Valhit

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt Valhit wskazany jest do początkowego i podtrzymującego leczenia cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki u dorosłych pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS). Produkt Valhit wskazany jest również w zapobieganiu chorobie CMV u niezakażonych wirusem cytomegalii dorosłych i dzieci (w wieku od urodzenia do 18 lat), którzy otrzymali przeszczepiany narząd miąższowy od dawcy zakażonego CMV.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Uwaga. Ścisłe stosowanie się do zaleceń dotyczących dawkowania jest konieczne, aby uniknąć przedawkowania leku (patrz punkty 4.4 i 4.9). Walgancyklowir po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Dawka doustna walgancyklowiru 900 mg podawana dwa razy na dobę jest równoważna dawce dożylnej 5 mg/kg mc. gancyklowiru podawanej dwa razy na dobę. Leczenie cytomegalowirusowego (CMV) zapalenia siatkówki Dorośli Leczenie początkowe cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki U pacjentów z czynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zalecana jest dawka walgancyklowiru 900 mg (2 tabletki Valhit 450 mg) podawana dwa razy na dobę przez okres 21 dni, w miarę możliwości podczas posiłków. Dłuższe leczenie początkowe może zwiększać ryzyko toksycznego działania na szpik kostny (patrz punkt 4.4).

Leczenie podtrzymujące cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki Po leczeniu początkowym lub u pacjentów z nieczynnym cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki zaleca się podawanie 900 mg walgancyklowiru (2 tabletki Valhit 450 mg) raz na dobę, w miarę możliwości podczas posiłków. Jeśli u pacjenta nasili się zapalenie siatkówki, można powtórzyć leczenie początkowe; należy jednak brać pod uwagę możliwość oporności wirusa na lek. Czas trwania leczenia podtrzymującego należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Valhit w leczeniu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki nie zostało przebadane u dzieci i młodzieży w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych. Zapobieganie chorobie CMV po przeszczepieniu narządu miąższowego Dorośli Zalecaną dawką dla biorców przeszczepu nerki jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valhit) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować 100 dni po transplantacji. Stosowanie zapobiegawcze można kontynuować do 200 dni po przeszczepieniu (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Jeśli pacjent otrzymał przeszczep narządu miąższowego innego niż nerki, zalecaną dawką jest 900 mg (2 tabletki 450 mg produktu Valhit) raz na dobę. Dawkowanie należy rozpocząć w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i kontynuować do 100 dnia po przeszczepieniu. Kiedy to tylko możliwe, tabletki należy przyjmować w czasie posiłku. Dzieci i młodzież Dla dzieci (w wieku od urodzenia), którym przeszczepiono narząd miąższowy i u których występuje ryzyko rozwoju choroby CMV, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę walgancyklowiru oblicza się według poniższego wzoru, uwzględniającego powierzchnię ciała (BSA) oraz klirens kreatyniny (Clcr) wyliczony według wzoru Schwartza. Dawka dla dziecka [mg] = 7  BSA (wg wzoru Mostellera)  Clcr (wg wzoru Schwartza). Jeśli klirens kreatyniny wyliczony metodą Schwartza jest większy niż 150 ml/min/1,73 m2, należy do wzoru podstawić maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m2: powierzchnia ciała wg wzoru Mostellera: BSA [m2 ] 

wzrost [cm]  masa [kg] 3600

k  wzrost [cm] klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza [ml/min/1,73 m2] = -------------------------------------------------stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl] gdzie k* = 0,45 dla pacjentów w wieku <2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do 13 lat i dziewczynek w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjenci w wieku powyżej 16 lat − patrz dawkowanie u dorosłych.

