Zaranta

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholestrolemia rodzinna) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) jako leczenie dodatkowe do diety, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczające. Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych jako leczenie dodatkowe do diety i innych sposobów leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takiego zdarzenia po raz pierwszy (patrz punkt 5.1), jako dodatek do działań mających na celu redukcję pozostałych czynników ryzyka.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia pacjent powinien stosować dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu.

Dawkowanie Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej u każdego pacjenta należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu, czynniki ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8), ostateczne zwiększenie dawki do 30 mg lub do maksymalnej dawki 40 mg można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego (szczególnie pacjenci z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg oraz którym zapewniona zostanie rutynowa kontrola (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby rozpoczynanie leczenia dawką 30 lub 40 mg było prowadzone pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego u dzieci powinno być prowadzone przez specjalistę. Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza wg skali Tannera <II-V) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana dawka początkowa to 5 mg na dobę.

• U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 10 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 10 mg w tej grupie wiekowej.
• U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zakres zwykle stosowanych dawek to 5 – 20 mg doustnie raz na dobę. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 20 mg w tej grupie wiekowej. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci i młodzieży na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia pacjentów pediatrycznych (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną dzieci i młodzież powinny być na standardowej diecie obniżającej stężenie cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane podczas leczenia rozuwastatyną. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zalecają rekomendacje dotyczące leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów. Tabletki powlekane o mocy 30 i 40 mg nie są przeznaczone do stosowania u dzieci i młodzieży.

Dzieci w wieku poniżej 6 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie były badane. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zaranta u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów starszych niż 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie jest konieczne dodatkowe dostosowanie dawki ze względu na wiek. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawek wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego Zaranta w każdej dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.3 i punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Child-Pugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Stosowanie produktu leczniczego Zaranta jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzenia azjatyckiego zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. Stosowanie dawek wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Polimorfizm genetyczny Wykazano, że genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA są związane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę. U pacjentów, u których stwierdzono genotyp c.521CC lub c.421AA, zaleca się połowę zwykle stosowanej dawki, czyli maksymalnie 20 mg rozuwastatyny raz na dobę (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Czynniki predysponujące do miopatii Zalecana dawka początkowa u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawek wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Leczenie współistniejące Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy rozuwastatyna jest podawana równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym połączeniami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Wskazane jest, aby wziąć pod uwagę informacje dotyczące wspomnianych produktów leczniczych w przypadku ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Zaranta. Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli stosowanie tych leków jest konieczne, należy rozważyć czasowe odstawienie rozuwastatyny. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z rozuwastatyną jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia skojarzonego oraz z dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5). Sposób podawania

Produkt leczniczy Zaranta może być stosowany o każdej porze dnia, z pokarmem lub bez pokarmu.

4.3. Przeciwwskazania

-

u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i ponad 3-krotnym zwiększeniem aktywności jednej z nich powyżej górnej granicy normy (GGN). u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). u pacjentów z miopatią. u pacjentów przyjmujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru (patrz punkt 4.5). u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną. u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.

-

-

Stosowanie produktu leczniczego w dawkach wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należą do nich: umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min), niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu, pochodzenie z Azji, jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zaranta i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja, taka jak SJS lub DRESS podczas stosowania leku Zaranta, nie należy nigdy ponownie stosować tego leku u tego pacjenta. Działanie na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami produktu leczniczego Zaranta, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano sporadyczne lub przemijające występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie proteinurii poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Ilość zgłaszanych ciężkich zaburzeń czynności nerek po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu jest większa po dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 30 lub 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowej kontroli. Działanie na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami produktu leczniczego Zaranta, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia rabdomiolizy podczas stosowania ezetymibu jednocześnie z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu BCRP. Jednoczesne podawanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny. Inhibitory proteazy: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteazy może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1), jednak dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu dostosowania dawki rozuwastatyny z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1).

