Warfin

4.1. Wskazania do stosowania

 

Leczenie i zapobieganie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej. Wtórne zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego i zapobieganie powikłaniom zakrzepowo--zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) po zawale mięśnia sercowego. Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym (udar lub zator w krążeniu obwodowym) u pacjentów z migotaniem przedsionków, z patologią zastawek lub po protezowaniu zastawek serca.



1(14)

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Docelowy zakres wartości INR (znormalizowany wskaźnik aktywności protrombiny [ang. International Normalized Ratio]) podczas doustnego leczenia przeciwzakrzepowego: Zapobieganie powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów po protezowaniu zastawek serca: INR 2,5 - 3,5. Inne wskazania: INR 2,0 - 3,0. Dorośli: U pacjentów z prawidłową masą ciała i samoistną wartością INR poniżej 1,2, dawkowanie wynosi 10 mg warfaryny przez trzy kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z tabelą poniżej, zależnie od wartości oznaczenia INR wykonanego w czwartym dniu leczenia. W leczeniu ambulatoryjnym, u pacjentów z wrodzonym niedoborem białka C lub białka S (patrz punkty 4.4 i 4.8), zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg warfaryny (*) przez trzy kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z poniższą tabelą, w zależności od wyniku oznaczenia INR wykonanego w czwartym dniu leczenia. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów drobnej budowy, pacjentów z samoistnym wskaźnikiem INR powyżej 1,2 lub u pacjentów z zaburzeniem (patrz punkt 4.4) bądź otrzymujących leki (patrz punkt 4.5) wpływające na skuteczność leczenia, zalecaną dawką początkową jest 5 mg warfaryny (*) przez dwa kolejne dni. Podawanie produktu leczniczego kontynuuje się zgodnie z poniższą tabelą, w oparciu o wynik oznaczenia INR wykonanego w trzecim dniu leczenia. Dzień 1. 2. 3.

4.-6.

INR

Dawka warfaryny, mg/dobę 10 (5*) 10 (5*) 10 (5*)

4.3. Przeciwwskazania

 



Pierwszy trymestr i ostatnie cztery tygodnie ciąży (patrz również punkt 4.6). Tendencja do krwawień (choroba von Willebranda, hemofilie, małopłytkowość, zaburzenia czynności płytek). Ciężka niewydolność wątroby oraz marskość wątroby. Nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Ostatnio przebyte krwawienie wewnątrzczaszkowe. Stany predysponujące do krwawień wewnątrzczaszkowych takie, jak tętniaki tętnic mózgowych. Tendencja do częstych upadków spowodowanych stanem neurologicznym lub inną zmianą zdrowotną. Zabiegi chirurgiczne w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lub oka. Stany predysponujące do krwawień z przewodu pokarmowego lub dróg moczowych, np. powikłania związane z krwawieniami z przewodu pokarmowego, zapalenie uchyłka lub choroby nowotworowe w wywiadzie. Infekcyjne zapalenie wsierdzia (patrz również punkt 4.4) lub wysięk osierdziowy. Otępienie, psychozy, alkoholizm oraz inne stany, w których przestrzeganie zaleceń przez pacjenta może nie być satysfakcjonujące oraz gdy leczenie przeciwzakrzepowe nie może być bezpieczne podawane. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

        

Jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania przeciwzakrzepowego, należy najpierw rozpocząć leczenie heparyną. Następnie kontynuuje się leczenie heparyną wraz z rozpoczęciem leczenia warfaryną, przez okres przynajmniej 5 do 7 dni, do czasu uzyskania wskaźnika INR utrzymującego wartości docelowe (patrz punkt 4.2) przez co najmniej dwa dni. Interakcje Istnieje duże ryzyko interakcji podczas stosowania warfaryny równocześnie z innymi lekami, preparatami ziołowymi czy suplementami diety. Toteż zalecane jest wzmożone monitorowanie 4(14)

