Valsartan/Indapamide Billev

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Yndivan jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego samoistnego, jako leczenie substytucyjne u dorosłych pacjentów odpowiednio kontrolowanych za pomocą walsartanu i indapamidu podawanych jednocześnie w takiej samej dawce jak w skojarzeniu, ale w postaci oddzielnych tabletek.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produkt leczniczy Yndivan nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia.

Rozpoczęcie leczenia lub ewentualna modyfikacja dawkowania powinny być przeprowadzane wyłącznie przy użyciu pojedynczych składników. Zmiana na produkt zawierajacy skojarzenie substancji o odpowiedniej mocy jest możliwa po ustaleniu odpowiednich dawek poszczególnych składników. Zalecana dawka to jedna tabletka na dobę. Przed zmianą na produkt leczniczy Yndivan pacjenci powinni być kontrolowani za pomocą stabilnych dawek poszczególnych składników przyjmowanych jednocześnie. Dawka Yndivan powinna być określona na podstawie dawek poszczególnych składników przyjmowanych w momencie zmiany. Jeśli z jakiegokolwiek powodu (np. nowo zdiagnozowana choroba współistniejąca, zmiana stanu pacjenta lub interakcja lekowa) konieczna jest zmiana dawkowania którejkolwiek z substancji czynnych produktu złożonego, należy ponownie zastosować poszczególne składniki w celu ustalenia dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku, stężenie kreatyniny w osoczu należy skorygować uwzględniając wiek, masę ciała i płeć. U pacjentów w podeszłym wieku można stosować produkt leczniczy Yndivan, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub zaburzona jedynie w niewielkim stopniu. Zaburzenia czynności nerek W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane. Tiazydy i tiazydopodobne leki moczopędne są w pełni skuteczne, gdy czynność nerek jest prawidłowa lub zaburzona w niewielkim stopniu. Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Yndivan jest przeciwwskazany u pacjentów z encefalopatią wątrobową lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy dawka walsartanu nie powinna być większa niż 80 mg (jedna tabletka produktu leczniczego Yndivan 80+1,5 mg tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu). Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Yndivan nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Yndivan u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Yndivan tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu należy połykać w całości, popijając szklanką wody, najlepiej rano. Produkt leczniczy Yndivan należy przyjmować codziennie o tej samej porze.

4.3. Przeciwwskazania

­

Nadwrażliwość na substancje czynne, inne sulfonamidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Encefalopatia wątrobowa lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza. Ciężka niewydolność nerek. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Hipokaliemia. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Yndivan z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).

­ ­ ­ ­ ­

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zwiazane z walsartanem Hiperkaliemia Nie zaleca się jednoczesego stosowania walsartanu z suplementami potasu, diuretykami oszczędzającymi potas, zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas lub innych leków, które mogą powodować zwiększenie stężenia potasu (np. heparyny). W razie konieczności należy kontrolować stężenie potasu. Zaburzenia czynności nerek Obecnie brak jest doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min oraz pacjentów dializowanych, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania walsartanu u tych pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy, walsartan należy stosować z zachowaniem ostrożności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową U pacjentów z ciężkim niedoborem sodu i (lub) zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową, takich jak pacjenci przyjmujący duże dawki leków moczopędnych, w rzadkich przypadkach po rozpoczęciu leczenia walsartanem może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze. Niedobór sodu i (lub) zmniejszoną objętość wewnątrznaczyniową należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia walsartanem, na przykład poprzez zmniejszenie dawki leku moczopędnego. Zwężenie tętnicy nerkowej U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę, bezpieczeństwo stosowania walsartanu nie zostało ustalone. Krótkotrwałe podawanie walsartanu dwunastu pacjentom z nadciśnieniem nerkowo-naczyniowym wtórnym w stosunku do jednostronnego zwężenia tętnicy nerkowej nie wywołało żadnych znaczących zmian dotyczących hemodynamiki nerek, stężenia kreatyniny czy azotu mocznikowego we krwi (ang. blood urea nitrogen, BUN). Jednak w związku z tym, że inne leki działające na układ reninaangiotensyna mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej leczonych walsartanem zaleca się kontrolowanie czynności nerek. Przeszczep nerki Dotychczas brak jest doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę. Hiperaldosteronizm pierwotny

