Abirateron Zentiva

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Abirateron Zentiva jest wskazany w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem do: leczenia nowo rozpoznanego hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego wysokiego ryzyka z przerzutami (ang. metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dorosłych mężczyzn w skojarzeniu z terapią supresji androgenowej (ang. androgen deprivation therapy, ADT) (patrz punkt 5.1), leczenia opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami (ang. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC) u dorosłych mężczyzn, bez objawów lub z objawami o niewielkim nasileniu, po niepowodzeniu terapii supresji androgenowej, u których zastosowanie chemioterapii nie jest jeszcze wskazane klinicznie (patrz punkt 5.1), leczenia mCRPC u dorosłych mężczyzn, u których choroba postępuje w trakcie lub po chemioterapii zawierającej docetaksel.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Ten produkt leczniczy powinien być zalecany przez lekarza z odpowiednią specjalizacją. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1000 mg (dwie tabletki po 500 mg) i podaje się ją raz na dobę. Produktu leczniczego nie wolno przyjmować razem z jedzeniem (patrz poniżej „Sposób podawania”). Przyjmowanie produktu leczniczego z jedzeniem zwiększa całkowite narażenie organizmu na abirateron (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Dawkowanie prednizonu lub prednizolonu W leczeniu mHSPC, produkt leczniczy Abirateron Zentiva należy przyjmować z prednizonem lub prednizolonem w dawce 5 mg na dobę. W leczeniu mCRPC, produkt leczniczy Abirateron Zentiva należy przyjmować z prednizonem lub prednizolonem w dawce 10 mg na dobę. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami gonadoliberyny (ang. luteinising hormone releasing hormone, LHRH). Zalecane monitorowanie Należy oceniać aktywność aminotransferaz przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Ciśnienie tętnicze krwi, stężenie potasu w surowicy i zastój płynów należy oceniać co miesiąc. Jednakże pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca należy badać co 2 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące terapii, a następnie co miesiąc (patrz punkt 4.4). U pacjentów z występującą wcześniej hipokaliemią lub z hipokaliemią, która rozwinęła się w trakcie leczenia produktem Abirateron Zentiva, należy utrzymywać stężenie potasu na poziomie ≥ 4,0 mM. U pacjentów, u których wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥ 3., w tym nadciśnienie, hipokaliemia, obrzęk i inne działania niezwiązane z mineralokortykosteroidami, należy wstrzymać leczenie i wdrożyć odpowiednie postępowanie. Nie należy wznawiać leczenia produktem Abirateron Zentiva, aż nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 1. lub wartości wyjściowych. W przypadku pominięcia dawki dobowej, zarówno produktu leczniczego Abirateron Zentiva, jak prednizonu lub prednizolonu, należy wznowić leczenie zwykle zalecaną dawką dobową następnego dnia. Hepatotoksyczność U pacjentów, u których wystąpi działanie hepatotoksyczne podczas leczenia (zwiększy się aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] lub zwiększy się aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT] ponad pięć razy powyżej górnej granicy normy [GGN]), należy natychmiast wstrzymać leczenie (patrz punkt 4.4). Wznowienie leczenia po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych może być kontynuowane w zmniejszonej dawce dobowej 500 mg raz na dobę. U pacjentów, u których wznowiono leczenie, należy badać aktywność aminotransferaz w surowicy co dwa tygodnie przez trzy miesiące, a następnie co miesiąc. W razie nawrotu hepatotoksyczności podczas stosowania zmniejszonej dawki 500 mg na dobę należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii, należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby klasy A wg klasyfikacji Childa-Pugha. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B wg klasyfikacji ChildaPugha) wykazano około 4-krotne zwiększenie całkowitego wpływu abirateronu na organizm po jednorazowej dawce doustnej 1000 mg abirateronu octanu (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu octanu podawanych pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Nie można określić zaleceń dotyczących dostosowania dawki. Zastosowanie produktu Abirateron Zentiva należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi

zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu Abirateron Zentiva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Brak danych klinicznych u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie istnieje odpowiednie zastosowanie produktu leczniczego Abirateron Zentiva w populacji dzieci i młodzieży. Sposób podawania Produkt leczniczy Abirateron Zentiva podaje się doustnie. Tabletki należy przyjmować jako pojedynczą dawkę raz na dobę na pusty żołądek. Produkt leczniczy Abirateron Zentiva należy przyjmować co najmniej dwie godziny po posiłku i nie wolno spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę po przyjęciu produktu Abirateron Zentiva. Tabletki Abirateron Zentiva należy połykać w całości, popijając wodą.