*Dla wybranych subpopulacji należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie wartości k (np. u dzieci z małą masą urodzeniową). Wartości k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffe’go i może być konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną. U dzieci po przeszczepieniu nerki zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7  BSA  Clcr) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 200 dni po przeszczepieniu. U dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego innego niż nerka, zalecaną, podawaną raz na dobę dawkę (7 × BSA × Clcr) należy zastosować w ciągu 10 dni po przeszczepieniu i stosować do 100 dni po przeszczepieniu. Każdą wyliczoną dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższej wielokrotności 25 mg. Jeśli wyliczona dawka przekracza 900 mg, należy podać dawkę maksymalną 900 mg. Zalecaną postacią farmaceutyczną jest zawiesina doustna, gdyż umożliwia podawanie leku w dawce wyliczonej wg powyżej podanego wzoru. Jednak można stosować również walgancyklowir w postaci tabletkek powlekanych, jeżeli wyliczona dawka różni się nie więcej niż o 10% od dawki możliwej do podania za pomocą tabletek oraz jeśli pacjent może połknąć tabletkę. Na przykład, jeśli wyliczona dawka mieści się w przedziale między 405 mg a 495 mg, można podać 1 tabletkę 450 mg. Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, branie pod uwagę zmian we wzroście oraz masie ciała i dostosowywanie zgodnie z tym dawki przez okres stosowania zapobiegawczego produktu. Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania Dzieci i młodzież Dawkowanie u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego jest dobierane indywidualnie, w zależności od czynności nerek i powierzchni ciała. Pacjenci w podeszłym wieku Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań z udziałem osób dorosłych w wieku powyżej 65 lat. Ponieważ klirens nerkowy zmniejsza się wraz z wiekiem, produkt Valhit należy podawać pacjentom w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniem ich czynności nerek (patrz tabela poniżej). (Patrz punkt 5.2.) Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Należy dokładnie kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub oszacowany klirens kreatyniny. Konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (Clkr), jak pokazano w tabeli poniżej (patrz punkty 4.4 i 5.2). Klirens kreatyniny [ml/min] można wyliczyć szacunkowo na podstawie jej stężenia w surowicy, za pomocą następujących wzorów: U mężczyzn:

(140 - wiek [lata]) × (masa ciała [kg]) Clkr = -----------------------------------------------------(72) × (0,011 × stężenie kreatyniny w surowicy [mikromol/l])

U kobiet:

Clkr = 0,85 × wartość Clkr u mężczyzn

Clkr [ml/min] >60

Dawka początkowa walgancyklowiru

Dawka podtrzymująca lub zapobiegawcza walgancyklowiru

900 mg (2 tabletki) 2 razy na dobę

900 mg (2 tabletki) raz na dobę

40-59

450 mg (1 tabletka) 2 razy na dobę

450 mg (1 tabletka) raz na dobę

25-39

450 mg (1 tabletka) 1 raz na dobę

450 mg (1 tabletka) co 2 doby

10-24

450 mg (1 tabletka) co 2 doby

450 mg (1 tabletka) 2 razy w tygodniu

<10

Niezalecana

Niezalecana

Pacjenci poddawani hemodializie Dla pacjentów dializowanych (Cl kr <10 ml/min) nie można podać zaleceń dotyczących właściwego dawkowania. Dlatego też pacjentom tym nie należy podawać walgancyklowiru w postaci tabletek powlekanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności walgancyklowiru w postaci tabletek w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością, trombocytopenią i pancytopenią Przed rozpoczęciem leczenia - patrz punkt 4.4. Jeśli podczas leczenia walgancyklowirem nastąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podawanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Produkt Valhit podaje się doustnie i w miarę możliwości należy go przyjmować podczas posiłków (patrz punkt 5.2). U dzieci, które nie mogą połknąć tabletek powlekanych Valhit, można podać produkt walgancyklowir w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Tabletek nie należy przełamywać lub kruszyć. Uważa się, że walgancyklowir może być teratogenny i rakotwórczy dla ludzi, dlatego należy szczególnie ostrożnie obchodzić się z uszkodzonymi tabletkami (patrz punkt 4.4). Należy unikać bezpośredniego kontaktu skóry i błon śluzowych z uszkodzonymi lub pokruszonymi tabletkami. Jeśli taki kontakt nastąpi, należy umyć dokładnie miejsce kontaktu wodą i mydłem, przemyć dokładnie oczy jałową wodą lub w razie jej braku, zwykłą wodą.

