Abiraterone Exeltis

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Abiraterone Exeltis jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do:

• leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z supresją androgenową (ang. Androgen Deprivation Therapy, ADT) (patrz punkt 5.1);
• leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu leczenia supresją androgenową, u których nie ma jeszcze wskazań klinicznych do zastosowanie chemioterapii (patrz punkt 5.1);
• leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Ten produkt leczniczy powinien być przepisywany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1000 mg (dwie tabletki 500 mg) podawana w jednej dawce raz na dobę. Produktu leczniczego nie wolno przyjmować razem z jedzeniem (patrz poniżej „Sposób podawania”). Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa całkowitą ekspozycję organizmu na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu W leczeniu mHSPC produkt leczniczy Abiraterone Exeltis stosuje się w skojarzeniu z 5 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę.

W leczeniu mCRPC produkt leczniczy Abiraterone Exeltis stosuje się w skojarzeniu z 10 mg prednizonu lub prednizolonu na dobę. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować kastrację farmakologiczną analogami gonadoliberyny (ang. luteinising hormone releasing hormone, LHRH). Zalecana obserwacja Należy zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy badać co miesiąc. Jednakże, pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca, należy badać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące leczenia, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4). U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia produktem Abiraterone Exeltis, należy rozważyć utrzymywanie stężenia potasu na poziomie ≥ 4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3., w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne. Nie należy wznawiać leczenia produktem Abiraterone Exeltis, aż nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1. lub do wartości wyjściowych. W przypadku pominięcia dawki dobowej tak produktu leczniczego Abiraterone Exeltis, jak i prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle stosowaną dawką dobową następnego dnia. Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększy się aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy normy [GGN]), należy natychmiast wstrzymać leczenie (patrz punkt 4.4). Po powrocie wyników badań czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych wznowienie leczenia może być kontynuowane w zmniejszonej dawce: 500 mg (jedna tabletka) raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przynajmniej co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę, należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas leczenia, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A w skali Child-Pugh. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Child-Pugh) wykazano około 4-krotne zwiększenie całkowitej ekspozycji na abirateron po jednorazowej dawce doustnej 1000 mg abirateronu octanu (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu octanu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Zastosowanie produktu Abiraterone Exeltis należy ocenić z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny wyraźnie przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu Abiraterone Exeltis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Jednak, nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Abiraterone Exeltis przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki muszą być przyjmowane w pojedynczej dawce raz na dobę na pusty żołądek. Produkt leczniczy Abiraterone Exeltis należy przyjmować co najmniej dwie godziny po jedzeniu i nie wolno spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu leczniczego Abiraterone Exeltis Należy połykać je w całości, popijając wodą.

4.3. Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są lub prawdopodobnie mogą być w ciąży (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasa C w skali Child-Pugh (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2)]. Stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Exeltis z prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane.

-

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadciśnienie, hipokaliemia, zastój płynów i niewydolność serca wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów Abiraterone Exeltis może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co powoduje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których inne choroby współistniejące mogą ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego lub zaburzeniami rytmu pochodzenia komorowego oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). Produkt Abiraterone Exeltis należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami sercowo naczyniowymi w wywiadzie. Badania fazy 3. produktu leczniczego Abiraterone Exeltis nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV według klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association, NYHA) (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca < 50%. Z badań 3011 i 302 wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi zaburzeniami rytmu wymagającymi leczenia. Nie określono bezpieczeństwa u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) < 50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV według klasyfikacji NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (w badaniach 3011 i 302) (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zdarzenia sercowe, takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Abiraterone Exeltis należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy przez 3 miesiące co 2 tygodnie, a następnie co miesiąc monitorować ciśnienie krwi, stężenie potasu w surowicy, zastój płynów (zwiększenie masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca oraz korygować nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią występującą podczas leczenia produktem Abiraterone Exeltis stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć przerwanie tego leczenia, jeżeli wystąpi istotne klinicznie pogorszenie czynności serca (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, powodujące konieczność przerwania leczenia lub zmiany dawki (patrz punkt 4.8). Należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli podmiotowe i przedmiotowe objawy kliniczne wskazują na wystąpienie hepatotoksyczności, należy natychmiast zbadać aktywność aminotransferaz w surowicy. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5-krotnie powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i dokładnie monitorować czynność wątroby. Leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce tylko po powrocie wyników badań czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas leczenia, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających możliwość stosowania produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w tej grupie pacjentów. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności po podaniu dawek wielokrotnych abirateronu octanu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Zastosowanie produktu Abiraterone Exeltis należy ocenić z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny wyraźnie przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu Abiraterone Exeltis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i piorunującego zapalenia wątroby (ang. hepatitis fulminant), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację wystąpienia objawów niewydolności nadnerczy, w przypadku odstawienia prednizonu lub prednizolonu. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Exeltis jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów (patrz informacja powyżej). U pacjentów stosujących prednizon lub prednizolon narażonych na wyjątkowy stres może być wskazane zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej.

Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie. Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego można spodziewać się gorszej odpowiedzi na leczenie. Hiperglikemia Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Hipoglikemia Zgłaszano przypadki hipoglikemii po podaniu produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą, którzy byli leczeni pioglitazonem lub repaglinidem (patrz punkt 4.5); dlatego u pacjentów z cukrzycą należy kontrolować stężenie cukru we krwi. Stosowanie podczas chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Abiraterone Exeltis stosowanego jednocześnie z cytotoksyczną chemioterapią (patrz punkt 5.1). Nietolerancja substancji pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera 24 mg sodu w dawce dwóch tabletek, co odpowiada 1,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Możliwe ryzyko związane ze stosowaniem U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących produkt Abiraterone Exeltis, może wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych produktem Abiraterone Exeltis zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowała po odstawieniu produktu Abiraterone Exeltis. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi mogącymi powodować miopatię i (lub) rabdomiolizę. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5). Skojarzenie abirateronu i prednizonu lub prednizolonu z Ra-223 W badaniach klinicznych stwierdzono, że leczenie abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 zwiększa ryzyko złamań i trendu w kierunku zwiększenia śmiertelności u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego bezobjawowych lub z niewielkimi objawami, i w związku z tym skojarzenie to jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się, aby kolejne leczenie Ra-223 nie było rozpoczęte przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego Abiraterone Exeltis w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jedzenia na abirateron Podawanie z jedzeniem istotnie zwiększa wchłanianie abirateronu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu podawanego razem z jedzeniem, dlatego nie wolno tego produktu leczniczego zażywać razem z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na abirateron W badaniach klinicznych dotyczących interakcji farmakokinetycznych z udziałem zdrowych osób, które otrzymywały wcześniej ryfampicynę, silny induktor CYP3A4, w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, podanie w pojedynczej dawce 1000 mg abirateronu octanu powodowało zmniejszenie średniego AUC∞ w osoczu dla abirateronu o 55%. Podczas leczenia należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie ma leczenia alternatywnego. W innym badaniu klinicznym dotyczącym interakcji farmakokinetycznych z udziałem zdrowych osób,jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Możliwy wpływ na ekspozycję na inne produkty lecznicze Abirateron jest inhibitorem wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8, które biorą udział w metabolizmie leków. W badaniu wpływu abirateronu octanu (w skojarzeniu z prednizonem) na dekstrometorfan podany w pojedynczej dawce, który jest substratem CYP2D6, całkowita ekspozycja na dekstrometorfan (AUC) zwiększyła się około 2,9-krotnie. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się mniej więcej o 33%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 z wąskim indeksem terapeutycznym. Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 to: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie trzy produktylecznicze wymagają CYP2D6 do powstania ich czynnych przeciwbólowo metabolitów). W badaniu interakcji lek-lek dotyczącym cytochromu CYP2C8 przeprowadzonym z udziałem zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV zmniejszyły się o 10%, jeżeli pioglitazon podawano jednocześnie z abirateronu octanem w pojedynczej dawce 1000 mg. W przypadku jednoczesnego stosowania z substancjami będącymi substratami CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym, należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy toksyczności związane z tymi substancjami. Przykładami produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 są pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4). W warunkach in vitro główne metabolity: siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, hamowały transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym transporterem. Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT Supresja androgenowa może powodować wydłużenie odstępu QT i w związku z tym należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Abiraterone Exeltis z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać zaburzenia rytmu typu

