Zopridoxin

4.1. Wskazania do stosowania

Dorośli Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii. Olanzapina jest skuteczna w długookresowym leczeniu podtrzymującym pacjentów, u których stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie w początkowej fazie terapii.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu średnio nasilonych i ciężkich epizodów manii. U pacjentów, u których w terapii epizodu manii uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie olanzapiną, olanzapina jest wskazana w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg na dobę. Epizod manii: dawka początkowa wynosi 15 mg raz na dobę w monoterapii lub 10 mg na dobę w terapii skojarzonej (patrz punkt 5.1). Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę. U pacjentów otrzymujących olanzapinę w leczeniu epizodu manii, aby zapobiec nawrotom, należy kontynuować leczenie tą samą dawką. W przypadku wystąpienia nowego epizodu manii, epizodu mieszanego lub epizodu depresji, należy kontynuować leczenie olanzapiną (w razie potrzeby optymalizując jej dawkę) i jeżeli istnieją wskazania kliniczne – zastosować dodatkowe leczenie objawów afektywnych. Podczas leczenia schizofrenii, epizodów manii i w celu zapobiegania nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej, dawka dobowa może być w późniejszym okresie ustalana w zależności od stanu klinicznego pacjenta w zakresie od 5 do 20 mg na dobę. Zwiększenie dawki ponad rekomendowaną dawkę początkową jest zalecane tylko po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta i powinno być dokonywane nie częściej niż co 24 godziny. Olanzapina może być podawana niezależnie od posiłków, ponieważ pokarm nie wpływa na jej wchłanianie. W przypadku planowanego zakończenia leczenia olanzapiną należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku. Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej jest biorównoważna w stosunku do olanzapiny w postaci tabletek powlekanych, wykazując zbliżoną szybkość i stopień wchłaniania. Dawka i częstotliwość podania leku jest taka sama jak w przypadku olanzapiny w postaci tabletek powlekanych. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Mniejsza dawka początkowa (5 mg na dobę) nie jest rutynowo zalecana, jednak jej zastosowanie należy rozważyć u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, o ile przemawiają za tym czynniki kliniczne (patrz również punkt 4.4). Pacjenci z niewydolnością nerek i (lub) wątroby U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (5 mg). W przypadkach umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B w skali Child-Pugh), dawka początkowa powinna wynosić 5 mg i być ostrożnie zwiększana. Osoby palące Dawka początkowa i zakres stosowanych dawek u pacjentów niepalących nie wymagają rutynowej korekty w porównaniu z dawkami stosowanymi u pacjentów palących. Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu. Zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.5).

W przypadku obecności więcej niż jednego czynnika, który mógłby spowodować spowolnienie metabolizmu (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie tytoniu), należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. U tych pacjentów zwiększanie dawki, jeżeli wskazane, powinno być przeprowadzane z zachowaniem ostrożności. Jeśli konieczne jest zwiększanie dawki o 2,5 mg, należy stosować olanzapinę w postaci tabletek powlekanych. (Patrz punkty 4.5 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Znacznie większy przyrost masy ciała oraz większe zmiany stężenia lipidów i prolaktyny zgłaszano podczas krótkotrwałych badań z udziałem młodzieży, niż w badaniach z udziałem dorosłych (patrz punkty 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletkę Zopridoxin ulegającą rozpadowi w jamie ustnej należy umieszczać w jamie ustnej, gdzie ulega ona szybkiemu rozproszeniu w ślinie i może być łatwo połknięta. Tabletkę trudno jest wyjąć z jamy ustnej w stanie nienaruszonym. Ponieważ tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej jest delikatna, należy ją zażywać bezpośrednio po otwarciu blistra. Ewentualnie, bezpośrednio przed podaniem, tabletkę można rozpuścić w pełnej szklance wody lub innego odpowiedniego napoju (soku pomarańczowego, soku jabłkowego, mleka, kawy).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci ze stwierdzonym ryzykiem wystąpienia jaskry z wąskim kątem przesączania.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych, poprawa stanu klinicznego pacjenta może nastąpić po kilku dniach lub tygodniach. W tym czasie należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem Nie zaleca się stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami psychozy i (lub) zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem. Nie jest zalecana do leczenia tej szczególnej grupy pacjentów z powodu zwiększonej śmiertelności oraz ryzyka występowania zdarzeń naczyniowo­mózgowych. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo (trwających od 6 do 12 tygodni) obejmujących pacjentów w podeszłym wieku (średnia wieku 78 lat) z psychozą spowodowaną otępieniem i (lub) z zaburzeniami zachowania spowodowanymi otępieniem, odnotowano dwukrotne zwiększenie częstości zgonów u pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu do grupy pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio: 3,5% wobec 1,5%). Zwiększona śmiertelność nie była związana z wielkością dawki olanzapiny (średnia dobowa dawka 4,4 mg) lub z czasem trwania leczenia. Czynnikami ryzyka mogącymi predysponować badaną populację pacjentów do zwiększonej śmiertelności, były: wiek >65 lat, utrudnienie połykania, sedacja, niedożywienie i odwodnienie, choroby płuc (np. zapalenie płuc z aspiracją lub bez aspiracji) lub jednoczesne stosowanie benzodiazepin. Jednak śmiertelność wśród pacjentów leczonych olanzapiną była większa niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo niezależnie od wymienionych czynników ryzyka. W tych samych badaniach klinicznych odnotowano niepożądane zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. udar, przemijający napad niedokrwienny), w tym przypadki śmiertelne. Odnotowano trzykrotne zwiększenie częstości występowania niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w grupie pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio: 1,3% wobec 0,4%). U wszystkich pacjentów leczonych olanzapiną i placebo, u których wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, stwierdzono występowanie wcześniej czynników