odpowiedzi terapeutycznej na warfarynę podczas rozpoczynania lub kończenia podawania innych leków w trakcie leczenia warfaryną (patrz punkt 4.5). Zmienność genetyczna Odpowiedź i zapotrzebowania na dawkowanie warfaryny zależą od zmienności genetycznej w genach CYP2C9 i VKORC1, wielorakie alleli obu genów są znane oraz cechy kliniczne pacjenta (np. wiek, wzrost, waga). W zależności od genotypu pacjenta może być konieczna zmiana dawki. Pacjenci należący do grupy słabo metabolizujących (CYP2C9) wymagają mniejszej dawki początkowej oraz podtrzymującej (patrz punkt 5.2). Oporność Oporność na warfarynę jest niezwykle rzadkim zjawiskiem. Opublikowano jedynie pojedyncze dane na ten temat. Tacy pacjenci wymagają od 5 do 20-krotnie większych dawek warfaryny w celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej. Jeśli odpowiedź pacjenta na warfarynę jest słaba, należy wykluczyć inne, bardziej prawdopodobne przyczyny takiego stanu rzeczy: nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjenta, interakcja z innymi lekami lub z pokarmem, jak również błędy laboratoryjne. Martwica kumarynowa W celu uniknięcia martwicy kumarynowej (patrz punkt 4.8), pacjentów z wrodzonym niedoborem przeciwzakrzepowego białka C lub białka S należy w pierwszej kolejności leczyć heparyną. Jednocześnie początkowe nasycające dawki warfaryny nie mogą przekraczać 5 mg. Leczenie heparyną należy kontynuować przez 5 do 7 dni, zgodnie z opisem w poprzednim akapicie. Pacjenci w podeszłym wieku Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku. Należy upewnić się, czy pacjent będzie spełniał polecenia oraz czy jest zdolny do przestrzegania restrykcyjnych zasad dawkowania produktu leczniczego. Wątrobowy metabolizm warfaryny, jak również produkcja czynników krzepnięcia, ulegają spowolnieniu u osób starszych. Może to łatwo prowadzić do nadmiernego działania terapeutycznego warfaryny. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie (patrz punkt 4.2). Zabiegi chirurgiczne Ekstrakcja zęba zazwyczaj może być przeprowadzona przy wskaźniku INR 2-2,2. Podczas innych zabiegów chirurgicznych należy zachować ostrożność oraz dostosować INR do wartości odpowiedniej dla danego zabiegu. Nawyki żywieniowe Należy unikać drastycznych zmian nawyków żywieniowych, ponieważ zawartość witaminy K w żywności może wpływać na leczenie warfaryną. Czynniki mogące wpływać na terapię to: przejście na dietę wegetariańską, bardzo restrykcyjna dieta, depresja, wymioty, biegunka, biegunka tłuszczowa lub zaburzenia wchłaniania z innych przyczyn. Krwawienie W razie wystąpienia krwawienia podczas leczenia warfaryną, niezależnie od aktualnej wartości INR, należy podejrzewać istnienie przyczyn miejscowych. Krwawienie z przewodu pokarmowego może być spowodowane przez wrzód lub guz, a krwawienie z układu moczowo-płciowego może być wynikiem guza lub zakażenia. Szczególne stany Nadczynność tarczycy, gorączka i niewyrównana niewydolność krążenia mogą zwiększać działanie warfaryny. W niedoczynności tarczycy działanie warfaryny może być mniejsze. W umiarkowanej niewydolności wątroby działanie warfaryny ulega zwiększeniu. W niewydolności nerek oraz w zespole nerczycowym zwiększa się wolna frakcja warfaryny w osoczu krwi, co w zależności od chorób współistniejących może prowadzić albo do zwiększenia, albo do zmniejszenia działania warfaryny. We wszystkich wymienionych przypadkach należy uważnie monitorować stan kliniczny pacjenta oraz wskaźnik INR.

