Agomelatine G.L. Pharma

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie dużych epizodów depresji. Produkt Agomelatine G.L. Pharma przeznaczony jest do stosowania u pacjentów dorosłych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmowane doustnie przed snem. Po dwóch tygodniach leczenia, jeśli nie wystąpi poprawa, dawkę można zwiększyć do 50 mg raz na dobę, tj. dwie tabletki po 25 mg, przyjmowane razem przed snem. Decydując o zwiększeniu dawki należy wziąć pod uwagę wyższe ryzyko zwiększenia aktywności aminotransferaz. Każde zwiększenie dawki do 50 mg powinno być oparte na ocenie korzyści i ryzyka u konkretnego pacjenta oraz na ścisłym przestrzeganiu kontroli wyników testów czynnościowych wątroby. U wszystkich pacjentów należy przeprowadzić badania czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać terapii, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy trzy razy przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Podczas leczenia należy okresowo kontrolować aktywność aminotransferaz: po około trzech tygodniach, sześciu tygodniach (koniec ostrej fazy), po dwunastu tygodniach i po dwudziestu czterech tygodniach leczenia (koniec fazy podtrzymującej) oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane (patrz także punkt 4.4). Terapię należy przerwać, jeśli aktywność aminotransferaz w surowicy trzy razy przewyższa górny zakres normy (patrz punkty 4.3 i 4.4). Zwiększając dawkowanie, należy znowu przeprowadzić badania czynności wątroby z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. Czas trwania leczenia

U pacjentów z depresją leczenie powinno trwać wystarczająco długo, przynajmniej 6 miesięcy, aby zapewnić ustąpienie objawów. Zmiana z leku przeciwdepresyjnego z grupy SSRI/SNRI na agomelatynę Po odstawieniu SSRI/SNRI u pacjentów mogą wystąpić objawy odstawienia. Aby tego uniknąć należy sprawdzić w ChPL stosowanego leku SSRI/SNRI jak należy go odstawiać. Podawanie agomelatyny można rozpocząć od razu w trakcie zmniejszania dawkowania leku z grupy SSRI/SNRI (patrz punkt 5.1). Przerwanie leczenia Nie jest wymagane zmniejszenie dawki w celu przerwania leczenia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo agomelatyny (25 mg do 50 mg na dobę) zostały ustalone u osób w podeszłym wieku (< 75 lat) z depresją. Brak udokumentowanego działania u osób w wieku ≥ 75 lat. Z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana u pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz punkt

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.1). Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych agomelatyny. Jednak dostępne są tylko ograniczone kliniczne dane dotyczące stosowania produktu Agomelatine G.L. Pharma u pacjentów chorujących na depresję z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek i z dużymi epizodami depresji. Z tego względu należy zachować ostrożność przepisując produkt Agomelatine G.L. Pharma takim pacjentom. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Agomelatine G.L. Pharma jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność agomelatyny u dzieci w wieku od 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresyjnych nie zostały jeszcze ustalone. Brak dostępnych danych (patrz punkt 4.4). Brak wskazań do stosowania agomelatyny u dzieci od narodzin do 2 lat w leczeniu dużych epizodów depresji. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Agomelatine G.L. Pharma, tabletki powlekane można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby (jak marskość wątroby lub czynna choroba wątroby) lub aktywność aminotransferaz w surowicy trzykrotnie przewyższająca górny zakres normy (patrz punkt 4.2 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina, cyprofloksacyna) (patrz punkt 4.5). 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kontrolowanie czynności wątroby U pacjentów leczonych agomelatyną, po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby (wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby u pacjentów z czynnikami ryzyka

uszkodzenia wątroby), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych powyżej dziesięciokrotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu, zapalenie wątroby i żółtaczkę (patrz punkt 4.8). Większość tych przypadków wystąpiła w pierwszych miesiącach leczenia. Uszkodzenie wątroby następowało głównie na poziomie hepatocytów przy czym aktywności aminotransferaz w surowicy zwykle powracają do poziomów prawidłowych po przerwaniu stosowania agomelatyny. Należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia, a przez cały okres leczenia dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów, zwłaszcza jeśli występują czynniki ryzyka uszkodzenia wątroby lub są jednocześnie stosowane produkty lecznicze związane z ryzykiem uszkodzenia wątroby.

