Valkubit

4.1. Wskazania do stosowania

Niewydolność serca u dorosłych Produkt leczniczy Valkubit jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (patrz punkt 5.1). Niewydolność serca u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Valkubit jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku jednego roku i starszych w leczeniu objawowej, przewlekłej niewydolności serca z zaburzeniami czynności skurczowej lewej komory (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Uwagi ogólne Nie należy podawać produktu leczniczego Valkubit jednocześnie z inhibitorem konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting enzyme, ACE) lub z antagonistą receptora angiotensyny II (ang. angiotensin receptor blocker, ARB). Nie wolno rozpoczynać podawania produktu leczniczego Valkubit przez co najmniej 36 godzin od przerwania leczenia inhibitorem ACE (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) ze względu na potencjalne ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas jednoczesnego leczenia inhibitorem ACE. Walsartan zawarty w produkcie leczniczym Valkubit ma większą biodostępność niż walsartan zawarty w innych lekach dostępnych w obrocie w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). W przypadku pominięcia dawki, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Niewydolność serca u dorosłych Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Valkubit to jedna tabletka 49 mg + 51 mg podawana dwa razy na dobę, z wyjątkiem opisanych niżej sytuacji. Po 2-4 tygodniach dawkę tę należy podwoić do dawki docelowej, czyli jednej tabletki 97 mg + 103 mg podawanej dwa razy na dobę, w zależności od tolerancji pacjenta (patrz punkt 5.1). Jeśli u pacjenta wystąpią problemy z tolerancją leku (skurczowe ciśnienie krwi [ang. systolic blood pressure, SBP]≤95 mmHg, objawy niedociśnienia, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie jednocześnie podawanych leków, czasowe obniżenie dawki lub przerwanie podawania produktu leczniczego Valkubit (patrz punkt 4.4). W badaniu PARADIGM-HF produkt leczniczy zawierający sakubitryl + walsartan był podawany w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w niewydolności serca, zamiast inhibitora ACE lub innego ARB (patrz punkt 5.1). Doświadczenie u pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB lub przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych jest ograniczone, dlatego u tych pacjentów zaleca się dawkę początkową 24 mg + 26 mg dwa razy na dobę i powolne zwiększanie dawki (podwajanie dawki co 3-4 tygodnie) (patrz „Badanie TITRATION” w punkcie 5.1). Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,4 mmol/l lub z SBP<100 mmHg (patrz punkt 4.4). U pacjentów z SBP≥100 do 110 mmHg należy rozważyć podanie dawki początkowej 24 mg + 26 mg dwa razy na dobę. Niewydolność serca u dzieci i młodzieży W Tabeli 1 przedstawiono dawki zalecane u dzieci i młodzieży. Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia dawki docelowej, w zależności od tolerancji pacjenta. Produkt leczniczy Valkubit, tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Dla tych pacjentów mogą być dostępne inne odpowiednie produkty lecznicze w postaci granulatu. Tabela 1

Zalecany schemat zwiększania dawki

Masa ciała pacjenta Dzieci i młodzież o masie ciała poniżej 40 kg Dzieci i młodzież o

Połowa dawki początkowej* 0,8 mg/kg mc#

Do podawania dwa razy na dobę Dawka Dawka początkowa pośrednia 1,6 mg/kg mc# 2,3 mg/kg mc#