torsades de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. Stosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu gruczołu krokowego (ang. prostate specific antygen, PSA). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z produktem Abiraterone Exeltis (patrz punkt 5.1).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety mogące zajść w ciążę Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Abiraterone Exeltis u kobiet w ciąży, a produktu leczniczego Abiraterone Exeltis nie stosuje się u kobiet mogących zajść w ciążę. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo, czy abirateron lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą mogącą zająć w ciążę, konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Produktu leczniczego Abiraterone Exeltis nie stosuje się u kobiet i jest on przeciwwskazany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Abiraterone Exeltis nie stosuje się u kobiet. Płodność Abirateronu octan wpływał na płodność u samców i samic szczurów, ale działania te były całkowicie odwracalne (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Abiraterone Exeltis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W analizie połączonych danych dotyczących działań niepożądanych z badań fazy 3. produktu leczniczego Abiraterone Exeltis, działania niepożądane, które występowały u ≥10% pacjentów to: obrzęki obwodowe, hipokaliemia, nadciśnienie, infekcje dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) aminotransferazy asparaginianowej. Inne ważne działania niepożądane to: choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Abiraterone Exeltis może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów wskutek swoich właściwości farmakodynamicznych. W badaniach fazy 3. oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych abirateronu octanem niż u pacjentów otrzymujących placebo, odpowiednio: hipokaliemia 18% vs. 8%, nadciśnienie 22% vs. 16% i zastój płynów (obrzęki obwodowe) 23% vs. 17%. U pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo stwierdzano hipokaliemię stopnia 3. i 4. według CTCAE (wersja 4.0) (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) u odpowiednio 6% vs.

1%, nadciśnienie stopnia 3. i 4. według CTCAE (wersja 4.0) u odpowiednio 7% vs. 5%, oraz zastój płynów (obrzęki obwodowe) stopnia 3. i 4. u odpowiednio 1% vs. 1%. Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejsza częstość i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy stosowali analogi LHRH lub byli wcześniej leczeni za pomocą orchideoktomii, produkt leczniczy Abiraterone Exeltis był podawany w dawce 1000 mg na dobę, w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę w zależności od wskazania). Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej według kategorii częstości występowania. Kategorie częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1: Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane i częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze bardzo często: infekcja dróg moczowych często: posocznica Zaburzenia układu immunologicznego częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne niezbyt często: niewydolność nadnerczy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania bardzo często: hipokaliemia często: hipertriglicerydemia Zaburzenia serca często: niewydolność serca*, dławica piersiowa, migotanie przedsionków, częstoskurcz niezbyt często: inne arytmie częstość nieznana: zawał mięśnia sercowego, wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe bardzo często: nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnycha piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit bardzo często: biegunka często: niestrawność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejb rzadko: piorunujące zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

często: wysypka niezbyt często: miopatia, rabdomioliza często: krwiomocz bardzo często: obrzęki obwodowe często: złamania**

Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, lewokomorową niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej ** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi *

a b

Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej obejmuje zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i nieprawidłową czynność wątroby.