zwiększających ryzyko. Wiek >75 lat, otępienie pochodzenia naczyniowego lub mieszanego zostały uznane za czynniki ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w związku z leczeniem olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została ustalona w trakcie tych badań. Choroba Parkinsona Nie zaleca się stosowania olanzapiny w leczeniu psychozy wywołanej przyjmowaniem agonistów dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona. W badaniach klinicznych bardzo często (i częściej u pacjentów leczonych olanzapiną niż u pacjentów przyjmujących placebo) zgłaszano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy (patrz punkt 4.8), a olanzapina nie była bardziej skuteczna niż placebo w leczeniu objawów psychotycznych. W badaniach tych warunkiem był stabilny stan kliniczny pacjentów po zastosowaniu najmniejszej skutecznej dawki leków przeciw parkinsonizmowi (agonistów dopaminy) na początku badania oraz stosowanie tych samych leków przeciw parkinsonizmowi w tych samych dawkach przez cały okres badania. Podawanie olanzapiny rozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę i następnie zwiększano - w zależności od decyzji badacza maksymalnie do 15 mg na dobę. Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) ZZN jest stanem potencjalnego zagrożenia życia związanym z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych. Podczas stosowania olanzapiny również zgłaszano rzadkie przypadki ZZN. Klinicznymi objawami ZZN są: bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (niemiarowe tętno lub wahania ciśnienia tętniczego krwi, tachykardia, obfite pocenie się i zaburzenia rytmu serca). Ponadto, może wystąpić zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na ZZN lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym olanzapinę. Hiperglikemia i cukrzyca Niezbyt często zgłaszano wystąpienie hiperglikemii i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy, sporadycznie z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. mierząc stężenie glukozy we krwi przed rozpoczęciem badania, 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną a następnie raz na rok. Pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt Zopridoxin, należy obserwować, czy nie występują u nich objawy hiperglikemii (takie jak nadmierne pragnienie, nadmierne wydzielanie moczu, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka predysponującymi do cukrzycy należy regularnie badać, aby wykryć pogorszenie kontroli glikemii. Należy systematycznie sprawdzać masę ciała, np. przed rozpoczęciem badania, 4, 8 i 12 tygodni po rozpoczęciu leczenia olanzapiną, a następnie raz na kwartał. Zmiany stężenia lipidów W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano niepożądane zmiany stężenia lipidów (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zmian stężenia lipidów należy zastosować odpowiednie leczenie, w szczególności u pacjentów z zaburzeniami przemiany lipidów i u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju takich zaburzeń. U pacjentów otrzymujących jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym produkt leczniczy Zopridoxin, należy regularnie badać stężenie lipidów, zgodnie z przyjętymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego, np. przed rozpoczęciem leczenia, po 12 tygodniach leczenia olanzapiną a następnie co 5 lat. Aktywność antycholinergiczna Choć wykazano aktywność antycholinergiczną olanzapiny in vitro, doświadczenia z badań klinicznych ujawniły małą częstość występowania objawów z nią związanych. Jednakże, ponieważ doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem olanzapiny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami jest

