenci, u których ponownie wystąpiła toksyczność, muszą być wykluczeni z leczenia. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramów (EKG), zaburzenia stężenia elektrolitów i hepatotoksyczność, patrz punkt 4.4. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem, produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania we wszystkich grupach pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności arsenu (III) tlenku u dzieci w wieku do 17 lat. Aktualne dane dotyczące dzieci w wieku od 5 do 16 lat przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 5 lat nie są dostępne.

Sposób podawania Produkt leczniczy Arsenic trioxide Tillomed należy podawać dożylnie w infuzji trwającej od 1 do 2 godzin. W przypadku zaobserwowania reakcji naczynioruchowych, czas trwania infuzji można wydłużyć do 4 godzin. Nie jest konieczne zakładanie cewnika do żyły centralnej. Pacjenci muszą być hospitalizowani podczas rozpoczęcia leczenia w związku z objawami choroby oraz w celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z APL z niestabilnymi objawami klinicznymi są szczególnie zagrożeni i konieczne jest u nich częstsze monitorowanie stężeń elektrolitów i glikemii oraz częstsze wykonywanie badań laboratoryjnych czynności układu krwiotwórczego, wątroby, nerek i krzepnięcia. Zespół aktywacji leukocytów (zespół różnicowania APL) U 27% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL leczonych arsenu (III) tlenkiem występowały objawy podobne do zespołu zwanego kwas retynowy - ostra białaczka promielocytowa (ang. Retinoic-Acid-Acute Promyelocytic Leukaemia, RA-APL) lub zespół różnicowania APL, charakteryzujący się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespół ten może prowadzić do zgonu. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych arsenu (III) tlenkiem i ATRA, zespół różnicowania APL obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków. Przy pojawieniu się pierwszych objawów sugerujących występowanie zespołu (niewyjaśniona gorączka, duszność i (lub) przyrost masy ciała, nieprawidłowe szmery w badaniu osłuchowym klatki piersiowej lub nieprawidłowości wykryte w badaniu radiologicznym), należy tymczasowo przerwać leczenie arsenu (III) tlenkiem i natychmiast rozpocząć podawanie dużej dawki steroidów (10 mg deksametazonu dożylnie dwa razy na dobę) niezależnie od liczby leukocytów i kontynuować przez przynajmniej 3 dni lub dłużej aż do zmniejszenia nasilenia objawów podmiotowych i przedmiotowych. Zaleca się jednoczesne stosowanie diuretyków, jeśli jest to klinicznie uzasadnione i (lub) konieczne. U większości pacjentów nie jest konieczne trwałe zakończenie leczenia arsenu (III) tlenkiem podczas leczenia zespołu różnicowania APL. Po ustąpieniu objawów podmiotowych i przedmiotowych można ponownie rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem, stosując przez pierwsze 7 dni 50% wcześniej podawanej dawki. Następnie, jeśli nie doszło do pogorszenia uprzednio obserwowanej toksyczności, można rozpocząć stosowanie arsenu (III) tlenku w pełnej dawce. W przypadku nawrotu objawów, dawkę arsenu (III) tlenku należy zmniejszyć do uprzednio stosowanej. Aby zapobiec wystąpieniu zespołu różnicowania APL podczas leczenia indukującego, od 1. dnia stosowania arsenu (III) tlenku do zakończenia leczenia indukującego pacjentom z APL można podawać prednizon (0,5 mg/kg mc. na dobę podczas leczenia indukującego). Zaleca się, aby nie dodawać chemioterapii do leczenia steroidami, ponieważ nie ma doświadczeń w jednoczesnym podawaniu steroidów i chemioterapii arsenu (III) tlenkiem podczas leczenia zespołu aktywacji leukocytów. Doświadczenia uzyskane po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że podobny zespół może wystąpić u pacjentów z innymi rodzajami nowotworów. Pacjentów tych należy monitorować oraz prowadzić jak opisano powyżej. Nieprawidłowości w zapisie elektrokardiogramu (EKG) Arsenu (III) tlenek może powodować wydłużenie odstępu QT i całkowity blok przedsionkowo-komorowy. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu. Wcześniejsze leczenie antracyklinami może zwiększać ryzyko wydłużenia QT. Ryzyko wystąpienia torsade de pointes wiąże się z zakresem

wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT [(takich, jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III (np. chinidyna, amiodaron, sotalol, dofetylid), leków przeciwpsychotycznych (np. tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (np. amitryptylina), niektórych makrolidów (np. erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (np. terfenadyna i astemizol), niektórych antybiotyków chinolonowych (np. sparfloksacyna) i innych poszczególnych produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QT (np. cyzapryd)], torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii. Podczas badań klinicznych w sytuacji nawrotu lub oporności na leczenie, u 40% pacjentów leczonych arsenu (III) tlenkiem wystąpił co najmniej jeden wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) powyżej 500 ms. Wydłużenie QTc obserwowano pomiędzy 1. a 5. tygodniem po infuzji arsenu (III) tlenku, a powrót do wartości wyjściowej obserwowano pod koniec 8. tygodnia po infuzji arsenu (III) tlenku. U jednego pacjenta (otrzymującego kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) podczas leczenia indukującego nawrotu APL arsenu (III) tlenkiem wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes. U 15,6% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL leczonych arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA wystąpiło wydłużenie QTc (patrz punkt 4.8). U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia, ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Zalecenia EKG i monitorowania elektrolitów Przed rozpoczęciem leczenia arsenu (III) tlenkiem należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami, badanie stężenia elektrolitów (potas, wapń i magnez) i kreatyniny w surowicy, skorygować istniejące wcześniej nieprawidłowe stężenia elektrolitów oraz, jeśli jest to możliwe, przerwać podawanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT. Pacjenci z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc lub czynnikami ryzyka torsade de pointes powinni być monitorowani w sposób ciągły (EKG). W przypadku, gdy odstęp QTc jest większy niż 500 ms, przed rozważeniem zastosowania arsenu (III) tlenku należy podjąć działania korygujące i za pomocą serii badań EKG ponownie ocenić odstęp QTc, i jeśli jest taka możliwość, skonsultować się ze specjalistą. Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem należy utrzymywać stężenie potasu powyżej 4 mEq/L, a stężenie magnezu powyżej 1,8 mg/dL. Należy ponownie ocenić pacjentów, u których bezwzględna wartość odstępu QT > 500 ms i podjąć natychmiastowe działanie w celu skorygowania jednocześnie występujących czynników ryzyka, oceniając korzyści oraz ryzyko związane z kontynuacją lub przerwaniem leczenia arsenu (III) tlenkiem. Jeśli wystąpi omdlenie, pojawi się szybkie lub nieregularne bicie serca, pacjent musi być hospitalizowany i monitorowany w sposób ciągły. Należy ocenić stężenie elektrolitów w surowicy i tymczasowo przerwać leczenie arsenu (III) tlenkiem, dopóki odstęp QTc nie ulegnie skróceniu poniżej 460 ms, zaburzenia elektrolitowe nie zostaną skorygowane oraz nie ustąpią omdlenia i nieregularny rytm serca. Po ustąpieniu powyższych nieprawidłowości należy ponownie rozpocząć leczenie, stosując 50% uprzednio stosowanej dawki dobowej. Jeśli w ciągu 7 dni od wznowienia leczenia, stosując zmniejszoną dawkę, nie dojdzie do ponownego wydłużenia odstępu QTc, można rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem w dawce 0,11 mg/kg mc. na dobę przez drugi tydzień. Jeśli nie dojdzie do wydłużenia odstępu QTc, dawkę dobową można zwiększyć do 100% dawki początkowej. Nie ma danych dotyczących wpływu arsenu (III) tlenku na odstęp QTc podczas infuzji. Podczas leczenia indukującego i konsolidującego, elektrokardiogramy należy wykonywać dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie - częściej. Hepatotoksyczność (3. stopnia lub większa) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.8). Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu arsenu (III) tlenku lub ATRA, lub obu. Stosowanie arsenu (III) tlenku należy przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się 3. lub większy stopień hepatotoksyczności wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (ang. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Gdy tylko stężenie bilirubiny i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub)