Dawka docelowa 3,1 mg/kg mc#

0,8 mg/kg mc#

24 mg + 26 mg

72 mg + 78 mg

49 mg + 51 mg

masie ciała co najmniej 40 kg, mniej niż 50 kg Dzieci i młodzież o 24 mg + 26 mg 49 mg + 51 mg 72 mg + 78 mg 97 mg + 103 mg masie ciała co najmniej 50 kg * Połowa dawki początkowej jest zalecana u pacjentów, którzy nie przyjmują inhibitora ACE lub ARB lub którzy przyjmują małe dawki tych produktów leczniczych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego [eGFR]<60 ml/min/1,73 m2) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz szczególne grupy pacjentów). # Dawki 0,8 mg/kg mc., 1,6 mg/kg mc., 2,3 mg/kg mc. i 3,1 mg/kg mc. odnoszą się do łącznej ilości sakubitrylu i walsartanu i należy je podawać w postaci granulatu. U pacjentów nieprzyjmujących obecnie inhibitora ACE lub ARB bądź przyjmujących małe dawki tych produktów leczniczych zaleca się zastosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się dawkę początkową wynoszącą 0,8 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę (podawaną w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać do osiągnięcia standardowej dawki początkowej zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki podanym w Tabeli 1 i dostosowywać ją co 3-4 tygodnie. Na przykład dziecko o masie ciała 25 kg, które wcześniej nie przyjmowało inhibitora ACE powinno rozpoczynać leczenie połową standardowej dawki początkowej, co odpowiada dawce 20 mg (25 kg x 0,8 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę, podawanej w postaci granulatu (w kapsułkach do otwierania). Po zaokrągleniu do najbliższej liczby całych kapsułek dawka ta odpowiada 2 kapsułkom (zawierającym granulki) po 6 mg + 6 mg sakubitrylu + walsartanu podawanym dwa razy na dobę. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów ze stężeniem potasu w surowicy >5,3 mmol/l lub z SBP<5-tego percentyla dla wieku pacjenta. Jeśli u pacjentów wystąpią problemy z tolerancją leczenia (SBP <5-tego percentyla dla wieku pacjenta, objawowa hipotensja, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek), zaleca się dostosowanie dawki przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, czasowe zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem Valkubit (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku dawka leku powinna być dostosowana do stanu czynnościowego nerek. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2) należy rozważyć podanie połowy dawki początkowej. Ponieważ doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR<30 ml/min/1,73 m2) jest ograniczone (patrz punkt 5.1), produkt leczniczy Valkubit należy stosować z zachowaniem ostrożności i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg masy ciała. dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Brak jest doświadczenia ze stosowaniem produktu leczniczego Valkubit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, dlatego stosowanie produktu leczniczego Valkubit w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki, gdy produkt leczniczy Valkubit jest podawany pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A w skali Child-Pugh).

Doświadczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia B w skali Child-Pugh) lub z wartościami aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)/ aminotransferazy alaninowej (AlAT) powyżej dwukrotności górnej granicy normy jest ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Valkubit u tych pacjentów i zaleca się stosowanie połowy dawki początkowej (patrz punkty 4.4 i 5.2). U dzieci i młodzieży o masie ciała od 40 kg do mniej niż 50 kg zaleca się stosowanie dawki początkowej 0,8 mg/kg masy ciała dwa razy na dobę (podawanej w postaci granulatu). Po rozpoczęciu leczenia dawkę należy zwiększać zgodnie z zalecanym schematem zwiększania dawki co 2-4 tygodnie. Produkt leczniczy Valkubit jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, marskością żółciową lub cholestazą (stopnia C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Valkubit u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Valkubit może być podawany z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać popijając szklanką wody. Nie zaleca się dzielenia lub rozkruszania tabletek. Tabletki produktu leczniczego Valkubit są powlekane w celu ochrony przed wpływem warunków zewnętrznych oraz w celu ułatwienia połknięcia przez pacjenta. Otoczka tabletki nie nadaje się do kruszenia.

4.3. Przeciwwskazania

-

-

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE (patrz punkty 4.4 i 4.5). Produktu leczniczego Valkubit nie wolno stosować do 36 godzin od zakończenia terapii inhibitorem ACE. Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorem ACE lub ARB (patrz punkt 4.4). Dziedziczny lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zawierających aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa i cholestaza (patrz punkt 4.2). Drugi lub trzeci trymestr ciąży (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

-

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) Leczenie skojarzone sakubitrylem i walsartanem z inhibitorem ACE jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3). Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem + walsartanem do 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Po przerwaniu stosowania sakubitrylu z walsartanem nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE do 36 godzin od zażycia ostatniej dawki sakubitrylu + walsartanu (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.5). Nie zaleca się leczenia skojarzonego sakubitrylem + walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren (patrz punkt 4.5). Leczenie skojarzone sakubitrylem i walsartanem z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.3 i 4.5). Produkt leczniczy Valkubit zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innym produktem leczniczym zawierającym ARB (patrz punkty 4.2 i 4.5).