Tikagrelor: Tikagrelor hamuje transporter BCRP, powodując 2,6-krotny wzrost AUC rosuwastatyny, co może skutkować zwiększonym ryzykiem miopatii. Należy rozważyć korzyści wynikające z zapobiegania poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym dzięki stosowaniu rosuwastatyny oraz ryzyko związane ze zwiększonym stężeniem rosuwastatyny w osoczu. Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny (Cmax) oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych specyficznych badaniach interakcji nie wykazano farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże można się spodziewać wystąpienia interakcji farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) oraz niacyny (kwasu nikotynowego) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawkach wynoszących 30 i 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ezetymib: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg było związane z 1,2-krotnym zwiększeniem wartości AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Jednakże nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pomiędzy rozuwastatyną a ezetymibem w aspekcie działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej. Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje w przypadku rozuwastatyny zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC(0-t) o 20% i stężenia maksymalnego (Cmax) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Enzymy układu cytochromu P450: Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Dlatego nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny należy dostosować. Wskazane jest, aby wziąć pod uwagę informacje dotyczące wspomnianych produktów leczniczych w przypadku ich jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Zaranta. Leczenie należy rozpocząć od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatytny przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka rozuwastatyny 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9-krotne) oraz dawka rozuwastatyny 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne). Jeśli stwierdzono, że produkt leczniczy zwiększa AUC rosuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma konieczności zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność w przypadku zwiększania dawki produktu leczniczego Zaranta powyżej 20 mg.

Tabela 1. Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększania ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub wyższy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję

Schemat dawkowania rozuwastatyny

Zmiana wartości AUC dla rozuwastatyny*

Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprevir (100 mg) raz na dobę, 15 dni

10 mg, dawka pojedyncza

7,4-krotne 

Cyklosporyna 75 mg dwa razy na dobę do 200 mg dwa razy na dobę, 6 miesięcy

10 mg, raz na dobę, 10 dni

7,1-krotne 

Darolutamid, 600 mg dwa razy na dobę, 5 dni

5 mg, dawka pojedyncza

5,2-krotne 

Regorafenib 160 mg, raz na dobę, 14 dni

5 mg, dawka pojedyncza

3,8-krotne (↑)

Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę, 8 dni

10 mg, dawka pojedyncza

3,1-krotne 

Roksadustat 200 mg co drugi dzień

10 mg, dawka pojedyncza

Welpataswir 100 mg raz na dobę

10 mg, dawka pojedyncza

2,9-krotne  2,7-krotne (↑)

Momelotinib 200 mg, raz na dobę, 6 dni Ticagrelor 90 mg dwa razy na dobę, 2 dni Ombitaswir 25 mg / parytaprewir 150 mg / rytonawir 100 mg raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy na dobę, 14 dni Teriflunomid, Leflunomid Grazoprewir 200 mg / elbaswir 50 mg raz na dobę, 11 dni Glekaprewir 400 mg / pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni

10 mg, dawka pojedyncza 10 mg, dawka pojedyncza

2,7-krotnie ↑ 2,6-krotnie ↑

5 mg, dawka pojedyncza

2,6-krotne (↑)

Niedostępny 10 mg, dawka pojedyncza

2,5-krotne (↑) 2,3-krotne (↑)

5 mg raz na dobę, 7 dni

2,2-krotne (↑)

Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 17 dni

20 mg, raz na dobę, 7 dni

2,1-krotne 

Kapmatynib 400 mg dwa razy na dobę

10 mg, dawka pojedyncza

2,1-krotne 

Klopidogrel, dawka nasycająca 300 mg, a następnie 75 mg po 24 h

20 mg, dawka pojedyncza

2-krotne 

Fostamatinib 100 mg dwa razy na dobę

20 mg, dawka pojedyncza

2,0-krotne 

Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2, następnie raz/dobę w dniach od 3 do 9