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Valhit jest przeciwwskazane u pacjentów z nadwrażliwością na walgancyklowir, gancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Podawanie produktu Valhit jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość krzyżowa Ponieważ budowa chemiczna gancyklowiru jest podobna do acyklowiru i pencyklowiru, może wystąpić krzyżowa reakcja nadwrażliwości pomiędzy tymi lekami. Dlatego należy zachować ostrożność, przepisując produkt Valhit pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (bądź na ich proleki – odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir). Mutagenność, teratogenność, rakotwórczość, płodność i antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia walgancyklowirem konieczne jest poinformowanie pacjenta o możliwym działaniu szkodliwym na płód. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie

mutagenne, teratogenne, aspermatogenne, rakotwórcze oraz zmniejszał płodność samic. Należy zatem wziąć pod uwagę, że walgancyklowir może być teratogenny i karcinogenny dla człowieka i może powodować wady wrodzone i nowotwory (patrz punkt 5.3). Uważa się także, że walgancyklowir może przemijająco lub trwale hamować spermatogenezę. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyznom należy doradzić, aby w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, stosowali mechaniczne środki antykoncepcyjne, chyba że jest pewne, że partnerka nie zajdzie w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3). Walgancyklowir może wykazywać odległe działania rakotwórcze i toksyczne na rozrodczość. Mielosupresja U pacjentów stosujących produkt walgancyklowir (i gancyklowir) obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, pancytopenię, niewydolność szpiku i niedokrwistość aplastyczną. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofili jest mniejsza niż 500 komórek/μl lub liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μl, lub stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2 i 4.8). Jeśli stosowanie zapobiegawcze przedłuża się powyżej 100 dni, należy wziąć pod uwagę ryzyko rozwoju leukopenii i neutropenii (patrz punkt 4.2, 4.8 i 5.1). Valhit należy stosować ostrożnie u pacjentów z uprzednio występującym niedoborem krwinek lub przebytym w przeszłości polekowym niedoborem krwinek oraz u pacjentów poddawanych radioterapii. W czasie leczenia zaleca się ścisłą i regularną kontrolę wzoru odsetkowego krwinek i liczby płytek. Dokładniejsza kontrola parametrów hematologicznych może być wskazana u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i dzieci, nie rzadziej niż przy każdej wizycie w ośrodku transplantacyjnym. Jeśli rozwinie się ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość i (lub) małopłytkowość, zaleca się zastosowanie czynników krwiotwórczych i (lub) przerwanie podawania leku (patrz punkt 4.2). Różnica w biodostępności w porównaniu z doustnym gancyklowirem Biodostępność gancyklowiru po podaniu pojedynczej dawki 900 mg walgancyklowiru wynosi około 60%, a około 6% po podaniu doustnym 1000 mg gancyklowiru (w postaci kapsułek). Nadmierny całkowity wpływ gancyklowiru na organizm może wiązać się z zagrażającymi życiu reakcjami niepożądanymi. Dlatego też zaleca się ścisłe przestrzeganie ustalonego dawkowania w czasie rozpoczynania kuracji, w czasie zmiany leczenia początkowego na podtrzymujące oraz w czasie ewentualnej zmiany leczenia doustnego gancyklowirem na walgancyklowir, ponieważ gancyklowiru w kapsułkach nie można zastępować tabletkami Valhit w stosunku 1:1. Należy ostrzec pacjentów, którzy poprzednio leczeni byli gancyklowirem, przed niebezpieczeństwem przedawkowania, jeśli przyjmą więcej niż zalecono tabletek produktu Valhit (patrz punkty 4.2 i 4.9). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawkowanie należy zmodyfikować w zależności od klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produktu Valhit tabletki powlekane nie należy stosować u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Stosowanie leku Valhit z innymi lekami Notowano występowanie drgawek u pacjentów, którym podawano równocześnie imipenem z cylastatyną i gancyklowir. Nie należy stosować produktu Valhit jednocześnie z imipenem i cylastatyną, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje leków z walgancyklowirem Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji leków z walgancyklowirem. Ponieważ walgancyklowir jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru, oczekuje się, że interakcje walgancyklowiru z innymi lekami będą podobne do obserwowanych w przypadku gancyklowiru. Interakcje leków z walgancyklowirem Interakcje farmakokinetyczne Probenecyd Równoczesne stosowanie probenecydu i doustnej postaci gancyklowiru prowadziło do statystycznie istotnego zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru (o 20%), a tym samym – do statystycznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ten lek (o 40%). Zmiany te wynikają z mechanizmu interakcji, w której te dwie substancje współzawodniczą w procesie wydzielania kanalikowego w nerkach. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd i walgancyklowir nie występują objawy toksyczności gancyklowiru. Dydanozyna Stosowanie gancyklowiru w postaci dożylnej razem z dydanozyną stale powodowało zwiększenie stężeń dydanozyny w osoczu. Po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny o 38 do 67%, co potwierdza występowanie interakcji farmakokinetycznej podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Nie odnotowano istotnego wpływu na stężenia gancyklowiru. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem oznak toksycznego działania dydanozyny, np. zapalenia trzustki (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe Izoenzymy cytochromu P450 nie odgrywają żadnej roli w farmakokinetyce gancyklowiru. W związku z tym nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z inhibitorami proteazy ani z nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Interakcje farmakodynamiczne Imipenem z cylastatyną Zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów, u których równocześnie z gancyklowirem podawano imipenem z cylastatyną i nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej pomiędzy tymi dwoma lekami. Leków tych nie należy stosować równocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają ryzyko (patrz punkt 4.4). Zydowudyna Zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir mogą powodować neutropenię i niedokrwistość. Może wystąpić interakcja farmakodynamiczna podczas równoczesnego podawania tych leków. Niektórzy pacjenci mogą nie tolerować skojarzonego leczenia pełnymi dawkami (patrz punkt 4.4).