5(14)

Nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów ze zmienioną integralnością funkcji kłębuszkowej lub z chorobą nerek w wywiadzie, może wystąpić ostre uszkodzenie nerek, być może w związku z epizodami nadmiernej antykoagulacji i hematurii. Zgłoszono kilka przypadków u pacjentów, u których nie występowała wcześniej choroba nerek. Jeśli u pacjenta występuje zbyt duża (supraterapeutyczna) wartość INR i hematuria (w tym mikroskopowa), zaleca się ścisłą obserwację, w tym ocenę czynności nerek. Kalcyfilaksja Kalcyfilaksja jest rzadko występującym zespołem zwapnienia naczyń krwionośnych z martwicą skóry, związanym z wysoką śmiertelnością. Stan ten jest obserwowany głównie u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie lub u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak niedobór białka C lub S, hiperfosfatemia, hiperkalcemia lub hipoalbuminemia. Przypadki kalcyfilaksji rzadko zgłaszano również u pacjentów przyjmujących warfarynę, także bez stwierdzonej choroby nerek. Jeśli rozpozna się kalcyfilaksję, należy rozpocząć odpowiednie leczenie, a także rozważyć zaprzestanie stosowania u pacjenta warfaryny. Ze względu na lokalne lub regionalne zalecenia leczenia oraz różne metody bioanalityczne, mogą istnieć różnice w terapeutycznym INR. Substancje pomocnicze Tabletki zawierają laktozę (w postaci laktozy jednowodnej) (patrz punkt 2). Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Warfaryna ma wąski zakres terapeutyczny i podczas jej stosowania z innymi produktami leczniczymi zaleca się ostrożność. Jeśli ma być wprowadzony do leczenia inny produkt leczniczy, należy się zapoznać z jego informacją o przepisywaniu w celu zapoznania się z wytycznymi dotyczącymi dostosowania dawki warfaryny oraz monitorowania klinicznego. W przypadku braku takich informacji, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia interakcji. Podczas rozpoczynania terapii jakimkolwiek nowym produktem leczniczym, w przypadku wątpliwości dotyczących interakcji należy rozważyć bardziej uważne monitorowanie leczenia. Warfaryna jest mieszaniną enancjomerów. R-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP1A2 i CYP3A4, natomiast S-warfaryna jest metabolizowana głównie przez CYP2C9. Leki rywalizujące jako substraty dla tych cytochromów lub hamujące ich aktywność mogą zwiększać stężenie warfaryny w osoczu oraz wskaźnik INR, potencjalnie podnosząc ryzyko krwawienia. Przy równoczesnym podawaniu tych leków może istnieć konieczność zmniejszenia dawki warfaryny oraz zwiększenia monitoringu. Przeciwnie, leki indukujące te szlaki metaboliczne mogą zmniejszać stężenie warfaryny w osoczu oraz wskaźnik INR, potencjalnie prowadząc do zmniejszenia skuteczności warfaryny. Ze względu na równoczesne podawanie tych leków może istnieć konieczność zwiększenia dawki warfaryny oraz zwiększenia monitoringu. Tabela poniżej zawiera wskazówki dotyczące oczekiwanego wpływu innych produktów leczniczych na warfarynę.

6(14)

Lek powodujący interakcję Induktory CYP1A2, CYP2C9 lub CYP3A4 Inhibitory (substraty) CYP1A2, CYP2C9 lub CYP3A4

Wpływ rozpoczęcia leczenia Zmniejszenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń subterapeutycznych Zwiększenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem stężeń supraterapeutycznych.

Wpływ zakończenia leczenia* Zwiększenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń supraterapeutycznych Zmniejszenie stężenia warfaryny w osoczu z ryzykiem wystąpienia stężeń subterapeutycznych