10 mg, dawka pojedyncza

2,0-krotne 

Mniejszy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję

Schemat dawkowania rozuwastatyny

Zmiana wartości AUC dla rozuwastatyny*

Febuksostat 120 mg raz na dobę

10 mg, dawka pojedyńcza

1,9-krotne 

Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę, 7 dni

80 mg, dawka pojedyncza

1,9-krotne 

Eltrombopag 75 mg raz na dobę, 5 dni

10 mg, dawka pojedyncza

1,6-krotne 

Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, 7 dni

10 mg, raz na dobę, 7 dni

1,5-krotne 

Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg dwa razy na dobę, 11 dni

10 mg, dawka pojedyncza

1,4-krotne 

Dronedaron 400 mg dwa razy na dobę

Niedostępny

1,4-krotne 

Itrakonazol 200 mg raz na dobę, 5 dni

10 mg, dawka pojedyncza

1,4-krotne **

Ezetymib 10 mg raz na dobę, 14 dni

10 mg, raz na dobę, 14 dni

1,2-krotne **

Schemat dawkowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję

Schemat dawkowania rozuwastatyny

Zmiana wartości AUC dla rozuwastatyny*

Erytromycyna 500 mg cztery razy na dobę, 7 dni

80 mg, dawka pojedyncza

20% 

Zmniejszenie AUC rozuwastatyny

Baikalina 50 mg trzy razy na dobę, 14 20 mg, dawka pojedyncza 47%  dni * Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję pomiędzy ekspozycją na rozuwastatynę podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami, a ekspozycją podczas podawania samej rozuwastatyny. Dane podane jako zmiana wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej rozuwastatyny. Zwiększenie oznaczone zostało symbolem “”, a zmniejszenie - symbolem “”. ** Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli pokazano najbardziej istotną proporcję. AUC = pole pod krzywą Następujące produkty medyczne/kombinacje nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rosuwastatyny przy jednoczesnym podawaniu: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg trzy razy dziennie przez 7 dni; flukonazol 200 mg przez 11 dni raz dziennie; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg przez 8 dni dwa razy dziennie; ketokonazol 200 mg przez 7 dni dwa razy dziennie; ryfampicyna 450 mg przez 7 dni raz dziennie; sylimaryna 140 mg przez 5 dni trzy razy dziennie. Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Antagoniści witaminy K: Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy pochodnych kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki

rozuwastatyny może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie tych substancji w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki leku antykoncepcyjnego. Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże były one stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Inne stosowane produkty lecznicze Digoksyna: Na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydowy: nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone przez stosowanie kwasu fusydowego jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy jest on farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny lub jedno i drugie) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o rabdomiolizie (w tym kilka zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie rozuwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4. Dzieci i młodzież Badania interakcji zostały przeprowadzone tylko u pacjentów dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie rozuwastatyny w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, potencjalne ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiet w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia tym produktem leczniczym pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Karmienie piersią Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w mleku kobiet karmiących. Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Z uwagi na mechanizm działania produktu leczniczego Zaranta, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Produkt leczniczy Zaranta jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Płodność Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże na podstawie właściwości farmakodynamicznych można sądzić, że rozuwastatyna nie powinna wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane związane ze stosowaniem rozuwastatyny są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Tabela działań niepożądanych Na podstawie danych z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, profil działań niepożądanych rozuwastatyny przedstawiono w poniższej tabeli. Wymienione działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania działań niepożądanych została podana zgodnie z następującą klasyfikacją: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane na podstawie danych z badań klinicznych oraz uzyskanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Trombocytopenia Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia Cukrzyca1 endokrynologiczne Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu Bóle głowy, nerwowego zawroty głowy

Polineuropatia, utrata pamięci

Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaparcia, nudności, bóle brzucha

Zapalenie trzustki

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nieznana

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Świąd, wysypka, pokrzywka

Depresja Neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne), miastenia Miastenia oczna Kaszel, duszność

Biegunka Żółtaczka, zapalenie wątroby Zespół StevensaJohnsona, reakcja polekowa z eozynofilią i

objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia Bóle mięśni mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Miopatia (w tym Ból stawów zapalenie mięśni) i rabdomioliza Zerwanie mięśnia Zespół toczniopodobny

Choroby ścięgien, w niektórych przypadkach powikłane zerwaniem ścięgna Immunozależn a miopatia martwicza

Hematuria Ginekomasti a Astenia

Obrzęk

Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2 , podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki. Działanie na nerki: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg stwierdzano występowanie białka w moczu od „brak" lub „śladowe” do „++" lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano występowanie białka w moczu od „brak" lub „śladowe” do „ +" nieznacznie częściej. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Przegląd danych z badań klinicznych oraz dotychczasowe dane po wprowadzeniu do obrotu nie wskazują, aby proteinuria miała związek z wystąpieniem ostrej lub postępującej choroby nerek. Zaobserwowano występowanie hematurii u pacjentów leczonych rozuwastatyną, natomiast badania kliniczne wykazały, że częstość jej występowania jest mała. Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenia mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki; w większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę: U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki; w większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn: Zaburzenia funkcji seksualnych. Pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenie płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4).

Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg. Dzieci i młodzież Zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny > 10 × GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.