4.3. Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety, które są lub mogą prawdopodobnie być w ciąży (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby [klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha (patrz punkty 4.2,

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2)]. Produkt leczniczy Abirateron Zentiva z prednizonem lub prednizolonem jest przeciwwskazany w skojarzeniu z Ra-223.

-

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadciśnienie, hipokaliemia, zastój płynów i niewydolność serca wynikające z nadmiaru mineralokortykosteroidów Produkt leczniczy Abirateron Zentiva może powodować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów (patrz punkt 4.8) jako następstwa zwiększenia stężeń mineralokortykosteroidów wynikającego z hamowania CYP17 (patrz punkt 5.1). Jednoczesne podawanie kortykosteroidu hamuje wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH), co skutkuje zmniejszeniem częstości i nasilenia tych działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których stan schorzeń współistniejących może ulec pogorszeniu w wyniku zwiększenia ciśnienia tętniczego, hipokaliemii (np. u pacjentów stosujących glikozydy nasercowe) lub zastoju płynów (np. u pacjentów z niewydolnością serca, ciężką lub niestabilną dławicą piersiową, niedawno przebytym zawałem serca lub arytmią komorową oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). Produkt leczniczy Abirateron Zentiva należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie. Badania kliniczne fazy III abirateronu octanu nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (New York Heart Association) (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy od II do IV (badania 3011 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca < 50%. Z badań 3011 i 302 wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków lub innymi arytmiami komorowymi

wymagającymi leczenia. Nie określono bezpieczeństwa u pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50% lub z niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (w badaniu 301) lub niewydolnością serca klasy od II do IV (w badaniach 3011 i 302) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z istotnym ryzykiem zastoinowej niewydolności serca (np. niewydolność serca w wywiadzie, nieopanowane nadciśnienie lub zdarzenia sercowe takie jak choroba niedokrwienna serca) należy rozważyć wykonanie badań oceniających czynność serca (np. echokardiografię). Przed rozpoczęciem leczenia produktem Abirateron Zentiva należy leczyć niewydolność serca i zoptymalizować czynność serca. Należy wyrównać i kontrolować nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. Podczas leczenia należy co 2 tygodnie przez 3 miesiące, a następnie co miesiąc monitorować ciśnienie tętnicze, stężenie potasu w osoczu, zastój płynów (przyrost masy ciała, obrzęki obwodowe) i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zastoinowej niewydolności serca i korygować nieprawidłowości. U pacjentów z hipokaliemią podczas leczenia produktem Abirateron Zentiva stwierdzano wydłużenie odstępu QT. Należy oceniać czynność serca zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, ustalić właściwe postępowanie i rozważyć odstawienie tego leczenia, gdy nastąpi znaczne pogorszenie czynności serca (patrz punkt 4.2). Hepatotoksyczność i zaburzenia czynności wątroby W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, prowadzące do przerwania leczenia lub zmiany dawki (patrz punkt 4.8). Należy oceniać aktywność aminotransferaz w surowicy przed rozpoczęciem leczenia, co dwa tygodnie przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie co miesiąc. Jeśli rozwiną się kliniczne objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na hepatotoksyczność, należy natychmiast dokonać pomiaru aktywności aminotransferaz w surowicy. Jeśli kiedykolwiek aktywność AlAT lub AspAT zwiększy się ponad 5 razy powyżej GGN, należy natychmiast przerwać leczenie i szczegółowo monitorować czynność wątroby. Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce można tylko po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia ciężkiej hepatotoksyczności (aktywność AlAT lub AspAT zwiększona ponad 20 razy powyżej GGN) kiedykolwiek podczas terapii należy przerwać leczenie i nie rozpoczynać go ponownie. Pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby nie włączono do badań klinicznych; dlatego nie ma danych potwierdzających celowość zastosowania produktu leczniczego Abirateron Zentiva w tej populacji. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego i skuteczności wielokrotnych dawek abirateronu octanu stosowanego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Zastosowanie produktu leczniczego Abirateron Zentiva należy rozważnie ocenić u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, u których korzyści powinny jasno przeważać nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie należy stosować produktu leczniczego Abirateron Zentiva u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ostrej niewydolności wątroby i nadostrego zapalenia wątroby, niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Odstawianie kortykosteroidów i zabezpieczenie sytuacji stresogennych Zaleca się zachowanie ostrożności i obserwację w kierunku występowania objawów niedoczynności nadnerczy, gdy pacjentom odstawia się prednizon lub prednizolon. Jeśli stosowanie produktu leczniczego Abirateron Zentiva jest kontynuowane po odstawieniu kortykosteroidów, pacjentów należy obserwować w kierunku występowania objawów nadmiaru mineralokortykosteroidów (patrz informacja powyżej).