* Dla substancji działających jako induktory działanie może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Niektóre leki mogą wpływać na wchłanianie lub krążenie jelitowo-wątrobowe warfaryny, np. cholestyramina. Może mieć miejsce indukcja (np. leki przeciwpadaczkowe lub przeciwgruźlicze) lub zahamowanie (np. amiodaron lub metronidazol) metabolizmu wątrobowego warfaryny. Należy również uwzględnić zaprzestanie indukcji bądź zahamowania metabolizmu. Warfaryna może ulec wyparciu z wiązań z białkami osocza, przez co zwiększa się wolna frakcja, co prowadzi do zwiększenia metabolizmu i eliminacji warfaryny, prowadząc do zmniejszenia jej działania, chyba, że u pacjenta występuje niewydolność wątroby. Leki wpływające na płytki oraz hemostazę pierwotną (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, tyklopidyna, dipirydamol, tyrofiban, działające bezpośrednio doustne leki przeciwkrzepliwe jak, dabigatran i apiksaban oraz większość niesteroidowych leków przeciwzapalnych) mogą powodować farmakodynamiczną interakcję i predysponować pacjenta do ciężkich powikłań krwotocznych. Penicyliny stosowane w dużych dawkach mają takie samo działanie na hemostazę pierwotną. Steroidy anaboliczne, azapropazon, erytromycyna oraz niektóre cefalosporyny hamują bezpośrednio zależną od witaminy K produkcję czynników krzepnięcia i zwiększają działanie warfaryny. Duże dostarczanie witaminy K w diecie ogranicza działanie warfaryny. Zahamowane wchłanianie witaminy K z powodu na przykład biegunki może zwiększać działanie warfaryny. Pacjenci z nieprawidłowym dostarczaniem witaminy K w pokarmie zależni są od witaminy K2 produkowanej przez bakterie w jelitach. U tych pacjentów wiele antybiotyków może zmniejszyć produkcję witaminy K2, prowadząc do zwiększenia działania warfaryny. Spożycie dużych ilości alkoholu przez pacjentów z niewydolnością wątroby zwiększa działanie warfaryny. Chinina zawarta w napojach typu tonik również może zwiększać działanie warfaryny. Inhibitory proteazy (np. rytonawir, lopinawir) mogą zmieniać stężenie warfaryny w osoczu. Po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia zaleca się częstszą kontrolę wartości INR. Leki przeciwdepresyjne z grupy SNRI (np. wenlafaksyna, duloksetyna) oraz SSRI (np. fluoksetyna, sertralina) stosowane razem z warfaryną mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawienia. Sok żurawinowy i inne wyroby z żurawiny mogą zwiększać działanie warfaryny, dlatego należy unikać spożywania tych wyrobów podczas stosowania warfaryny. Jeśli pacjent wymaga okresowego leczenia przeciwbólowego podczas leczenia warfaryną, zalecanymi lekami są paracetamol lub opioidy. Warfaryna może zwiększać działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych - pochodnych sulfonylomocznika. Następujące leki mają znane działanie wpływające na skuteczność warfaryny (lista nie jest wyczerpująca):

7(14)