Walsartanu nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, z powodu zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób. Zwężenie zastawki aorty i zastawki mitralnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których występuje zwężenie zastawki aorty lub zastawki mitralnej albo kardiomiopatię przerostową ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory (ang. hypertrophic obstructive cardiomyopathy, HOCM). Ciąża Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRAs, ang. Angiotensin II Receptor Antagonists) w okresie ciąży. Jeżeli dalsze leczenie AIIRA nie jest uznawane za koniecze, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować inne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć inne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego Jednoczesne stosowanie kaptoprylu z walsartanem nie wykazało żadnej dodatkowej korzyści klinicznej, natomiast zwiększyło ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z jednym lub drugim lekiem stosowanym w monoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.1). Z tego względu jednoczesne stosowanie walsartanu i inhibitora ACE nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność na początku leczenia u pacjentów po zawale mięśnia sercowego. Ocena stanu pacjenta po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.2). Stosowanie walsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego zwykle powoduje pewne obniżenie ciśnienia tętniczego, ale przerwanie leczenia ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienie tętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem, że pacjent przestrzega zaleceń dawkowania (patrz punkt 4.2). Niewydolność serca Ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza niedociśnienia, hiperkaliemii oraz pogorszenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) może się zwiększyć, gdy walsartan jest stosowany jednocześnie z inhibitorem ACE. U pacjentów z niewydolnością serca, zastosowanie trójskładnikowego skojarzenia inhibitora ACE, leku beta-adrenolitycznego oraz walsartanu nie wykazało żadnych korzyści klinicznych (patrz punkt 5.1). Takie leczenie skojarzone znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, dlatego nie jest zalecane. Trójskładnikowe skojarzenie inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego i walsartanu także nie jest zalecane. Stosowanie tych skojarzeń powinno odbywać się pod nadzorem specjalisty, a czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze pacjenta należy ściśle monitorowć. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów z niewydolnością serca. Ocena pacjenta z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.2). Stosowanie walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca zwykle skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi, a przerwanie leczenia z powodu utrzymującego się objawowego niedociśnienia zwykle nie jest konieczne, jeśli przestrzegane są instrukcje odnośnie dawkowania (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których czynność nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami ACE wiązało się z oligurią i (lub) postępującą azotemią oraz w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek i (lub) zgonem. Nie można wykluczyć, że zastosowanie walsartanu może być związane z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ walsartan jest antagonistą receptora angiotensyny II (ARB, ang. angiotensin II receptor blocker).

Inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie U pacjentów leczonych walsartanem zaobserwowano obrzęk naczynioruchowy, w tym obrzęk krtani i głośni, powodujący zwężenie dróg oddechowych i (lub) obrzęk twarzy, warg, gardła i (lub) języka; u niektórych z tych pacjentów już wcześniej występował obrzęk naczynioruchowy po zastosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. Należy natychmiast przerwać leczenie walsartanem u pacjentów, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy oraz nie należy ponownie podawać walsartanu tym pacjentom (patrz punkt 4.8). Obrzęk naczynioruchowy jelit U pacjentów leczonych antagonistami receptora angiotensyny II (w tym walsartanem), notowano występowanie obrzęku naczynioruchowego jelit (patrz punkt 4.8). U tych pacjentów występowały ból brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia antagonistami receptora angiotensyny II. Jeśli u pacjenta zostanie rozpoznany obrzęk naczynioruchowy jelit, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Yndivan i rozpocząć odpowiednią obserwację do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (ang. Renin-AngiotensinAldosterone-system, RAAS) Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, ARB lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, ARB lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie tętnicze należy ściśle monitorować. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz ARB. Zwiazane z indapamidem Specjalne ostrzeżenia W przypadku zaburzeń czynności wątroby, diuretyki tiazydowe mogą powodować, szczególnie w przypadku zaburzeń elektrolitowych, encefalopatię wątrobową, która może prowadzić do śpiączki wątrobowej. Podawanie diuretyku należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia objawów encefalopatii wątrobowej. Nadwrażliwość na światło Odnotowano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło podczas stosowania tiazydów i tiazydopodobnych leków moczopędnych (patrz punkt 4.8). Jeśli reakcje te pojawią się w trakcie leczenia, zaleca się jego przerwanie. W przypadku konieczności ponownego zastosowania leku moczopędnego, zaleca się ochronę powierzchni skóry narażonej na działanie słońca lub sztucznego promieniowania UVA. Specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Stężenie sodu w osoczu Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenie sodu, a następnie regularnie je kontrolować. Każde leczenie moczopędne może powodować hiponatremię, niekiedy z bardzo poważnymi następstwami. Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego niezbędna jest regularne kontrola, która powinna być jeszcze częstsza u pacjentów w podeszłym wieku i z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9). Stężenie potasu w osoczu Głównym ryzykiem związanym ze stosowaniem tiazydów i tiazydopodobnych leków moczopędnych jest utrata potasu i hipokaliemia. Hipokaliemia może powodować zaburzenia mięśniowe. Zgłaszano