fosfatazy alkalicznej zmniejszy się do wartości 4-krotnie poniżej górnej granicy normy, należy ponownie rozpocząć leczenie arsenu (III) tlenkiem, stosując przez pierwsze 7 dni 50% poprzedniej dawki dobowej. Następnie, w przypadku braku pogorszenia wcześniej obserwowanej toksyczności, należy stosować arsenu (III) tlenek w pełnej dawce. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie, konieczne jest trwałe przerwanie stosowania arsenu (III) tlenku. Opóźnienie podania i modyfikowanie dawki Stosowanie arsenu (III) tlenku należy tymczasowo przerwać przed planowanym zakończeniem leczenia w momencie, gdy odnotuje się stopień toksyczności 3 lub większy wg ogólnych kryteriów toksyczności Krajowego Instytutu ds. Chorób Nowotworowych (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) uważany za prawdopodobnie związany z leczeniem arsenu (III) tlenkiem (patrz punkt 4.2). Badania laboratoryjne Podczas fazy leczenia indukującego, stężenia elektrolitów i glukozy we krwi, parametry hematologiczne, czynności wątroby, nerek i krzepnięcia należy badać u pacjentów przynajmniej dwa razy w tygodniu, a w przypadku pacjentów niestabilnych klinicznie częściej. Podczas fazy konsolidacyjnej leczenia badania takie należy wykonywać przynajmniej raz w tygodniu. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, arsenu (III) tlenek należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Nie badano stosowania arsenu (III) tlenku u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u wszystkich grup pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i na możliwość wystąpienia toksycznego działania na wątrobę podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem, należy go stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 dotyczący hepatotoksyczności i punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie jest wystarczające do określenia czy konieczne jest dostosowanie dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Istnieją ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania arsenu (III) tlenku u pacjentów w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Hiperleukocytoza U niektórych pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL w czasie leczenia arsenu (III) tlenkiem występowała hiperleukocytoza (≥ 10 x 103/mikrolitr). Wydaje się, że nie istnieje związek pomiędzy wyjściową liczbą białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) a wystąpieniem hiperleukocytozy, jak również nie istnieje korelacja pomiędzy wyjściową liczbą WBC a maksymalnymi wartościami WBC. Hiperleukocytozy nigdy nie leczono za pomocą dodatkowej chemioterapii. Hiperleukocytoza zanikała podczas dalszego podawania arsenu (III) tlenku. Wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak duże, jak podczas leczenia indukującego i wynosiły < 10 x 103/mikrolitr, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wartość WBC podczas leczenia konsolidującego wynosiła 22 x 103/mikrolitr. Leukocytoza wystąpiła u dwudziestu pacjentów (50%) z nawracającą/oporną na leczenie APL, jednak u wszystkich tych pacjentów liczba WBC malała lub ulegała normalizacji do czasu remisji w obrazie szpiku i nie było konieczne stosowanie cytotoksycznej chemioterapii lub leukoferezy. U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka, leukocytoza wystąpiła podczas leczenia indukującego u 35 z 74 (47%) pacjentów (patrz punkt 4.8). We wszystkich przypadkach zastosowano leczenie hydroksymocznikiem z dobrym rezultatem.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnej oceny interakcji farmakokinetycznych pomiędzy arsenu (III) tlenkiem a innymi produktami leczniczymi. Produkty lecznicze powodujące wydłużenie odstępu QT/QTc, hipokaliemię lub hipomagnezemię Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem można spodziewać się wydłużenia odstępu QT/QTc. Donoszono też o przypadkach torsade de pointes i całkowitego bloku serca. U pacjentów, którzy przyjmują lub wiadomo, że wcześniej przyjmowali produkty lecznicze powodujące hipokaliemię lub hipomagnezemię, takie jak diuretyki lub amfoterycynę B, może być większe ryzyko wystąpienia torsade de pointes. Zaleca się ostrożność podczas podawania arsenu (III) tlenku jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QT/QTc, takimi jak antybiotyki makrolidowe, przeciwpsychotyczna tiorydazyna lub produkty lecznicze powodujące wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. Dodatkowe informacje o produktach leczniczych wydłużających QT podano w punkcie 4.4. Produkty lecznicze o potwierdzonym toksycznym działaniu na wątrobę Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem może wystąpić toksyczne działanie na wątrobę. Należy go stosować ostrożnie jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu hepatotoksycznym (patrz punkty 4.4 i 4.8). Inne przeciwbiałaczkowe produkty lecznicze Wpływ arsenu (III) tlenku na skuteczność innych przeciwbiałaczkowych produktów leczniczych nie jest znany.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na ryzyko działania genotoksycznego związków arsenu (patrz punkt 5.3), kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji i zaleca się im, aby nie płodzili dziecka podczas przyjmowania produktu leczniczego Arsenic trioxide Tillomed oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Ciąża W badaniach na zwierzętach wykazano, że arsenu (III) tlenek ma działanie embriotoksyczne i teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie prowadzono badań z udziałem kobiet w ciąży, leczonych arsenu (III) tlenkiem. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w okresie ciąży, lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania tego produktu leczniczego, musi być poinformowana o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód. Karmienie piersią Arsen przenika do mleka ludzkiego. W związku z możliwością wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt i dzieci karmionych piersią przez pacjentki przyjmujące arsenu (III) tlenek, należy przerwać karmienie piersią przed rozpoczęciem leczenia i nie karmić piersią w jego trakcie oraz przez dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie prowadzono klinicznych i nieklinicznych badań płodności z arsenu (III) tlenkiem.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Arsenu (III) tlenek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych, związane z leczeniem działania niepożądane 3. i 4. stopnia wg skali CTC wystąpiły u 37% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należała hiperglikemia, hipokaliemia, neutropenia oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Leukocytoza wystąpiła u 50% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL i była odnotowana w ocenie hematologicznej. Przypadki ciężkich działań niepożądanych były częste (1-10%) i spodziewano się ich w populacji z nawracającą/oporną na leczenie APL. Takie przypadki ciężkich działań niepożądanych, związanych z arsenu (III) tlenkiem obejmowały zespół różnicowania APL (3), leukocytozę (3), wydłużenie odstępu QT (4, 1 przypadek z torsade de pointes), migotanie/trzepotanie przedsionków (1), hiperglikemię (2) oraz różne przypadki ciężkich działań niepożądanych związanych z krwotokiem, zakażeniami, bólem, biegunką i nudnościami. Zwykle, pojawiające się w związku z leczeniem działania niepożądane miały tendencję do zanikania wraz z upływem czasu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL, co prawdopodobnie można tłumaczyć łagodzeniem choroby podstawowej. Pacjenci wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia konsolidującego i podtrzymującego, niż leczenia indukującego. Prawdopodobnie wynika to z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku

leczenia i jednoczesnym podawaniem wielu produktów leczniczych, koniecznych dla opanowania objawów i choroby. W wieloośrodkowym badaniu równoważności (ang. non-inferiority) III fazy, porównującym stosowanie kwasu all-trans-retynowego (ATRA) jednocześnie z chemioterapią do ATRA wraz z arsenu (III) tlenkiem u nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka (badanie APL0406; patrz punkt 5.1) u pacjentów leczonych arsenu (III) tlenkiem obserwowano ciężkie działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność, małopłytkowość, neutropenię i wydłużenie odstępu QTc. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zaobserwowano następujące działania niepożądane w badaniu APL0406 u nowo zdiagnozowanych pacjentów oraz w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Wymienione poniżej w tabeli 2. działania niepożądane podane są wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania w badaniach klinicznych arsenu (III) tlenku u 52 pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL. Częstość działań niepożądanych podano jako: (bardzo często ≥ 1/10), (często ≥ 1/100 do < 1/10), (niezbyt często ≥ 1/1000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2 Wszystkie stopnie Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Półpasiec (Herpes zoster) Często Posocznica Częstość nieznana Zapalenie płuc Częstość nieznana Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia z gorączką Często Leukocytoza Często Neutropenia Często Pancytopenia Często Małopłytkowość Często Niedokrwistość Często Leukopenia Częstość nieznana Limfopenia Częstość nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia Bardzo często Hipokaliemia Bardzo często Hipomagnezemia Bardzo często Hipernatremia Często Kwasica ketonowa Często Hipermagnezemia Często Odwodnienie Częstość nieznana Zatrzymanie płynów Częstość nieznana Zaburzenia psychiczne Stan splątania Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Parestezje Bardzo często Zawroty głowy Bardzo często