Jeśli pacjenci stosujący prednizon lub prednizolon mogą być narażeni na wyjątkowy stres, wskazane może być zwiększenie dawki kortykosteroidów przed, w trakcie i po sytuacji stresogennej. Gęstość kości U mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami może wystąpić zmniejszenie gęstości kości. Stosowanie produktu leczniczego Abirateron Zentiva w skojarzeniu z glikokortykosteroidami może nasilić to działanie. Wcześniejsze stosowanie ketokonazolu U pacjentów, którzy stosowali wcześniej ketokonazol w leczeniu raka gruczołu krokowego, można spodziewać się słabszej odpowiedzi na leczenie. Hiperglikemia Stosowanie glikokortykosteroidów może nasilać hiperglikemię, dlatego należy często badać stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Hipoglikemia Opisywano przypadki hipoglikemii, gdy produkt leczniczy Abirateron Zentiva z prednizonem lub prednizolonem był podawany pacjentom z istniejącą wcześniej cukrzycą, otrzymującym pioglitazon lub repaglinid (patrz punkt 4.5); z tego względu należy monitorować stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą. Stosowanie podczas chemioterapii Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu Abirateron Zentiva jednocześnie stosowanego z chemioterapią cytotoksyczną (patrz punkt 5.1). Ryzyko związane ze stosowaniem U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, w tym u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Abirateron Zentiva, mogą wystąpić niedokrwistość i zaburzenia czynności seksualnych. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych produktem leczniczym Abirateron Zentiva zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustąpiła po odstawieniu produktu leczniczego Abirateron Zentiva. Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie produktami leczniczymi związanymi z występowaniem miopatii i (lub) rabdomiolizy. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na abirateron należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że nie istnieje alternatywne leczenie (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone abirateronem z prednizonem lub prednizolonem i Ra-223 Leczenie abirateronem i prednizonem lub prednizolonem w skojarzeniu z Ra-223 jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) z powodu zwiększonego ryzyka złamań kostnych, przy czym w badaniach klinicznych obserwuje się trend w kierunku zwiększenia umieralności wśród pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy są bezobjawowi lub mają łagodne objawy. Zaleca się, aby kolejnego leczenia z zastosowaniem Ra-223 nie rozpoczynać przez co najmniej 5 dni po ostatnim podaniu produktu leczniczego Abirateron Zentiva w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem.

Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Abirateron Zentiva, 500 mg, tabletki powlekane Ten produkt leczniczy zawiera 24 mg sodu na dawkę składającą się z dwóch tabletek powlekanych po 500 mg, co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ pokarmu na abirateron Podawanie z jedzeniem znacząco zwiększa wchłanianie abirateronu. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu podawanego razem z jedzeniem, dlatego nie wolno tego produktu leczniczego podawać razem z jedzeniem (patrz punkty 4.2 i 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na ekspozycję na abirateron W badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych przeprowadzonym u zdrowych osób otrzymujących wcześniej ryfampicynę – silny induktor CYP3A4 – w dawce 600 mg na dobę przez 6 dni, podanie pojedynczej dawki 1000 mg abirateronu octanu skutkowało zmniejszeniem średniego AUC∞ abirateronu w osoczu o 55%. Podczas terapii należy unikać stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, fenobarbitalu, ziela dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum]), chyba że nie istnieje alternatywne leczenie. W innym badaniu klinicznym interakcji farmakokinetycznych, przeprowadzonym u zdrowych osób, jednoczesne podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie miało istotnego klinicznego wpływu na farmakokinetykę abirateronu. Możliwość wpływu na ekspozycję na inne produkty lecznicze Abirateron jest inhibitorem metabolizmu wątrobowych enzymów CYP2D6 i CYP2C8. W badaniu określającym wpływ abirateronu octanu (w skojarzeniu z prednizonem) na pojedynczą dawkę dekstrometorfanu będącego substratem CYP2D6, całkowite narażenie na dekstrometorfan (pole pod krzywą AUC) zwiększyło się około 2,9-krotnie. AUC24 dekstrorfanu, czynnego metabolitu dekstrometorfanu, zwiększyło się o około 33%. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania z produktami leczniczymi aktywowanymi lub metabolizowanymi przez CYP2D6, szczególnie z produktami leczniczymi z wąskim indeksem terapeutycznym. Należy rozważyć zmniejszenie dawki produktów leczniczych z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowanych przez CYP2D6. Przykłady produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6: metoprolol, propranolol, dezypramina, wenlafaksyna, haloperydol, rysperydon, propafenon, flekainid, kodeina, oksykodon i tramadol (ostatnie trzy produkty lecznicze wymagają CYP2D6 do wytworzenia metabolitów czynnych przeciwbólowo).

W badaniu interakcji lekowych dotyczących cytochromu CYP2C8 przeprowadzonym u zdrowych osób, AUC pioglitazonu zwiększyło się o 46%, a wartości AUC czynnych metabolitów pioglitazonu M-III i M-IV, zmniejszyły się o 10%, gdy pioglitazon podawano z pojedynczą dawką 1000 mg abirateronu octanu. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich objawy toksyczności związane z jednocześnie stosowanymi substratami CYP2C8 z wąskim indeksem terapeutycznym. Do przykładów produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2C8 należą pioglitazon i repaglinid (patrz punkt 4.4). W warunkach in vitro główne metabolity – siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu – hamowały białko transportowe wychwytu wątrobowego OATP1B1, co może skutkować zwiększeniem stężeń produktów leczniczych eliminowanych przez OATP1B1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających interakcje z tym transporterem. Stosowanie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT Ponieważ terapia supresji androgenowej może powodować wydłużenie odstępu QT, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Abirateron Zentiva z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT, lub produktami leczniczymi, które mogą wywoływać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. Stosowanie ze spironolaktonem Spironolakton wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie swoistego antygenu sterczowego (ang. prostate specific antigen, PSA). Nie zaleca się stosowania z produktem Abirateron Zentiva (patrz punkt 5.1).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Abirateron Zentiva u kobiet w ciąży. Produktu leczniczego Abirateron Zentiva nie stosuje się u kobiet w wieku rozrodczym. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie wiadomo czy abirateron lub jego metabolity przenikają do nasienia. Konieczne jest stosowanie prezerwatywy w przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą będącą w ciąży. W przypadku aktywności seksualnej pacjenta z kobietą w okresie rozrodczym konieczne jest stosowanie prezerwatywy jednocześnie z inną skuteczną metodą antykoncepcyjną. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ leku na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ciąża Produktu leczniczego Abirateron Zentiva nie stosuje się u kobiet i jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią Produktu leczniczego Abirateron Zentiva nie stosuje się u kobiet. Płodność Octan abirateronu wpływał na płodność u samców i samic szczurów, lecz te działania były całkowicie przemijające (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Abirateron Zentiva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa W analizie działań niepożądanych w połączonych badaniach fazy III nad abirateronu octanem działaniami niepożądanymi zaobserwowanymi u ≥10% pacjentów były obrzęki obwodowe, hipokaliemia, nadciśnienie, zakażenia dróg moczowych i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. Inne ważne działania niepożądane to m.in. choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Produkt leczniczy Abirateron Zentiva może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów w następstwie swojego mechanizmu działania. W badaniach fazy III oczekiwane działania niepożądane mineralokortykosteroidowe stwierdzano częściej u pacjentów leczonych abirateronu octanem niż u pacjentów otrzymujących placebo: hipokaliemia 18% wobec 8%, nadciśnienie 22% wobec 16% i zatrzymanie płynów (obrzęki obwodowe) 23% wobec 17%. U pacjentów leczonych abirateronu octanem obserwowano następujące działania niepożądane w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo: hipokaliemię stopni 3. i 4. wg CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) w wersji 4.0 z częstością odpowiednio 6% wobec 1%, nadciśnienie stopni 3. i 4. wg CTCAE w wersji 4.0 z częstością odpowiednio 7% i 5% i zatrzymanie płynów (obrzęki obwodowe) stopni 3. i 4. z częstością odpowiednio 1% wobec 1%. Reakcje mineralokortykosteroidowe zwykle można było skutecznie leczyć. Jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów zmniejszało częstość i nasilenie tych działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W badaniach klinicznych pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, którzy stosowali analogi LHRH lub byli wcześniej leczeni za pomocą orchidektomii, podawano abirateronu octan w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania). Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu abirateronu octanu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej kategorii o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1

Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu abirateronu octanu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane i częstość bardzo często: zakażenie dróg moczowych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często: posocznica częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu immunologicznego niezbyt często: niedoczynność nadnerczy Zaburzenia endokrynologiczne bardzo często: hipokaliemia Zaburzenia metabolizmu i odżywiania często: hipertriglicerydemia często: niewydolność serca*, dławica piersiowa, Zaburzenia serca migotanie przedsionków, częstoskurcz niezbyt często: inne zaburzenia rytmu serca częstość nieznana: zawał serca, wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) bardzo często: nadciśnienie Zaburzenia naczyniowe rzadko: alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnycha Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia bardzo często: biegunka Zaburzenia żołądka i jelit często: niestrawność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejb rzadko: nadostre zapalenie wątroby, ostra niewydolność wątroby często: wysypka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej niezbyt często: miopatia, rabdomioliza Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: krwiomocz Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często: obrzęki obwodowe często: złamania** Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach * Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej. ** Złamania obejmują złamania osteoporotyczne i wszystkie inne złamania z wyjątkiem złamań patologicznych. a Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu abirateronu octanu do obrotu. b Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej obejmują: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i zaburzenia funkcji wątroby.

Następujące działania niepożądane stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) wystąpiły u pacjentów leczonych abirateronu octanem: hipokaliemia u 5%; zakażenia dróg moczowych u 2%, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej u 4%, nadciśnienie u 6%, złamania u 2% oraz następujące u 1% pacjentów: obrzęki obwodowe, niewydolność serca i migotanie przedsionków. Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dławica piersiowa wystąpiły u < 1% pacjentów. Zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, hipokaliemia, niewydolność serca migotanie przedsionków i złamania stopnia 4. wg CTCAE (w wersji 4.0) wystąpiły u < 1% pacjentów.