ograniczone, należy zachować ostrożność przepisując lek pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością porażenną jelit i podobnymi schorzeniami. Czynność wątroby Często obserwowano przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych AlAT i AspAT, zwłaszcza w początkowym etapie podawania leku. Należy zachować ostrożność i zaplanować badania kontrolne u pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT, u pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi niewydolności wątroby, u pacjentów z uprzednio stwierdzoną ograniczoną czynnościową rezerwą wątrobową oraz u pacjentów stosujących leki o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym. U pacjentów, u których stwierdzono zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby oraz mieszaną postać uszkodzenia wątroby), należy przerwać leczenie olanzapiną. Neutropenia Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się z jakiejkolwiek przyczyny małą liczbę leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych, u pacjentów przyjmujących leki mogące wywoływać neutropenię, u pacjentów z zahamowaniem czynności i (lub) toksycznym uszkodzeniem szpiku indukowanym przez leki w wywiadzie, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku spowodowanym przez współistniejącą chorobę, radioterapię bądź chemioterapię i u pacjentów z hipereozynofilią lub chorobą mieloproliferacyjną. U pacjentów leczonych jednocześnie olanzapiną i walproinianem często zgłaszano neutropenię (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia Rzadko (≥0,01% do <0,1%), w przypadku nagłego przerwania stosowania olanzapiny zgłaszano wystąpienie ostrych objawów, takich jak: pocenie się, bezsenność, drżenie, lęk, nudności lub wymioty. Odstęp QT W badaniach klinicznych istotne klinicznie wydłużenie odstępu QTc u pacjentów leczonych olanzapiną (skorygowane wg wzoru Fridericia [QTcF]  500 milisekund [ms] w każdym momencie po rozpoczęciu badania, dla pacjentów z odstępem QTcF<500 ms przed rozpoczęciem badania) występowało niezbyt często (od 0,1% do 1%). W porównaniu z placebo nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania kardiologicznych zdarzeń niepożądanych. Jednakże, należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie olanzapiny i innych leków powodujących wydłużenie odstępu QTc, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią. Zakrzep z zatorami Niezbyt często (≥0,1% do <1%) zgłaszano występowanie zakrzepu z zatorami w układzie żylnym pozostające w czasowym związku z leczeniem olanzapiną. Nie ustalono przyczynowego związku między żylną chorobą zakrzepowo-zatorową a leczeniem olanzapiną. Jednak ponieważ u pacjentów ze schizofrenią często istnieją nabyte czynniki ryzyka zakrzepów z zatorami w układzie żylnym, należy określić wszystkie możliwe czynniki ryzyka zakrzepu z zatorami (np. unieruchomienie) i zastosować środki zapobiegawcze. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Ze względu na to, że olanzapina działa przede wszystkim na OUN, należy zachować ostrożność stosując ją jednocześnie z innymi lekami o działaniu ośrodkowym oraz z alkoholem. Możliwe jest działanie antagonistyczne olanzapiny wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy, ponieważ wykazano in vitro antagonizm olanzapiny z dopaminą. Napady drgawek Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie lub znajdujących się pod wpływem czynników obniżających próg drgawkowy. Niezbyt często zgłaszano

4.8. Działania niepożądane

i 5.1). Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Aspartam Każda 5 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 1,25 mg aspartamu. Każda 10 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 2,5 mg aspartamu. Każda 15 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 3,75 mg aspartamu. Każda 20 mg tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej zawiera 5 mg aspartamu. Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 4.5

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Potencjalne interakcje mające wpływ na olanzapinę Ponieważ olanzapina jest metabolizowana przez CYP1A2, substancje, które wybiórczo indukują lub hamują ten izoenzym, mogą mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. Indukcja CYP1A2 Metabolizm olanzapiny może być indukowany przez palenie tytoniu i karbamazepinę, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia olanzapiny. Obserwowano jedynie nieznaczne do średniego

zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne tego faktu jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki olanzapiny (patrz punkt 4.2). Hamowanie CYP1A2 Stwierdzono istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny przez fluwoksaminę, która jest specyficznym inhibitorem CYP1A2. Stężenie maksymalne (Cmax) olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się średnio odpowiednio o 52% i o 108%. W przypadku równoczesnego stosowania fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, takiego jak cyprofloksacyna, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny. W przypadku rozpoczynania leczenia inhibitorem CYP1A2 należy rozważyć zmniejszenie dawki olanzapiny. Zmniejszenie dostępności biologicznej Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną podanej doustnie olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Nie stwierdzono, aby fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), pojedyncze dawki leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) czy cymetydyna w istotny sposób wpływały na farmakokinetykę olanzapiny. Możliwość wpływania przez olanzapinę na inne produkty lecznicze Olanzapina może wywierać antagonistyczne działanie wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. Olanzapina nie hamuje in vitro głównych izoenzymów cytochromu P450 (np. CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4), dlatego też nie należy się spodziewać żadnych szczególnych interakcji. Potwierdzono to w badaniach in vivo, w których nie stwierdzono hamowania metabolizmu następujących substancji czynnych: trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (głównie szlak metaboliczny CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji olanzapiny podawanej równocześnie z litem czy biperydenem. Monitorowanie stężeń terapeutycznych walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny. Ogólna aktywność ośrodkowego układu nerwowego Należy zachować ostrożność u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i produktów podawanych w leczeniu choroby Parkinsona u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem (patrz punkt 4.4). Odstęp QTc Należy zachować ostrożność stosując olanzapinę jednocześnie z produktami leczniczymi, które powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4). 4.6

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Należy poinformować pacjentkę, aby powiadomiła lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży w czasie leczenia olanzapiną. Ze względu na ograniczone doświadczenie u kobiet w ciąży, olanzapina powinna być stosowana w ciąży jedynie w przypadku, kiedy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu.

Po urodzeniu, u noworodków, które poddane były ekspozycji na leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i (lub) odstawiennych, o różnym nasileniu i czasie trwania po narodzinach. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia karmienia. Dlatego należy starannie kontrolować stan noworodków. Karmienie piersią W badaniu z udziałem zdrowych kobiet karmiących piersią wykazano, że olanzapina przenika do mleka kobiecego. U niemowląt średnią ekspozycję (mg/kg mc.) w stanie stacjonarnym oceniano na 1,8% dawki olanzapiny przyjętej przez matkę (mg/kg mc.). Należy odradzać pacjentkom karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny. Płodność Wpływ na płodność nie jest znany (dane przedkliniczne, patrz punkt 5.3). 4.7

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ olanzapina może wywołać senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec, aby zachowali szczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych. 4.8

Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dorośli Najczęściej (u ≥ 1% pacjentów) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem olanzapiny w badaniach klinicznych były: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilia, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów (patrz punkt 4.4), cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia (patrz punkt 4.4), dyskineza, niedociśnienie ortostatyczne, działanie antycholinergiczne, przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (patrz punkt 4.4), wysypka, astenia, zmęczenie, gorączka, bóle stawowe, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność gamma glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, duża aktywność fosfokinazy kreatynowej i obrzęk. Tabelaryczne zestawienie objawów niepożądanych W poniższej tabeli przedstawiono objawy niepożądane i wyniki badań diagnostycznych pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych oraz obserwowane podczas badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Bardzo często Często Niezbyt często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Eozynofilia Leukopenia10 Neutropenia10 Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość11 Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększenie Zwiększenie stężenia Rozwój lub

Rzadko Małopłytkowość11

Hipotermia12

Nieznana

masy ciała1

cholesterolu2,3 Zwiększenie stężenia glukozy4 Zwiększenie stężenia triglicerydów2,5 Cukromocz Zwiększenie apetytu

Zaburzenia układu nerwowego Senność Zawroty głowy Akatyzja6 Parkinsonizm6 Dyskineza6

nasilenie cukrzycy sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.4)11 Napady drgawek, w większości przypadków u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie11 Dystonia (w tym rotacja gałek ocznych)11 Dyskinezy późne11 Amnezja9 Dyzartria Jąkanie11 Zespół niespokojnych nóg11

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) (patrz punkt 4.4)12 Objawy odstawienne7,

Bradykardia Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.4)

Częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć (patrz punkt 4.4)11

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie ortostatyczne10

Zakrzepica zatorowa (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa9 Zaburzenia żołądka i jelit Łagodne, Wzdęcia9 Zapalenie trzustki11 przemijające działanie Nadmierne antycholinergiczne, w wydzielanie śliny11 tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Przejściowe, Zapalenie wątroby bezobjawowe (w tym zwiększenie wątrobowokomórko aktywności we, cholestatyczne aminotransferaz uszkodzenie

wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia (patrz punkt 4.4) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka

wątroby lub mieszana postać uszkodzenia wątroby)11 Nadwrażliwość na światło Łysienie