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań interakcji produktu leczniczego Yndivan z innymi lekami. Ponieważ produkt leczniczy Yndivan zawiera walsartan i indapamid, wszelkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji indywidualnie mogą wystąpić w przypadku produktu leczniczego Yndivan. Związane z walsartanem Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) z ARB, ACEI lub aliskirenem Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, ARB lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Niezalecane skojarzenia Lit Zgłaszano przypadki odwracalnego zwiększenia stężenia litu w surowicy i nasilenia jego toksyczności podczas jednoczesnego podawania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym walsartanem. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne kontrolowanie stężenia litu we krwi. W przypadku przyjmowania także leków moczopędnych, ryzyko wystąpienia działania toksycznego litu może się prawdopodobnie zwiększyć. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, zamienniki soli kuchennej zawierające potas lub inne substancje mogące zwiększyć stężenie potasu we krwi Jeśli konieczne jest równoczesne stosowanie walsartanu i leku wpływającego na stężenie potasu, zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu. Wymagana ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), włącznie z selektywnymi inhibitorami COX-2, kwasem acetylosalicylowym (>3 g/dobę) oraz nieselektywne NLPZ W przypadku podawania antagonistów receptora angiotensyny II jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto, jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dlatego też na początku leczenia zaleca się kontrolę czynności nerek oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta. Białka transportujące Wyniki badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1/OATP1B3 i wątrobowego transportera wypływu MRP2. Kliniczne znaczenie tego badania jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów nośnika wychwytu (np. ryfampicyny, cyklosporyny) lub transportera wypływu (np. rytonawir) może zwiększać wpływ walsartanu na

organizm. Należy zastosować właściwą opiekę podczas rozpoczynania i kończenia jednoczesnego leczenia takimi lekami. Inne Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji walsartanu z następującymi lekami: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid. Związane z indapamidem Skojarzenia leków, które nie są zalecane Lit Następuje zwiększenie stężenia litu w osoczu z objawami przedawkowania, tak jak w przypadku diety ubogosodowej (zmniejszone wydalanie litu z moczem). Jednak jeśli konieczne jest zastosowanie