W populacji odpowiadającej na leczenie hormonalne (badanie 3011) obserwowano zwiększoną częstość występowania nadciśnienia i hipokaliemii. Niedociśnienie odnotowano u 36,7% pacjentów z populacji odpowiadającej na leczenie hormonalne (w badaniu 3011) wobec 11,8% i 20,2% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Hipokaliemię obserwowano u 20,4% pacjentów z populacji odpowiadającej na leczenie hormonalne (w badaniu 3011) wobec 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302. Częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były większe w podgrupie pacjentów z wyjściowym stanem sprawności 2 wg ECOG i u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat). Opis wybranych działań niepożądanych Sercowo-naczyniowe działania niepożądane Trzy badania fazy III nie obejmowały pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV wg NYHA (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy od II do IV (badania 3011 i 302) lub pacjentów z frakcją wyrzutową serca < 50%. Wszyscy włączeni pacjenci (zarówno w grupie czynnie leczonej oraz w grupie placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z wystąpieniem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo- naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych. Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy III u pacjentów stosujących abirateronu octan w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo była następująca: migotanie przedsionków 2,6% wobec 2,0%, częstoskurcz 1,9% wobec 1,0%, dławica piersiowa 1,7% wobec 0,8%, niewydolność serca 0,7% wobec 0,2% i zaburzenia rytmu serca 0,7% wobec 0,5%. Hepatotoksyczność U pacjentów stosujących abirateronu octan stwierdzano hepatotoksyczność ze zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny całkowitej. We wszystkich badaniach klinicznych fazy III stwierdzano hepatotoksyczność stopni 3. i 4. (np. zwiększenie aktywności ALT lub AST > 5 x GGN lub stężenia bilirubiny >1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali abirateronu octan, zazwyczaj w trakcie pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3./4. obserwowano u 8,4% pacjentów leczonych abirateronu octanem. U dziesięciu pacjentów otrzymujących abirateronu octan leczenie to przerwano z powodu hepatotoksyczności; u dwóch wystąpiła hepatotoksyczność stopnia 2., u sześciu – stopnia 3., a u dwóch – stopnia 4. Żaden pacjent nie zmarł z powodu hepatotoksyczności w badaniu 3011. W badaniach klinicznych fazy III u pacjentów ze zwiększoną wyjściowo aktywnością AlAT lub AspAT częściej dochodziło do zwiększenia wartości wyników testów czynnościowych wątroby niż u pacjentów rozpoczynających leczenie z prawidłowymi wartościami aktywności AlAT lub AspAT. Gdy stwierdzano zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT > 5 x GGN lub zwiększenie stężenia bilirubiny > 3 x GGN, stosowanie abirateronu octanu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby (patrz punkt 4.4). U tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doszło do zwiększenia aktywności AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia stężenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu u obu pacjentów wyniki testów czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów. W badaniu 302 stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3./4. u 35% (6,5%) pacjentów leczonych abirateronu octanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby a u 1 ze zwiększeniem AspAT po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki abirateronu octanu). W badaniach klinicznych fazy III doszło do przerwania leczenia z powodu zwiększenia aktywności AlAT i AspAT lub nieprawidłowych wyników testów

czynnościowych wątroby u 1,1% pacjentów leczonych abirateronu octanem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo; nie opisano przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności. Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było w badaniach klinicznych zaniżone w skutek wyłączenia pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi odstępstwami od normy wyników testów czynnościowych wątroby. Z udziału w badaniu 3011 wykluczono pacjentów z wyjściową aktywnością AlAT i AspAT > 2,5 x GGN, ze stężeniem bilirubiny > 1,5 x GGN, z aktywnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby bądź też z przewlekłą chorobą wątroby, wodobrzuszem lub zaburzeniami krzepnięcia wtórnymi w stosunku do zaburzeń czynności wątroby. Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami aktywności AlAT i AspaT ≥ 2,5 x GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby i > 5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby. Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami aktywności AlAT i AspAT ≥ 2,5 x GGN. Ujawnienie się nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych skutkowało zdecydowanym postępowaniem wymagającym przerwania leczenia i zezwoleniem na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników testów czynnościowych wątroby do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.2). Pacjentów ze zwiększeniem aktywności AlAT lub AspAT > 20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przedawkowania abirateronu octanu u ludzi. Nie ma swoistego antidotum. W razie przedawkowania leczenie należy przerwać i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące, w tym obserwację czynności serca pod kątem niemiarowości, hipokaliemii i objawów przedmiotowych i podmiotowych zatrzymania płynów. Należy również ocenić czynność wątroby.