Niedociśnienie Nie należy rozpoczynać leczenia do chwili, gdy SBP wyniesie ≥100 mmHg u dorosłych pacjentów lub ≥5-tego percentyla SBP dla wieku u dzieci i młodzieży. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z SBP poniżej tych wartości (patrz punkt 5.1). U dorosłych pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki objawowego niedociśnienia (patrz punkt 4.8), zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥65 lat, pacjentów z chorobami nerek i pacjentów z małym SBP (<112 mmHg). Rozpoczynając leczenie lub podczas zwiększania dawki sakubitrylu + walsartanu należy rutynowo monitorować ciśnienie krwi. Jeśli wystąpi niedociśnienie, zaleca się tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć dostosowanie dawki leków moczopędnych, jednocześnie podawanych leków przeciwnadciśnieniowych oraz leczenie innych przyczyn niedociśnienia (np. hipowolemii). Wystąpienie objawowego niedociśnienia jest bardziej prawdopodobne u pacjentów odwodnionych, np. w wyniku leczenia moczopędnego, diety z ograniczoną podażą soli, biegunki lub wymiotów. Przed rozpoczęciem leczenia sakubitrylem z walsartanem należy skorygować niedobór sodu i (lub) płynów, jednak podejmując działania korygujące należy wziąć pod uwagę ryzyko przewodnienia. Zaburzenia czynności nerek Ocena stanu pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia jest większe (patrz punkt 4.2). Doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony GFR<30 ml/min/1,73 m2) jest bardzo ograniczone i ci pacjenci mogą podlegać największemu ryzyku niedociśnienia (patrz punkt 4.2). Brak jest doświadczenia u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i stosowanie sakubitrylu + walsartanu w tej grupie pacjentów nie jest zalecane. Pogorszenie czynności nerek Stosowanie sakubitrylu + walsartanu może być związane z pogorszeniem czynności nerek. Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone w przypadku odwodnienia lub jednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki u pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne pogorszenie czynności nerek. Hiperkaliemia Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli stężenie potasu w surowicy jest >5,4 mmol/l u dorosłych pacjentów i >5,3 mmol/l u dzieci i młodzieży. Stosowanie sakubitrylu + walsartanu może być związane ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii, chociaż może również wystąpić hipokaliemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w surowicy, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak zaburzenia czynności nerek, cukrzyca lub hipoaldosteronizm, oraz u pacjentów stosujących dietę bogatą w potas lub u pacjentów przyjmujących antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjentów wystąpi klinicznie istotna hiperkaliemia, zaleca się dostosowanie jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych lub tymczasowe stopniowe zmniejszenie dawek bądź przerwanie podawania leku. Jeśli stężenie potasu w surowicy wyniesie >5,4 mmol/l, należy rozważyć przerwanie podawania leku. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem z walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, należy natychmiast przerwać stosowanie sakubitrylu + walsartanu i rozpocząć odpowiednie leczenie oraz monitorowanie pacjenta aż do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Nie wolno wznawiać leczenia. W przypadkach potwierdzonego obrzęku naczynioruchowego z obrzmieniem ograniczonym do twarzy i warg, stan ten na ogół ustępował bez leczenia, chociaż podanie leków antyhistaminowych łagodziło objawy. Obrzęk naczynioruchowy przebiegający z obrzękiem krtani może zagrażać życiu. Gdy obrzęk dotyczy języka, głośni lub krtani, które mogą spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy szybko