Potencjalne interakcje lekowe Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli gancyklowir/walgancyklowir jest podawany równocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że mogą wykazywać działanie mielosupresyjne lub powodować zaburzenia czynności nerek. Do leków tych należą nukleozydy (np. zydowudyna, dydanozyna, stawudyna) i analogi nukleotydów (np. tenofowir, adefowir), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu), leki przeciwnowotworowe (np. doksorubicyna, winblastyna,, winkrystyna, hydroksymocznik), a także leki przeciwzakaźne (trimetoprim/sulfonamidy, dapson, amfoterycyna B, flucytozyna, pentamidyna). Dlatego zastosowanie tych leków jednocześnie z walgancyklowirem należy rozważać wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Ze względu na możliwość toksyczności reprodukcyjnej oraz działania teratogennego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Pacjentom płci męskiej należy doradzić stosowanie antykoncepcji mechanicznej w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia walgancyklowirem, chyba że istnieje pewność, że partnerka nie może zajść w ciążę (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża Nie określono bezpieczeństwa stosowania walgancyklowiru u kobiet w ciąży. Jego czynny metabolit, gancyklowir, szybko przenika przez łożysko ludzkie. Biorąc pod uwagę mechanizm działania farmakologicznego i toksyczny wpływ gancyklowiru na reprodukcję obserwowany w doświadczeniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3), można spodziewać się działania teratogennego u ludzi. Produktu Valhit nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że korzyść terapeutyczna dla matki przewyższa ryzyko uszkodzenia płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy gancyklowir przenika do mleka u ludzi, jednak nie można wykluczyć możliwości wydzielania leku z mlekiem i wywoływania ciężkich reakcji niepożądanych u karmionego niemowlęcia. Wyniki badań prowadzonych na zwierzętach wskazują na to, że gancyklowir przenika do mleka karmiących samic szczura. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia walgancyklowirem (patrz punkty 4.3 i 5.3). Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu walgancyklowiru na płodność u ludzi. Badania dotyczące wpływu walgancyklowiru na płodność nie były powtarzane, ponieważ walgancyklowir szybko i w znacznym stopniu ulega w organizmie przekształceniu w gancyklowir. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wiąże się z zaburzeniem płodności (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W czasie leczenia walgancyklowirem i (lub) gancyklowirem mogą wystąpić drgawki, zawroty głowy i stany splątania. Jeśli wystąpią takie objawy, mogą one zaburzać zdolność wykonywania zadań wymagających uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