Zwiększenie działania: Wszystkie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs, ang. non-steroidal anti-inflammatory agents) oraz leki przeciwzakrzepowe Leki przeciwbólowe: Dekstropropoksyfen, paracetamol (działanie ujawnia się po 1 do 2 tygodni ciągłego stosowania), tramadol Leki przeciwarytmiczne: Amiodaron, propafenon, chinidyna Leki przeciwbakteryjne: Amoksycylina, azytromycyna, cefaleksyna, cefamandol, cefmenoksym, cefmetazol, cefoperazon, cefuroxime, chloramfenikol, cyprofloksacyna, klarytromycyna, klindamycyna, doksycyklina, erytromycyna, gatyfloksacyna, grepafloksacyna, izoniazyd, latamoksef, lewofloksacyna, metronidazol, moksyfloksacyna, kwas nalidyksowy, norfloksacyna, ofloksacyna, roksytromycyna, sulfafurazol, sulfametyzol, sulfametoksazol–trimetoprym, sulfafenazol, tetracyklina Leki przeciwgrzybiczne: Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol (również żel doustny)) Leki przeciwdnawe: Allopurynol, sulfinpirazon Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące: Kapecytabina, cyklofosfamid, etopozyd, fluorouracyl, flutamid, ifosfamid, leflunomid, mesna, metotreksat, sulofenur, tamoksyfen, tegafur, inhibitory EGFR (np. gefitynib), przeciwciała monoklonalne (np. trastuzumab) Leki stosowane w chorobach serca i naczyń: Digoksyna, metolazon, propranolol Leki stosowane w chorobach żołądka i jelit: Cymetydyna, inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol) Leki zmniejszające stężenie lipidów: Bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, fluwastatyna, gemfibrozyl, lowastatyna, symwastatyna Witaminy: Witamina A, witamina E Inne: Karboksyurydyna, wodzian chloralu, kodeina, disulfiram, kwas etakrynowy, fluwoksamina, szczepionka przeciw grypie, interferon alfa i beta, fenytoina, proguanil, chinina, (anaboliczne i androgenne) hormony steroidowe, hormony tarczycy, troglitazon, kwas walproinowy, zafirlukast. Istnieją doniesienia sugerujące, że noskapina oraz siarczan chondroityny mogą zwiększać wskaźnik INR u pacjentów stosujących warfarynę. Notowano zwiększanie się wartości wskaźnika INR podczas stosowania glukozaminy z doustnymi antagonistami witaminy K. Z tego względu, pacjentów leczonych doustnymi antagonistami witaminy K należy ściśle kontrolować podczas rozpoczynania oraz kończenia leczenia glukozaminą. Zmniejszenie działania: Leki przeciwbakteryjne: Kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina, nafcylina, ryfampicyna Leki przeciwdrgawkowe: Karbamazepina, fenobarbital, prymidon Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące: Azatiopryna, cyklosporyna, merkaptopuryna, mitotan Przeciwlękowe leki uspokajające, nasenne i przeciwpsychotyczne: Barbiturany, chlordiazepoksyd Leki moczopędne: Chlortalidon, spironolakton Inne: Aminoglutetymid, cholestyramina, disopiramid, gryzeofulwina, mesalazyna, newirapina, trazodon, aprepitant, bozentan, witamina C. Preparaty ziołowe mogą albo zwiększać działanie warfaryny, np. miłorząb (Ginkgo biloba), czosnek (Allium sativum), arcydzięgiel (Angelica sinensis, zawiera kumaryny), papaja (Carica papaya) lub szałwia (Salvia miltiorrhiza, zmniejsza eliminację warfaryny), lub zmniejszać jej aktywność, np. żeń-szeń (Panax spp.). Działanie warfaryny można również zmniejszyć poprzez jednoczesne stosowanie preparatu ziołowego z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Jest to związane z indukowaniem przez dziurawiec aktywności enzymów metabolizujących. Leki ziołowe zawierające dziurawiec nie powinny zatem być łączone z warfaryną. Działanie indukujące aktywność enzymów może się utrzymywać nawet przez 2 tygodnie od zaprzestania leczenia dziurawcem. Jeśli pacjent przyjmuje już dziurawiec, należy sprawdzić wskaźnik INR i zaprzestać podawania dziurawca. Uważnie monitorować wskaźnik INR, gdyż może zwiększyć się po zakończeniu stosowania dziurawca. Może występować konieczność dostosowania dawki warfaryny.

8(14)