leków moczopędnych, należy uważnie kontrolować stężenie litu w osoczu i jeśli jest to konieczne, odpowiednio dostosować dawkę. Skojarzenia leków, wymagające ostrożnego stosowania Leki wywołujące torsades de pointes (ale nie tylko): ­ klasa Ia leków przeciwarytmicznych (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid), ­ klasa III leków przeciwarytmicznych (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid, bretylium), ­ niektóre leki przeciwpsychotyczne: ­ fenotiazyny (np. chlorpromazyna, cyjamemazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluperazyna), ­ benzamidy (np. amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), ­ butyrofenony (np. droperydol, haloperydol), ­ inne leki przeciwpsychotyczne (np. pimozyd); ­ inne: beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna podawana dożylnie, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, moksyfloksacyna, winkamina podawana dożylnie, metadon, astemizol, terfenadyna. Hipokaliemia jest czynnikiem ryzyka zwiększającym ryzyko wystąpienia arytmii komorowych, zwłaszcza torsade de pointes. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia hipokaliemii i w razie konieczności skorygować steżenie potasu. Należy kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu i wykonać badanie EKG. W przypadku hipokaliemii należy stosować leki, które nie powodują wystąpienia torsades de pointes. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (podawane ogólnoustrojowo), w tym selektywne inhibitory COX-2, duże dawki kwasu salicylowego (≥3 g na dobę) Istnieje możliwość zmniejszenia działania przeciwnadciśnieniowego indapamidu. Istnieje też ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek u pacjentów odwodnionych (zmniejszone przesączanie kłębuszkowe). Od początku leczenia należy kontrolować czynność nerek oraz dbać o nawodnienie pacjenta. Inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE) Ryzyko nagłego niedociśnienia tętniczego i (lub) ostrej niewydolności nerek, kiedy leczenie inhibitorami konwertazy angiotensyny rozpoczynane jest w sytuacji utrzymującego się niedoboru sodu (szczególnie u pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej). W przypadku nadciśnienia tętniczego, gdy wcześniejsze stosowanie leków moczopędnych mogło spowodować niedobór sodu, należy: ­ odstawić lek moczopędny na 3 dni przed rozpoczęciem stosowania inhibitora ACE, a następnie, jeżeli to konieczne, powrócić do leczenia lekiem moczopędnym nieoszczędzającym potasu; ­ lub stosować małe początkowe dawki inhibitora ACE i stopniowo zwiększać dawkę. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca leczenie należy rozpocząć bardzo małą dawką inhibitora ACE, jeżeli to możliwe po zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu. We wszystkich przypadkach należy kontrolować czynność nerek (stężenie kreatyniny w osoczu) przez pierwsze tygodnie leczenia inhibitorem ACE. Inne leki powodujące hipokaliemię: amfoterycyna B (iv.), gliko- i mineralokortykosteroidy (podawane ogólnoustrojowo), tetrakozaktyd, środki przeczyszczające o działaniu pobudzającym perystaltykę Ryzyko hipokaliemii jest zwiększone (działanie addycyjne). Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i korygować je, szczególnie u pacjentów leczonych jednocześnie glikozydami naparstnicy. Należy stosować środki przeczyszczające niepobudzające perystaltyki.