• Przed rozpoczęciem leczenia Leczenie z zastosowaniem produktu Agomelatine G.L. Pharma można rozpocząć tylko po dokładnym rozważeniu korzyści i ryzyka u pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby, np.: z otyłością, nadwagą, niealkoholową chorobą stłuszczeniową wątroby, cukrzycą, zaburzeniami spowodowanym spożywaniem alkoholu i (lub) spożywających znaczne ilości alkoholu oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które powodują ryzyko uszkodzenia wątroby. U wszystkich pacjentów należy wykonać podstawowe badania czynności wątroby, a leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i (lub) AspAT > trzykrotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu (patrz punkt 4. 3). Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Agomelatine G.L. Pharma u pacjentów, u których przed leczeniem aktywność aminotransferaz była zwiększona (>wartości górnej granicy prawidłowego zakresu i ≤3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu).
• Częstość badania czynności wątroby - przed rozpoczęciem leczenia - a następnie: - po około 3 tygodniach - po około 6 tygodniach (koniec fazy ostrej) - po około 12 i 24 tygodniach (koniec fazy podtrzymującej) - oraz później, kiedy jest to klinicznie wskazane - Po zwiększeniu dawki, badania czynności wątroby należy przeprowadzić z tą samą częstością, jak podczas rozpoczynania leczenia. U każdego pacjenta, u którego wystąpi zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, należy powtórzyć badanie w ciągu 48 godzin.
• W trakcie leczenia Należy natychmiast odstawić produkt Agomelatine G.L. Pharma jeśli: − u pacjenta występują objawy przedmiotowe lub podmiotowe potencjalnego uszkodzenia wątroby (jak ciemny kolor moczu, jasny kał, zażółcenie skóry lub oczu, ból w prawej górnej części brzucha, wystąpienie utrzymującego się i niewyjaśnionego zmęczenia). − aktywność aminotransferaz w surowicy trzykrotnie przewyższa górny zakres normy. Po zakończeniu leczenia produktem Agomelatine G.L. Pharma, należy powtarzać badania czynności wątroby dopóki aktywność aminotransferaz w surowicy nie powróci do normy. Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt Agomelatine G.L. Pharma nie jest zalecany do stosowania w leczeniu depresji u pacjentów poniżej 18 lat ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych dzieci i młodzieży leczonych innymi lekami przeciwdepresyjnymi częściej obserwowano zachowania związane z samobójstwem (próby samobójcze i myśli samobójcze) oraz wrogość (głównie agresja, sprzeciw i gniew) niż u pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku Nie udokumentowano działania u pacjentów ≥75 lat, z tego względu agomelatyna nie powinna być stosowana przez pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz także punkty 4.2 i 5.1).

Stosowanie u osób w podeszłym wieku z demencją Produkt Agomelatine G.L. Pharma nie powinien być stosowany w leczeniu dużych epizodów depresji u pacjentów w podeszłym wieku z demencją ponieważ nie ustalono u tych pacjentów jego bezpieczeństwa i skuteczności. Choroba afektywna dwubiegunowa / mania / hipomania Produkt Agomelatine G.L. Pharma należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, manią lub hipomanią w wywiadzie, a leczenie należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy manii (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). Ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania znaczącej remisji. Poprawa może nie wystąpić w ciągu pierwszych tygodni leczenia a nawet dłużej, pacjentów należy bardzo dokładnie obserwować, aż do uzyskania znaczącej poprawy. Z doświadczeń klinicznych wynika, że ryzyko samobójstwa może zwiększyć się we wczesnych etapach powrotu do zdrowia. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni być uważnie obserwowani podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych, dotyczących leków przeciwdepresyjnych stosowanych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększone (w porównaniu z placebo) ryzyko zachowań samobójczych. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianach dawki, należy dokładnie obserwować pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy powiadomić o konieczności obserwowania jakiegokolwiek klinicznego pogorszenia stanu, zachowań lub myśli samobójczych i niezwykłych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zwrócenia się o poradę lekarską, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP1A2 (patrz punkt 4.3 i 4.5) Należy zachować ostrożność, stosując produkt Agomelatine G.L. Pharma z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną), ponieważ może to powodować zwiększoną ekspozycję na agomelatynę.

• Sód Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedna tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwe interakcje wpływające na agomelatynę Agomelatyna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) (90%) i przez CYP2C9/19 (10%). Produkty lecznicze, które oddziałują na te izoenzymy, mogą zmniejszać lub zwiększać biodostępność agomelatyny. Fluwoksamina, silny inhibitor CYP1A2 i umiarkowany inhibitor CYP2C9, znacząco hamuje metabolizm agomelatyny, powodując 60-krotne (zakres 12-412 razy) zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Dlatego jednoczesne stosowanie produktu Agomelatine G.L. Pharma z silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. fluwoksamina i cyprofloksacyna) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie agomelatyny z estrogenami (umiarkowane inhibitory CYP1A2) powoduje kilkakrotne zwiększenie ekspozycji na agomelatynę. Pomimo, że nie otrzymano specyficznych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa od 800 pacjentek stosujących leczenie skojarzone z estrogenami, należy zachować ostrożność przepisując agomelatynę z innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. propranololem, enoksacyną) do czasu uzyskania większego doświadczenia (patrz punkt 4.4).