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje skutkujące przeciwwskazaniem do stosowania

Inhibitory ACE Jednoczesne stosowanie sakubitrylu + walsartanu i inhibitorów ACE jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne zahamowanie neprylizyny (NEP) i ACE może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia sakubitrylem + walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki inhibitora ACE. Nie wolno rozpoczynać leczenia inhibitorem ACE wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu + walsartanu (patrz punkty 4.2 i 4.3). Aliskiren Jednoczesne stosowanie sakubitrylu + walsartanu i produktów leczniczych zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkt 4.3). Leczenie skojarzone sakubitrylem + walsartanem z bezpośrednimi inhibitorami reniny, takimi jak aliskiren nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Skojarzenie sakubitrylu + walsartanu z aliskirenem może być związane z większą częstością występowania takich działań niepożądanych, jak niedociśnienie, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) (patrz punkty 4.3 i 4.4). Interakcje powodujące, że leczenie skojarzone jest niezalecane Skojarzenie sakubitrylu i walsartanu zawiera walsartan i dlatego nie należy go stosować jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi ARB (patrz punkt 4.4). Interakcje wymagające środków ostrożności Substraty OATP1B1 i OATP1B3, np. statyny Dane in vitro wskazują, że sakubitryl hamuje transportery OATP1B1 i OATP1B3. Produkt leczniczy Valkubit może zatem zwiększać AUC substratów OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny. Jednoczesne podawanie sakubitrylu i walsartanu zwiększało Cmax atorwastatyny i jej metabolitów nawet 2-krotnie, a w przypadku AUC wzrost ten był nawet 1,3-krotny. Należy zachować ostrożność podając sakubitryl + walsartan jednocześnie ze statynami. Podczas stosowania symwastatyny jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym sakubitryl + walsartan nie zaobserwowano istotnej klinicznie interakcji. Inhibitory PDE5, w tym syldenafil Podanie pojedynczej dawki syldenafilu w stanie stabilnego wysycenia sakubitrylu i walsartanu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu z podaniem samego sakubitrylu + walsartanu. Dlatego należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie syldenafilem lub innym inhibitorem PDE5 u pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem. Potas Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (triamterenu, amilorydu), antagonistów receptora mineralokortykoidowego (np. spironolaktonu, eplerenonu), suplementów potasu, substytutów soli zawierających potas lub innych leków (takich jak heparyna) może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania skojarzenia sakubitrylu i walsartanu z tymi lekami zaleca się kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy -2 (COX-2) U pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów odwodnionych (w tym osób przyjmujących leki moczopędne) lub pacjentów z obniżoną czynnością nerek jednoczesne stosowanie sakubitrylu + walsartanu i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek. Dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek podczas rozpoczynania lub modyfikacji leczenia u pacjentów stosujących sakubitryl + walsartan jednocześnie z NLPZ (patrz punkt 4.4). Lit Odnotowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w surowicy i jego toksyczności podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II, w tym