Baklofen Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe. Pacjent powinien pić odpowiednią ilość płynów; należy kontrolować czynność nerek na początku leczenia. Glikozydy naparstnicy Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia nasila toksyczne działanie glikozydów naparstnicy. Należy kontrolować stężenie potasu i magnezu w osoczu oraz zapis EKG, a w razie konieczności zmodyfikować sposób leczenia. Combinations requiring special care Allopurynol Jednoczesne leczenie indapamidem może zwiększyć częstość reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Skojarzenia leków wymagające rozważenia Leki moczopędne oszczędzające potas (amiloryd, spironolakton, triamteren) Uzasadnione kojarzenie tych leków, korzystne u niektórych pacjentów, nie eliminuje ryzyka hipokaliemii lub hiperkaliemii. Należy kontrolować stężenie potasu w osoczu i EKG oraz jeśli konieczne, należy ponownie rozważyć sposób leczenia. Metformina Metformina zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej w wyniku czynnościowej niewydolności nerek związanej ze stosowaniem leków moczopędnych, a zwłaszcza diuretyków pętlowych. Nie należy stosować metforminy u mężczyzn ze stężeniem kreatyniny większym niż 1,5 mg/l (135 μmol/l) i u kobiet ze stężeniem kreatyniny większym niż 1,2 mg/l (110 μmol/l). Środki kontrastujące zawierające jod U pacjentów odwodnionych w wyniku przyjmowania leków moczopędnych, ryzyko ciężkiej niewydolności nerek jest zwiększone, szczególnie, kiedy stosowane są duże dawki środków kontrastujących zawierających jod. Przed podaniem środka zawierającego jod, pacjenta należy nawodnić. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe i ryzyko niedociśnienia ortostatycznego (działanie addycyjne). Wapń (sole wapnia) Ryzyko hiperkalcemii spowodowane zmniejszonym wydalaniem wapnia z moczem. Cyklosporyna, takrolimus Ryzyko zwiększonego stężenia kreatyniny w osoczu bez zmian stężenia cyklosporyny we krwi nawet, jeśli nie występuje niedobór wody i (lub) sodu. Kortykosteroidy, tetrakozaktyd (podawane ogólnoustrojowo) Zmniejszone działanie przeciwnadciśnieniowe (zatrzymanie wody i sodu w związku ze stosowaniem kortykosteroidów).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRAs) podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRAs jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie były rozstrzygające; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Chociaż brak jest danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dla ryzyka związanego z zastosowaniem AIIRAs, podobne ryzyko może występować dla tej klasy leków. O ile kontynuacja leczenia antagonistami receptora angiotensyny nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży, AIIRAs należy natychmiast odstawić, i, jeśli to właściwe, zastosować alternatywne leczenie. Wiadomo, że stosowanie AIIRAs podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży ma toksyczny wpływ na rozwój płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia); patrz także punkt 5.3 „Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie”. W przypadku, gdy ekspozycja na AIIRAs miała miejsce od drugiego trymestru ciąży, zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki płodu. Dzieci, których matki przyjmowały ARB podczas ciąży, należy dokładnie obserwować pod względem wystąpienia niedociśnienia (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Brak danych lub istnieją ograniczone dane (dotyczące mniej niż 300 ciąż) odnośnie stosowania indapamidu u kobiet w ciąży. Przedłużone narażenie na lek tiazydowy podczas trzeciego trymestru ciąży może zmniejszyć objętość osocza u matki, jak również przepływ maciczno-łożyskowy krwi, co może powodować niedokrwienie łożyska i płodu oraz opóźnienie wzrostu. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ w odniesieniu do toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie należy stosować produktu leczniczego Yndivan podczas karmienia piersią. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania walsartanu podczas karmienia piersią, nie zaleca się jego stosowania w tym okresie. Zaleca się zastosowanie leków o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków. Brak wystarczających danych dotyczących przenikania indapamidu/metabolitów do mleka kobiecego. Może wystąpić nadwrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Indapamid jest podobny do tiazydowych leków moczopędnych, których stosowanie podczas karmienia piersią było związane ze zmniejszeniem, a nawet zahamowaniem wydzielania mleka. Płodność Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg/dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej do stosowania u ludzi, podanej w mg/m2 (obliczenia zakładają podanie doustne dawki 320 mg/dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg). Badania toksycznego działania na rozrodczość nie wykazały wpływu na płodność samic i samców szczurów (patrz punkt 5.3). Nie należy spodziewać się wpływu na płodność u ludzi.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Walsartan + indapamid może powodować różne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia krwi w indywidualnych przypadkach, zwłaszcza na początku leczenia. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że mogą wystąpić zawroty głowy i uczucie zmęczenia.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały uszeregowane według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, zgodnie z następującą konwencją: ­ bardzo często (≥1/10) ­ często (≥1/100 do <1/10), ­ niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); ­ rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); ­ bardzo rzadko (<1/10 000); ­ nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W kontrolowanych badaniach klinicznych z walsartanem u dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, ogólna częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna do grupy przyjmującej placebo oraz zgodna z farmakologią walsartanu. Częstość występowania działań niepożądanych nie wydawała się być związana z dawką, czasem trwania terapii, płcią, wiekiem czy rasą. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych z walsartanem, doświadczeniach po wprowadzeniu leku do obrotu oraz w badaniach diagnostycznych przedstawiono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia indapamidem są hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dotyczące skóry, u osób skłonnych do alergii i reakcji astmatycznych oraz wysypki grudkowo-plamkowe. W badaniach klinicznych hipokaliemię (stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l) obserwowano u 10% pacjentów, przy czym u 4% pacjentów stężenie potasu wynosiło <3,2 mmol/l po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średni spadek stężenia potasu w osoczu wyniósł 0,23 mmol/l. Większość działań niepożądanych dotyczących parametrów klinicznych i wyników laboratoryjnych zależy od dawki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania MedDRA Walsartan Indapamid Zaburzenia krwi i układu chłonnego Agranulocytoza Bardzo rzadko Niedokrwistość aplastyczna Bardzo rzadko Niedokrwistość hemolityczna Bardzo rzadko Leukopenia Bardzo rzadko Małopłytkowość Nieznana Bardzo rzadko Zmniejszenie stężenia Nieznana hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia Zaburzenia układu Nadwrażliwość, w tym choroba Nieznana immunologicznego posurowicza Zaburzenia metabolizmu i Hiperkalcemia Bardzo rzadko odżywiania Hipokaliemia (patrz punkt 4.4) Często Hiponatremia (patrz punkt 4.4) Nieznana Niezbyt często Hipochloremia Rzadko Hipomagnezemia Rzadko Zwiększenie stężenia potasu w Nieznana surowicy Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Niezbyt często Rzadko Wyczerpanie Rzadko