Następujące działania niepożądane stopnia 3. według CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem: hipokaliemia u 5%; infekcje dróg moczowych u 2%; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) aminotransferazy asparaginianowej u 4%; nadciśnienie tętnicze u 6%; złamania u 2% oraz następujące działania niepożądane u 1% pacjentów: obrzęki obwodowe, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia i dławica piersiowa stopnia 3. według CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u < 1% pacjentów. Infekcje dróg moczowych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) aminotransferazy asparaginianowej, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania stopnia 4. według CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u < 1% pacjentów. Większą częstość występowania nadciśnienia i hipokaliemii obserwowano w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011). Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 36,7% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) w porównaniu do 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemię zaobserwowano u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011), w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym stopniem sprawności 2 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), a także u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat). Opis wybranych działań niepożądanych Działania dotyczące układu sercowo-naczyniowego Trzy badania fazy 3. przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca jak potwierdzony zawał mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, lub z niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301), lub z niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) według NYHA, lub z frakcją wyrzutową serca wynoszącą < 50%. Wszyscy pacjenci włączeni do badania (zarówno w grupie otrzymującej aktywne leczenia jak i w grupie placebo) byli leczeni jednocześnie supresją androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych. Częstość działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego w badaniach 3. fazy u pacjentów stosujących abirateronu octan w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo była następująca: migotanie przedsionków 2,6% vs. 2,0%, tachykardia 1,9% vs. 1,0%, dławica piersiowa 1,7% vs. 0,8%, niewydolność serca 0,7% vs. 0,2% i arytmia 0,7% vs. 0,5%. Hepatotoksyczność U pacjentów stosujących abirateronu octan występowała hepatotoksyczność ze zwiększeniem aktywności AlAT, AspAT i stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3. stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (np. aktywność AlAT lub AspAT zwiększona > 5-krotnie powyżej GGN lub stężenie bilirubiny zwiększone >1,5-krotnie powyżej GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W badaniu 3011 stwierdzano hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych produktem leczniczym Abiraterone Exeltis. U dziesięciu pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Abiraterone Exeltis przerwano jego stosowanie z powodu hepatotoksyczności; dwóch miało hepatotoksyczność stopnia 2., sześciu hepatotoksyczność stopnia 3., a dwóch hepatotoksyczność stopnia 4. W badaniu 3011 nie zanotowano zgonów z powodu

hepatotoksyczności. W badaniach fazy 3. u pacjentów, u których wyjściowe wartości AlAT lub AspAT były zwiększone, bardziej prawdopodobne było zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby niż u pacjentów rozpoczynających leczenie z prawidłowymi wartościami. W razie zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT >5-krotnie powyżej GGN lub zwiększenia stężenia bilirubiny >3-krotnie powyżej GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wartości wyników badań czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby miało wartości AlAT lub AspAT zwiększone od 15 do 40 razy powyżej GGN i wartości bilirubiny zwiększone od 2 do 6 razy powyżej GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów wyniki badań czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania ich wartości. W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronu octanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi mnogimi przerzutami do wątroby i u 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki abirateronu octanu). W badaniach klinicznych fazy 3. przerwanie leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby miało miejsce u 1,1% pacjentów leczonych abirateronu octanem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie było przypadku zgonu z powodu hepatotoksyczności. W badaniach klinicznych, ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było zmniejszane przez wykluczenie pacjentów, którzy wyjściowo mieli zapalenie wątroby lub mieli znaczące odstępstwa od normy wartości badań czynnościowych wątroby. Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5-raza powyżej GGN, bilirubiny > 1,5-raza powyżej GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzuszem lub zaburzeniami krzepnięcia występującymi wtórnie do zaburzeń czynności wątroby. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥ 2,5-raza powyżej GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i >5-razy powyżej GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5-raza powyżej GGN. Wystąpienie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych powodowało podejmowanie zdecydowanych działań polegających na przerwaniu leczenia i jego wznowieniu dopiero po powrocie wyników badań czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). Pacjentów, u których zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT wynosiło > 20-razy powyżej GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest znany. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; tel.: +48 22 49 21 301; faks: +48 22 49 21 309; strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Abiraterone Exeltis u ludzi. Nie ma swoistego antidotum. W razie przedawkowania leczenie należy przerwać i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w tym obserwację czynności serca pod kątem zaburzeń rytmu, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoju płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.