Stopień ≥ 3 Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Często Często Często Często Często Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Bardzo często Bardzo często Często Często Często Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Często Częstość nieznana

Ból głowy Bardzo często Częstość nieznana Drgawki Często Częstość nieznana Encefalopatia, encefalopatia Częstość nieznana Częstość nieznana Wernickego Zaburzenia oka Nieostre widzenie Często Częstość nieznana Zaburzenia serca Tachykardia Bardzo często Często Wysięk osierdziowy Często Często Ekstrasystolia komorowa Często Częstość nieznana Niewydolność serca Częstość nieznana Częstość nieznana Tachykardia komorowa Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia naczyniowe Zapalenie naczyń Często Często Niedociśnienie Często Częstość nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zespół różnicowania Bardzo często Bardzo często Duszność Bardzo często Często Niedotlenienie tkanek Często Często Wysięk opłucnowy Często Często Ból związany z zapaleniem Często Często opłucnej Krwawienia płucne Często Często Zapalenie płuc Częstość nieznana Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Bardzo często Często Wymioty Bardzo często Częstość nieznana Nudności Bardzo często Częstość nieznana Ból brzucha Często Często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Bardzo często Częstość nieznana Wysypka Bardzo często Częstość nieznana Rumień Często Często Obrzęk twarzy Często Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśni Bardzo często Często Ból stawów Często Często Ból kości Często Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek Często Częstość nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Bardzo często Często Ból Bardzo często Często Zmęczenie Bardzo często Częstość nieznana Obrzęk Bardzo często Częstość nieznana Ból w klatce piersiowej Często Często Dreszcze Często Częstość nieznana Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności Bardzo często Często AlAT Zwiększenie aktywności Bardzo często Często aminotransferazy asparaginianowej -AspAT

Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG Hiperbilirubinemia Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększenie masy ciała Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy*

Bardzo często

Często

Często Często

Często Częstość nieznana

Często Częstość nieznana *

Częstość nieznana Częstość nieznana*

*W badaniu CALGB C9710 zgłoszono 2 przypadki zwiększenia aktywności GGT stopnia ≥ 3 na 200 pacjentów otrzymujących cykle konsolidacyjne arsenu (III) tlenku (cykl 1 i cykl 2), natomiast w grupie kontrolnej nie zgłoszono żadnego przypadku. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół różnicowania Podczas leczenia arsenu (III) tlenkiem u 14 z 52 pacjentów biorących udział w badaniach APL w sytuacji nawrotu wystąpił co najmniej jeden objaw zespołu różnicowania APL, charakteryzującego się gorączką, dusznością, zwiększeniem masy ciała, naciekami płucnymi i obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu, z leukocytozą lub bez leukocytozy (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia indukującego u dwudziestu siedmiu pacjentów wystąpiła leukocytoza (WBC ≥ 10 x 103/mikrolitr), u 4 z nich wartości przekraczały 100 000/mikrolitr. Pomiary wyjściowe liczby białych krwinek (WBC) nie korelowały z rozwojem leukocytozy podczas badania, a wartości WBC podczas leczenia konsolidującego nie były tak wysokie, jak podczas leczenia indukującego. Podczas tych badań leukocytozy nie leczono chemioterapeutykami. Produkty lecznicze stosowane do zmniejszenia liczby białych krwinek często nasilają toksyczność związaną z leukocytozą i żadne standardowe podejście nie było skuteczne. Jeden pacjent leczony w ramach programu zezwalającego na użycie produktu leczniczego przed jego zarejestrowaniem (tzw. compassionate use) zmarł z powodu udaru niedokrwiennego mózgu. Miało to związek z leukocytozą, która wystąpiła po leczeniu chemoterapeutycznymi produktami leczniczymi zastosowanymi w celu zmniejszenia liczby WBC. Zalecanym podejściem jest obserwacja, a interwencję stosuje się jedynie w wybranych przypadkach. Wskaźnik śmiertelności w sytuacji nawrotu w badaniach zasadniczych w związku z krwotokiem, któremu towarzyszy rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (ang. Disseminated Intravascular Coagualtion, DIC) był bardzo częsty (> 10%). Było to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o śmiertelności w piśmiennictwie. Zespół różnicowania obserwowano u 19% pacjentów, w tym 5 ciężkich przypadków, z nowo zdiagnozowaną APL z małym lub pośrednim ryzykiem. W doniesieniach po wprowadzeniu do obrotu, zespół różnicowania, podobnie jak zespół kwasu retynowego, zgłaszano również w przypadku leczenia arsenu (III) tlenkiem nowotworów złośliwych innych niż ostra białaczka promielocytowa. Wydłużenie odstępu QT Arsenu (III) tlenek może powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4). Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do komorowych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu. Ryzyko torsade de pointes wiąże się z zakresem wydłużenia odstępu QT, jednoczesnym podawaniem produktów leczniczych wydłużających odstęp QT, torsade de pointes w wywiadzie, istniejącym wcześniej wydłużeniem odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokaliemii lub hipomagnezemii. U jednej pacjentki (otrzymującej kilka produktów leczniczych jednocześnie, w tym amfoterycynę B) wystąpił bezobjawowy przypadek torsade de pointes podczas leczenia indukującego nawrotu APL arsenu (III) tlenkiem. Pacjentka przeszła do fazy leczenia