Suplementy diety powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności podczas leczenia warfaryną. Spożywanie pokarmów zawierających witaminę K podczas leczenia warfaryną powinno być możliwie jak najbardziej równomierne. Najobfitszymi źródłami witaminy K są zielone warzywa i liście, takie jak: liście szarłatu, awokado, brokuły, brukselka, kapusta, olej kanola, liść kolczocha jadalnego, szczypior, kolendra, skórka ogórka (ale nie ogórek bez skórki), endywia (cykoria), liście kapusty włoskiej, owoc kiwi, liście sałaty, liście mięty, gorczyca sarepska, oliwa z oliwek, pietruszka, groszek, orzeszki pistacjowe, wodorosty purpurowe, liście szpinaku, młoda cebula, fasola sojowa, olej z fasoli sojowej, liście herbaty (ale nie herbata), rzepa lub rukiew (rzeżucha) wodna. Palenie może zwiększać klirens warfaryny, a palacze mogą wymagać nieco wyższej dawki niż osoby niepalące. Z drugiej strony, zaprzestanie palenia może zwiększyć działanie warfaryny. Dlatego konieczne jest dokładne monitorowanie INR podczas rzucania palenia przez nałogowego palacza.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Warfaryna przenika przez łożysko. Warfaryna jest przeciwwskazana podczas pierwszego trymestru ciąży ze względu na zgłoszenia dotyczące działania teratogennego (płodowy zespół warfarynowy i wady rozwojowe OUN) podczas stosowania tego produktu we wczesnym okresie ciąży. Płodowy zespół warfarynowy charakteryzuje się hipoplazją nosa, nakrapianiem okolic nasadowych, hipoplazją kończyn, zanikiem nerwu wzrokowego, mikrocefalią, opóźnieniem wzrostu i upośledzeniem umysłowym, a także zaćmą, która może prowadzić do częściowej lub całkowitej ślepoty. Stosowanie warfaryny jest również przeciwwskazane podczas ostatnich czterech tygodni ciąży, ponieważ pochodne kumaryny mają związek ze zwiększeniem ryzyka krwawienia u matki i płodu oraz wzrostem umieralności płodowej, szczególnie podczas porodu. Jeśli to możliwe, należy unikać stosowania warfaryny podczas całej ciąży. W szczególnych okolicznościach lekarz specjalista może rozważyć takie leczenie. Karmienie piersią Warfaryna nie przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Można karmić piersią podczas leczenia warfaryną.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Warfaryna nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo Często Niezbyt często często krwawienie

Rzadko

Bardzo rzadko

martwica zapalenie naczyń kumarynowa naskórka, zespół purpurowego palucha

9(14)

Częstość nieznana

Zaburzenia oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

zwapnienia tchawiczne

nudności, wymioty, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, cholestatyczne zapalenie wątroby przemijające łysienie, wysypka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

kalcyfilaksja nefropatia związana z lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania laboratoryjne

priapizm

reakcje alergiczne (objawiające się zwykle wysypką) zatorowość cholesterolowa

Często zgłaszane działania niepożądane (1-10%) podczas leczenia warfaryną dotyczą powikłań związanych z krwawieniem. Ogólny odsetek krwawień wynosi około 8% na rok dla wszystkich krwawień, składających się z mniej ciężkich krwawień (6% rocznie), ciężkich krwawień (1% rocznie) oraz krwawień śmiertelnych (0,25% rocznie). Najczęstszym czynnikiem ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego jest nieleczone lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Prawdopodobieństwo krwawienia zwiększa się wraz ze znaczącym zwiększeniem wskaźnika INR ponad docelowy zakres terapeutyczny. Jeśli wystąpi krwawienie, podczas gdy INR znajduje się w zakresie docelowym, zwykle istnieje przyczyna współistniejąca, której należy poszukiwać. Martwica kumarynowa jest rzadko występującym powikłaniem (<0,1%) związanym z leczeniem warfaryną. Objawia się początkowo ciemniejącymi zmianami skórnymi z obrzękiem, pojawiającymi się zwykle na kończynach dolnych lub pośladkach, mogącymi jednak ujawnić się również gdzie indziej. Następnie zmiany przechodzą w zmiany martwicze. 90% pacjentów to kobiety. Zmiany pojawiają się pomiędzy 3 a 10 dobą leczenia warfaryną, a etiologia obejmuje względny niedobór przeciwzakrzepowych białek C i S. Wrodzony niedobór tych białek może predysponować do powstania tego powikłania. Z tego powodu leczenie warfaryną u takich pacjentów należy rozpoczynać jednocześnie z heparyną, z zastosowaniem małych dawek początkowych warfaryny. Jeśli powikłanie się ujawni, warfarynę należy odstawić i kontynuować leczenie heparyną aż do wygojenia lub zabliźnienia zmian skórnych. Zespół purpurowego palucha jest jeszcze rzadszym powikłaniem występującym podczas leczenia warfaryną. Dotyczy z reguły mężczyzn z miażdżycą. Wydaje się, że warfaryna powoduje krwawienia do płytek miażdżycowych prowadząc do mikrozatorowości. Pojawiają się symetryczne purpurowe 10(14)