Zaburzenia oka

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Ból głowy Parestezje Omdlenie Krótkowzroczność Niewyraźne widzenie Zaburzenia widzenia Ostra jaskra zamkniętego kąta Wysięk naczyniówkowy Arytmia Zaburzenia torsades de pointes (potencjalnie śmiertelne) (patrz punkty 4.4 i 4.5) Niedociśnienie tętnicze Zapalenie naczyń Nieznana Kaszel Niezbyt często

Rzadko Rzadko Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Bardzo rzadko Nieznana

Wymioty Nudności Zaparcia Suchość błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie trzustki Ból brzucha Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy jelit Bardzo rzadko Zwiększenie aktywności Nieznana enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy Zaburzenia czynności wątroby Możliwość rozwoju encefalopatii wątrobowej w przebiegu niewydolności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4) Zapalenie wątroby Reakcje nadwrażliwości Wysypka plamisto-grudkowa Plamica Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Pokrzywka Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zespół Stevensa-Johnsona Możliwość zaostrzenia przebiegu wcześniej występującego tocznia rumieniowatego układowego o ostrym przebiegu Reakcje nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.4) Pęcherzowe zapalenie skóry, Nieznana wysypka, świąd

Niezbyt często Rzadko Rzadko Rzadko

Bardzo rzadko -

Bardzo rzadko -

Bardzo rzadko Nieznana

Nieznana Często Często Niezbyt często Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Bardzo rzadko Nieznana

Nieznana -

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe Skurcze mięśni i tkanki łącznej Osłabienie mięśni Ból mięśni Rabdomioliza Zaburzenia nerek i układu Niewydolność nerek moczowego Zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy Zaburzenia układu rozrodczego i Zaburzenie erekcji piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu Wyczerpanie podania Badania diagnostyczne Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zwiększenie stężenia glukozy we krwi (patrz punkt 4.4) Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi (patrz punkt 4.4) Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Nieznana Nieznana Nieznana

Nieznana Nieznana Nieznana Nieznana Bardzo rzadko -

-

Niezbyt często

Niezbyt często

-

-

Nieznana

-

Nieznana

-

Nieznana

-

Nieznana

Opis wybranych działań niepożądanych Podczas II i III fazy badań porównujących stosowanie indapamidu w dawce 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała wpływ indapamidu zależny od dawki: ­ indapamid w dawce 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l obserwowano u 10% pacjentów i <3,2 mmol/l u 4% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l. ­ indapamid w dawce 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu <3,4 mmol/l) obserwowano u 25% pacjentów i <3,2 mmol/l u 10% pacjentów po 4 do 6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Związane z walsartanem Objawy Przedawkowanie walsartanu może powodować znaczne niedociśnienie tętnicze, które może prowadzić do obniżonego poziomu świadomości, zapaści krążeniowej i (lub) wstrząsu.

Leczenie Działania terapeutyczne zależą od czasu przyjęcia leku oraz typu i stopnia ciężkości objawów; stabilizacja układu krążenia jest tu sprawą zasadniczą. Jeśli wystąpi niedociśnienie tętnicze, pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej na plecach i podawać mu środki zwiększające objętość krwi. Walsartan nie może być usunięty z krążenia za pomocą hemodializy. Związane z indapamidem Objawy Indapamid nie wykazuje działania toksycznego w dawkach do 40 mg, tj. około 27-krotnie większych niż dawki terapeutyczne. Objawy ostrego zatrucia to najczęściej zaburzenie równowagi wodno-elektrolitowej (hiponatremia, hipokaliemia). Mogą wystąpić nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, kurcze mięśni, zawroty głowy, senność, dezorientacja, wielomocz lub skąpomocz mogący przechodzić w bezmocz (z powodu hipowolemii). Leczenie Postępowanie początkowe obejmuje szybkie usunięcie przyjętej substancji poprzez płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego, a następnie przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej pod opieką lekarską.