konsolidującego bez dalszych objawów wydłużenia odstępu QT. Wydłużenie QTc obserwowano u 15,6% pacjentów z nowo zdiagnozowaną APL z małym lub pośrednim ryzykiem. U jednego nowo zdiagnozowanego pacjenta zakończono leczenie indukujące 3. dnia ze względu na znaczne wydłużenie odstępu QTc i nieprawidłowe stężenia elektrolitów. Neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa, charakteryzująca się parestezją i (lub) zaburzeniem czucia, jest częstym i dobrze poznanym wynikiem działania arsenu obecnego w otoczeniu. Jedynie dwóch pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wcześniej przerwało leczenie w związku z tym działaniem niepożądanym, a jednemu z nich w kolejnym protokole podano dodatkowo arsenu (III) tlenek. U 44% pacjentów z nawracającą/oporną na leczenie APL wystąpiły objawy, które mogły się wiązać z neuropatią. W większości przypadków objawy miały charakter łagodny do umiarkowanego i były odwracalne po przerwaniu leczenia arsenu (III) tlenkiem. Hepatotoksyczność (3.-4. stopnia) Podczas leczenia indukującego lub konsolidującego arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA, u 63,2% nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano toksyczne działanie na wątrobę 3. lub 4. stopnia. Działanie toksyczne ustępowało jednak po tymczasowym odstawieniu arsenu (III) tlenku lub ATRA, lub obu (patrz punkt 4.4). Toksyczność hematologiczna i działanie toksyczne na układ pokarmowy U nowo zdiagnozowanych pacjentów z APL z grupy niskiego lub pośredniego ryzyka obserwowano przypadki toksycznego działania na układ pokarmowy, neutropenii 3. lub 4. stopnia i małopłytkowości 3. lub 4. stopnia, ale występowały one 2,2 razy rzadziej u pacjentów leczonych arsenu (III) tlenkiem jednocześnie z ATRA niż u pacjentów leczonych ATRA i chemioterapią. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Jeśli objawy sugerują wystąpienie ostrej toksyczności arsenu (np. konwulsje, osłabienie mięśni i splątanie) należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Arsenic trioxide Tillomed i można rozważyć włączenie terapii chelatującej penicylaminą w dawce ≤ 1 g na dobę. Czas leczenia penicylaminą należy oszacować, biorąc pod uwagę wartości związków arsenu w moczu w badaniach diagnostycznych. W przypadku pacjentów, którzy nie mogą przyjmować produktów leczniczych doustnie, można rozważyć podawanie domięśniowe dimerkaprolu w dawce 3 mg/kg mc. co 4 godziny, aż do ustąpienia toksyczności bezpośrednio zagrażającej życiu. Następnie można podać doustnie penicylaminę w dawce ≤ 1 g na dobę. W przypadku koagulopatii zaleca się doustne podawanie jako środka chelatującego kwasu dimerkaptobursztynowego (DMSA, Succimer) 10 mg/kg mc. lub 350 mg/m2 pc. co 8 godzin przez 5 dni, a następnie co 12 godzin przez 2 tygodnie. W przypadku pacjentów z ciężkim, ostrym przedawkowaniem arsenu należy rozważyć zastosowanie dializy.