Ryfampicyna – induktor wszystkich trzech cytochromów biorących udział w metabolizmie agomelatyny, może zmniejszać jej biodostępność. Palenie tytoniu indukuje CYP1A2, co, jak wykazano, zmniejsza biodostępność agomelatyny, zwłaszcza u osób palących duże ilości papierosów (≥15 papierosów/dobę) (patrz punkt 5.2). Potencjalny wpływ agomelatyny na inne produkty lecznicze In vivo agomelatyna nie indukuje enzymów CYP450. Agomelatyna nie hamuje CYP1A2 in vivo ani innego enzymu CYP450 in vitro. Z tego względu agomelatyna nie powinna zmieniać ekspozycji na produkty lecznicze metabolizowane przez CYP450. Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza Agomelatyna nie zmienia wolnego stężenia produktów leczniczych silnie wiążących się z białkami osocza lub vice versa. Inne produkty lecznicze W I fazie badań klinicznych nie znaleziono dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych z produktami leczniczymi, które mogłyby być w populacji docelowej przepisywane jednocześnie z produktem Agomelatine G.L. Pharma: pochodnymi benzodiazepiny, litem, paroksetyną, flukonazolem i teofiliną. Alkohol Skojarzenie produktu Agomelatine G.L. Pharma z alkoholem nie jest wskazane. Terapia elektrowstrząsami Brak doświadczenia dotyczącego jednoczesnego stosowania agomelatyny i terapii elektrowstrząsami. Badania na zwierzętach nie wykazały właściwości prodrgawkowych (patrz punkt 5.3). Dlatego konsekwencje kliniczne jednoczesnego stosowania terapii elektrowstrząsami i produktu Agomelatine G.L. Pharma są uważane za mało prawdopodobne. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych lub istnieje ograniczona ich liczba (mniej niż 300 ciąż) dotyczących stosowania agomelatyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród czy na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikać stosowania produktu Agomelatine G.L. Pharma podczas ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy agomelatyna lub jej metabolity przenikają do kobiecego mleka. Dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne pochodzące od zwierząt wykazują przenikanie agomelatyny i jej metabolitów do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Należy zdecydować, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię lub nie zastosować produktu Agomelatine G.L. Pharma, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyść z leczenia dla kobiety. Płodność Badania dotyczące rozmnażania u szczurów i królików nie wykazały wpływu agomelatyny na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak biorąc pod uwagę zawroty głowy i senność, jako częste działania niepożądane, należy ostrzec pacjentów przed ograniczeniem ich zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych ponad 8 000 pacjentów z depresją otrzymywało produkt Agomelatine G.L. Pharma. Działania niepożądane zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane i występowały w pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. Zazwyczaj były to przemijające działania niepożądane i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo oraz kontrolowanych substancją czynną. Działania niepożądane wymieniono poniżej zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być oceniona na podstawie dostępnych danych). Częstości występowania nie były korygowane względem placebo. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia psychiczne

Częstość

Preferowane określenie

Często

Lęk Nietypowe sny* Myśli i zachowania samobójcze (patrz punkt 4.4) Pobudzenie lub powiązane objawy* (takie jak drażliwość i niepokój) Agresja* Koszmary senne* Stan splątania* Mania/hipomania* Objawy te mogą być również spowodowane przez chorobę podstawową (patrz punkt 4.4) Omamy* Ból głowy Zawroty głowy Senność Bezsenność Parestezje Zespół niespokojnych nóg* Migrena Akatyzja* Niewyraźne widzenie Szum uszny* Nudności Biegunka Zaparcie Ból brzucha

Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego

Rzadko Bardzo często Często

Niezbyt często

Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia żołądka i jelit

Rzadko Niezbyt często Niezbyt często Często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Często

Wymioty* Zwiększone wartości AlAT i (lub) AspAT [w badaniach klinicznych, zwiększenie >3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu dla AlAT i (lub) AspAT stwierdzono u 1,2% pacjentów stosujących agomelatynę w dawce 25 mg na dobę oraz u 2,6% pacjentów stosujących dawkę 50 mg na dobę wobec 0,5% po placebo]. Zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy* (GGT) (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Zapalenie wątroby Zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej* (>3-krotnej wartości górnej granicy prawidłowego zakresu) Niewydolność wątroby* (1) Żółtaczka* Egzema Wzmożone pocenie się Świąd* Pokrzywka* Wysypka rumieniowata Obrzęk twarzy i obrzęk naczynioruchowy* Ból pleców

Rzadko

Zatrzymanie moczu*

Często

Zmęczenie

Często

Niezbyt często

Rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często

Rzadko

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Często Zwiększenie masy ciała* Niezbyt często Zmniejszenie masy ciała* * Częstość działań niepożądanych określona w badaniach klinicznych na podstawie spontanicznych raportów. (1) Wyjątkowo zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem lub wymagających przeszczepienia wątroby dotyczących pacjentów z czynnikami ryzyka uszkodzenia wątroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Doświadczenie dotyczące przedawkowania agomelatyny jest ograniczone. Po przedawkowaniu agomelatyny zgłaszano występowanie bólów w nadbrzuszu, senności, zmęczenia, pobudzenia, lęku, napięcia, zawrotów głowy, sinicy lub złego samopoczucia. Jedna osoba, która przyjęła 2450 mg agomelatyny, wyzdrowiała samoistnie, nie wystąpiły u niej nieprawidłowości sercowo-naczyniowe ani biologiczne. Postępowanie Nie jest znane swoiste antidotum na agomelatynę. Postępowanie w przedawkowaniu powinno polegać na leczeniu objawów klinicznych i rutynowej kontroli. Zaleca się kontrolne badania lekarskie w specjalistycznym ośrodku.