sakubitrylem + walsartanem. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone okaże się konieczne, zaleca się staranne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego, ryzyko toksyczności litu może się zwiększyć. Furosemid Jednoczesne podawanie sakubitrylu + walsartanu i furosemidu nie miało wpływu na farmakokinetykę sakubitrylu + walsartanu, ale zmniejszało wartości Cmax i AUC furosemidu odpowiednio o 50% i 28%. O ile nie obserwowano istotnych zmian w objętości moczu, wydalanie sodu z moczem było zmniejszone po 4 godzinach i 24 godzinach od jednoczesnego podania. Przeciętna dawka dobowa furosemidu nie była zmieniana od dawki wyjściowej do końca badania PARADIGM-HF u pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem. Azotany, np. nitrogliceryna Nie obserwowano interakcji pomiędzy sakubitrylem + walsartanem a dożylnie podawaną nitrogliceryną w odniesieniu do redukcji ciśnienia krwi. Jednoczesne podawanie nitrogliceryny i sakubitrylu + walsartanu było związane z różnicą w częstości akcji serca pomiędzy grupami leczenia wynoszącą 5 uderzeń na minutę w porównaniu z monoterapią nitrogliceryną. Podobny wpływ na częstość akcji serca może wystąpić, gdy sakubitryl + walsartan jest podawany jednocześnie z azotanami w postaci podjęzykowej, doustnej lub przezskórnej. Na ogół nie ma konieczności dostosowania dawki. Transportery OATP i MRP2 Aktywne metabolity sakubitrylu (LBQ657) i walsartanu są substratami OATP1B1, OATP1B3, OAT1 i OAT3; walsartan jest także substratem MRP2. Dlatego jednoczesne podawanie sakubitrylu z walsartanem i inhibitorów OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (np. ryfampicyny, cyklosporyny), OAT1 (np. tenofowiru, cydofowiru) lub MRP2 (np. rytonawiru) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na LBQ657 lub walsartan. Należy zachować należytą ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego leczenia takimi produktami leczniczymi. Metformina Jednoczesne podawanie sakubitrylu z walsartanem i metforminy powodowało zmniejszenie zarówno Cmax, jak i AUC metforminy o 23%. Znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Dlatego rozpoczynając leczenie sakubitrylem + walsartanem u pacjentów otrzymujących metforminę należy ocenić stan kliniczny pacjentów. Brak istotnych interakcji Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji, gdy sakubitryl z walsartanem były podawane jednocześnie z digoksyną, warfaryną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, omeprazolem, karwedylolem lub skojarzeniem lewonorgestrelu z etynyloestradiolem.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Stosowanie sakubitrylu z walsartanem nie jest zalecane w pierwszym trymestrze ciąży i jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkt 4.3). Walsartan Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działań teratogennych po narażeniu na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są jednoznaczne; nie można jednak wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Mimo braku danych z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego z podaniem ARB, podobne ryzyko może występować w tej grupie produktów leczniczych. Jeśli ciągłe leczenie ARB nie jest niezbędne, pacjentki planujące ciążę powinny przejść na leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie ARB należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć alternatywną terapię. Wiadomo, że narażenie na ARB w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywołuje toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie

kostnienia czaszki) i toksyczne działania u noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemię). W przypadku narażenia na ARB od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzną kontrolę czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały ARB należy uważnie obserwować w celu wykrycia niedociśnienia (patrz punkt 4.3). Sakubitryl Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Sakubitryl + walsartan Brak jest danych dotyczących stosowania sakubitrylu + walsartanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, którym podawano sakubitryl + walsartan wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Ograniczone dane wskazują, że sakubitryl i jego aktywny metabolit LBQ657 przenikają do mleka ludzkiego w bardzo małych ilościach powodując, że względna dawka u niemowląt wynosi 0,01% w przypadku sakubitrylu i 0,46% w przypadku aktywnego metabolitu LBQ657 po podaniu dawki 24 mg + 26 mg sakubitrylu z walsartanem dwa razy na dobę kobietom karmiącym piersią. W tych samych danych stężenie walsartanu było poniżej granicy wykrywalności. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu sakubitrylu + walsartanu na organizm noworodków i dzieci. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych u noworodków i niemowląt karmionych piersią, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Valkubit u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu sakubitrylu + walsartanu na płodność człowieka. Nie wykazano zaburzeń płodności w badaniach z produktem leczniczym zawierajacym sakubitryl + walsartan na samcach i samicach szczura (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Skojarzenie sakubitrylu i walsartanu wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub uczucie zmęczenia

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u dorosłych podczas leczenia sakubitrylem + walsartanem były: niedociśnienie (17,6%), hiperkaliemia (11,6%) i zaburzenia czynności nerek (10,1%) (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego (0,5%) (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów oraz według częstości występowania, poczynając od najczęstszych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane uszeregowano według zmniejszającego się nasilenia. Tabela 2