zmiany skóry paluchów oraz podeszew, a ich powstaniu towarzyszy piekący ból. Warfarynę należy odstawić, wówczas zmiany skórne z reguły powoli zanikają. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Dane dotyczące toksyczności są sprzeczne. Potencjalnie toksyczna dawka u dzieci to 0,5 mg/kg. Najniższa zgłaszana dawka śmiertelna u dorosłych to 6-15 mg/kg. Objawy: Wszystkie objawy spowodowane są zaburzeniami krzepnięcia. Możliwe jest wystąpienie objawów krwawienia z niemal każdego narządu. Czasami jedynym dowodem są wyniki laboratoryjnych badań patologicznych. W niektórych przypadkach występują drobne krwawienia, np. krwawienia z błon śluzowych lub krwiomocz. Znaczące zatrucie może prowadzić do krwioplucia, krwawych wymiotów, smolistych stolców, wybroczyn, zasinień, krwotoków wewnątrzczaszkowych czy wstrząsu krwotocznego. Leczenie: W uzasadnionych przypadkach można zastosować płukanie żołądka oraz podać węgiel aktywowany. Przez kilka dni oznaczany jest wielokrotnie wskaźnik INR. Na podstawie badań krzepliwości i objawów klinicznych podawana jest dożylnie witamina K w dawce 10 mg, 1-4 razy dziennie (połowa dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat). W przypadku ciężkiego zatrucia podaje się wyższe dawki witaminy K, a jeśli dojdzie do poważnego krwawienia, stosowana jest suplementacja czynników krzepnięcia w postaci osocza (najlepiej świeżo mrożonego) lub koncentratu czynników krzepnięcia (koncentrat czynników zespołu protrombiny); istnieje też możliwość podania kwasu traneksamowego. W razie wątpliwości zawsze należy omówić przypadek z lokalnym hematologiem lub ośrodkiem zatruć. Pacjentom stosującym leczenie przeciwzakrzepowe oraz, w przypadku kiedy całkowite odwrócenie działania nie jest pożądane, podaje się jedynie czynniki krzepnięcia (bez witaminy K). Okres półtrwania warfaryny wynosi 20-55 godzin. Przedawkowanie wymaga zatem dłuższej obserwacji i leczenia przy użyciu witaminy K. Tabela poniżej przedstawia sugerowane metody leczenia przedawkowania. Sytuacja kliniczna Brak krwawienia, INR > 4 Brak krwawienia, INR > 6 Brak krwawienia, INR > 8 Niewielkie krwawienie Silne krwawienie

Zmiana dawki/ inne leczenie Odczekać 1 dzień. Dostosować dawkę. Odczekać 1-2 dni. Dostosować dawkę. Szybko sprawdzić. Rozważyć zastosowanie witaminy K, 1-2 mg dożylnie lub doustnie. Odczekać 2 dni. Sprawdzić następnego dnia. Dostosować dawkę. Odczekać 1-2 dni przed podaniem warfaryny. Możliwe podanie witaminy K, jak wyżej. Szybko zredukować INR do 1,5-1,6. 11(14)

Zatrucie

Szacuje się, że 10 ml/kg świeżego mrożonego osocza redukuje INR z 7 do 4 lub z 4 do 2,2. Jedna jednostka koncentratu czynników krzepnięcia stanowi równoważnik 1 ml osocza. Efekt jest natychmiastowy, ale ulega osłabieniu po upływie 6 godzin. Jeśli działanie warfaryny może zostać zawieszone, podaje się witaminę K w dawce 5-10 mg (dożylnie) równocześnie z osoczem/ koncentratem czynnika krzepnięcia. Niższą dawkę witaminy K (2-5 mg) podaje się w sytuacji, kiedy leczenie warfaryną będzie kontynuowane. Działanie witaminy K występuje w ciągu 6-12 godzin, ze szczytowym efektem po upływie 24 godzin. W razie krwawienia patrz wyżej. Witamina K w dawce 10 mg, podawana 3-4 razy na dobę aż do czasu przewidywanego wyeliminowania działania warfaryny. Leczenie może trwać kilka dni.