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawu9 Zaburzenia nerek i dróg moczowych Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Uczucie parcia na pęcherz11 Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi DRESS Rabdomioliza11

Zespół odstawienia u noworodka (patrz punkt 4.6) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia erekcji Brak miesiączki u mężczyzn Powiększenie piersi Zmniejszone libido Wydzielanie mleka u mężczyzn i kobiet u kobiet poza okresem karmienia Ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Astenia Zmęczenie Obrzęk Gorączka10 Badania diagnostyczne Zwiększenie Zwiększenie Zwiększenie stężenia aktywności fosfatazy całkowitego prolaktyny zasadowej10 stężenia bilirubiny w osoczu Duża aktywność fosfokinazy kreatynowej11 Duża aktywność gamma glutamylotransferazy10 Duże stężenie kwasu moczowego10

Priapizm12

Obserwowano istotne klinicznie zwiększenie masy ciała we wszystkich wyjściowych kategoriach wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI). Po krótkim leczeniu (mediana czasu trwania 47 dni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%). W przypadku długotrwałego stosowania leku (przynajmniej przez 48 tygodni) zwiększenie masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych o ≥7%, ≥15% i ≥25% występowało bardzo często (odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów).

Średni wzrost stężenia lipidów na czczo (cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i triglicerydów) był większy u pacjentów, u których nie występowały zaburzenia przemiany lipidów przed rozpoczęciem leczenia.

Obserwowano w przypadku prawidłowych wartości początkowych mierzonych na czczo (<5,17 mmol/1), które uległy zwiększeniu do dużych (≥6,2 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia cholesterolu całkowitego na czczo z wartości granicznych (≥5,17 do <6,2 mmol/l) do wartości dużych (≥6,2 mmol/1) występowały bardzo często.

Obserwowano w przypadku prawidłowych wartości początkowych mierzonych na czczo (<5,56 mmol/1), które uległy zwiększeniu do dużych (≥7 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia glukozy na czczo z wartości granicznych (≥5,56 do <7 mmol/1) do dużych (≥7 mmol/1) występowały bardzo często.

Obserwowano w przypadku prawidłowych wartości początkowych mierzonych na czczo (<1,69 mmol/1), które uległy zwiększeniu do dużych (≥2,26 mmol/1). Zmiany początkowego stężenia triglicerydów mierzonego na czczo z wartości granicznych (≥1,69 do <2,26 mmol/l) do dużych (≥2,26 mmol/1) występowały bardzo często.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Bardzo częstymi objawami (częstość >10%) po przedawkowaniu są: częstoskurcz, pobudzenie lub agresywność, dyzartria, różne objawy pozapiramidowe i obniżony poziom świadomości, od sedacji do śpiączki włącznie.

Innymi znaczącymi klinicznie objawami przedawkowania są: delirium, drgawki, śpiączka, prawdopodobny złośliwy zespół neuroleptyczny, depresja oddechowa, zachłyśnięcie, nadciśnienie lub niedociśnienie, zaburzenia rytmu serca (<2% przypadków przedawkowania), zatrzymanie krążenia i oddychania. Odnotowano przypadki śmierci już po przyjęciu jednorazowej dawki nie większej niż 450 mg, ale też przypadki przeżycia po przyjęciu jednorazowej doustnej dawki około 2 g olanzapiny. Postępowanie Nie istnieje swoista odtrutka przeciwko olanzapinie. Nie zaleca się prowokowania wymiotów. Wskazane może być wdrożenie standardowego postępowania w przedawkowaniu (tzn. płukanie żołądka, podanie węgla aktywnego). Wykazano, że jednoczesne podanie węgla aktywnego zmniejsza dostępność biologiczną przyjętej doustnie olanzapiny o 50-60%. W oparciu o stan kliniczny pacjenta, należy wdrożyć leczenie objawowe i monitorowanie czynności najważniejszych dla życia narządów, w tym leczenie niedociśnienia oraz zapaści krążeniowej i podtrzymywanie czynności układu oddechowego. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych środków sympatykomimetycznych wykazujących aktywność beta-agonistyczną, ponieważ beta­stymulacja może nasilić niedociśnienie. Konieczne jest monitorowanie czynności układu sercowo-naczyniowego w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Ścisła kontrola lekarska oraz monitorowanie powinny trwać do całkowitego powrotu pacjenta do zdrowia.