Wykaz działań niepożądanych

Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Terminologia zalecana Niedokrwistość Nadwrażliwość Hiperkaliemia * Hipokaliemia Hipoglikemia Hiponatremia Omamy** Zaburzenia snu Paranoja Zawroty głowy Ból głowy Omdlenia Ortostatyczne zawroty głowy Mioklonie Zawroty głowy Niedociśnienie * Hipotonia ortostatyczna Kaszel

Biegunka Nudności Zapalenie żołądka Obrzęk naczynioruchowy jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Wysypka Obrzęk naczynioruchowy* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia czynności nerek* Niewydolność nerek (niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek) Zaburzenia ogólne i stany Uczucie zmęczenia w miejscu podania Osłabienie * Patrz opis wybranych działań niepożądanych. ** W tym omamy słuchowe i wzrokowe.

Kategoria częstości Często Niezbyt często Bardzo często Często Często Niezbyt często Rzadko Rzadko Bardzo rzadko Często Często Często Niezbyt często Nieznana Często Bardzo często Często Często Często Często Często Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Bardzo często Często Często Często

Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego. W badaniu PARADIGM-HF obrzęk naczynioruchowy zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem w porównaniu z 0,2% pacjentów leczonych enalaprylem. Większą częstość występowania obrzęku naczynioruchowego zgłaszano u pacjentów rasy czarnej leczonych sakubitrylem + walsartanem (2,4%) i enalaprylem (0,5%) (patrz punkt 4.4). Hiperkaliemia i stężenie potasu w surowicy W badaniu PARADIGM-HF hiperkaliemię i stężenia potasu w surowicy >5,4 mmol/l zgłaszano odpowiednio u 11,6% i 19,7% pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem oraz u 14,0% i 21,1% pacjentów leczonych enalaprylem. Ciśnienie krwi

W badaniu PARADIGM-HF niedociśnienie i klinicznie istotne niskie skurczowe ciśnienie krwi (<90 mmHg oraz spadek o >20 mmHg względem wartości wyjściowych) zgłaszano odpowiednio u 17,6% i 4,76% pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem w porównaniu z 11,9% i 2,67% pacjentów leczonych enalaprylem. Zaburzenia czynności nerek W badaniu PARADIGM-HF zaburzenia czynności nerek były zgłaszane u 10,1% pacjentów leczonych sakubitrylem + walsartanem i 11,5% pacjentów leczonych enalaprylem. Dzieci i młodzież W badaniu PANORAMA-HF bezpieczeństwo stosowania sakubitrylu + walsartanu w porównaniu z enalaprylem oceniano w randomizowanym, 52-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną stosującą aktywne leczenie, w którym uczestniczyło 375 dzieci i młodzieży z niewydolnością serca w wieku od 1. miesiąca życia do <18 lat. 215 pacjentów, którzy przeszli do długoterminowego, otwartego przedłużenia badania (PANORAMA-HF OLE) było leczonych przez medianę średnio 2,5 roku, maksymalnie przez 4,5 roku. Profil bezpieczeństwa obserwowany w obu badaniach był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych pacjentów. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku od 1. miesiąca życia do <1. roku życia były ograniczone. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. U zdrowych dorosłych ochotników badano podanie pojedynczej dawki 583 mg sakubitrylu + 617 mg walsartanu oraz dawek wielokrotnych wynoszących 437 mg sakubitrylu + 463 mg walsartanu (14 dni) i były one dobrze tolerowane. Objawy Najbardziej prawdopodobnym objawem przedawkowania jest niedociśnienie, z uwagi na obniżenie ciśnienia krwi wywołane działaniem sakubitrylu + walsartanu. Należy zastosować leczenie objawowe. Postępowanie Ten produkt leczniczy prawdopodobnie nie jest usuwany z ustroju podczas hemodializy z powodu wysokiego stopnia wiązania z białkami (patrz punkt 5.2).