a.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Walgancyklowir jest prolekiem gancyklowiru, który po podaniu doustnym jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do gancyklowiru. Można się spodziewać, że podczas stosowania walgancyklowiru będą występować takie działania niepożądane, jakie są związane z przyjmowaniem gancyklowiru. Wszystkie działania niepożądane zaobserwowane w związku w badaniach klinicznych walgancyklowiru obserwowano uprzednio podczas podawania gancyklowiru. Dlatego w poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zaobserwowane po zastosowaniu gancyklowiru w postaci preparatu dożylnego lub doustnego (który nie jest już dostępny) lub po zastosowaniu walgancyklowiru. U pacjentów leczonych walgancyklowirem/gancyklowirem najpoważniejszymi i najczęstszymi działaniami niepożądanymi są reakcje hematologiczne, takie jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość – patrz punkt 4.4. Częstości występowania przedstawione w tabeli działań niepożądanych określono w połączonej populacji pacjentów (n=1704) otrzymujących leczenie podtrzymujące gancyklowirem lub walgancyklowirem. Wyjątek stanowią reakcje anafilaktyczne, agranulocytoza i granulocytopenia, których częstość występowania określono na podstawie danych porejestracyjnych. Działania niepożądane są wymienione według klasy układów narządów MedDRA. Kategorie częstości występowania zdefiniowano przy użyciu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). Ogólny profil bezpieczeństwa gancyklowiru/walgancyklowiru jest stały w populacjach pacjentów zakażonych wirusem HIV oraz pacjentów po przeszczepieniu narządów, z takim wyjątkiem, że odwarstwienie siatkówki obserwowano tylko u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirusa CMV. Istnieją jednak pewne różnice w częstości występowania niektórych reakcji. Walgancyklowir jest związany z większym ryzykiem biegunki w porównaniu z podawanym dożylnie gancyklowirem. Gorączka, zakażenia drożdżakowe, depresja, ciężka neutropenia (ANC <500/μl) i reakcje skórne obserwowano częściej u pacjentów z zakażeniem HIV. Zaburzenia czynności nerek i wątroby obserwowano częściej u pacjentów po przeszczepieniu narządów. b

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku

Działanie niepożądane (MedDRA) Klasa układów narządów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zakażenia wywołane przez drożdżaki, w tym kandydoza jamy ustnej.

Kategoria częstości występowania

Bardzo często

Zakażenie górnych dróg oddechowych Posocznica (Sepsa)

Często

Grypa Zakażenie układu moczowego Zapalenie tkanki podskórnej

Działanie niepożądane (MedDRA) Klasa układów narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

Kategoria częstości występowania

Neutropenia

Bardzo często

Niedokrwistość Małopłytkowość

Często

Leukopenia Pancytopenia Niewydolność szpiku kostnego

Niezbyt często

Niedokrwistość aplastyczna

Rzadko

Agranulocytoza* Granulocytopenia* Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcje nadwrażliwości

Często

Reakcja anafilaktyczna*

Rzadko

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zmniejszenie łaknienia

Bardzo często

Spadek masy ciała

Często

Zaburzenia psychiczne: Depresja

Często

Stan splątania Niepokój Pobudzenie

Niezbyt często

Zaburzenia psychotyczne Zaburzenia myślenia Omamy Zaburzenia układu nerwowego: Bóle głowy

Bardzo często

Bezsenność

Często

Neuropatia obwodowa Zawroty głowy Parestezje Niedoczulica Drgawki Zaburzenia smaku Drżenia

Niezbyt często

Zaburzenia oka: Zaburzenia widzenia

Często

Odwarstwienie siatkówki**

Działanie niepożądane (MedDRA) Klasa układów narządów Męty ciała szklistego

Kategoria częstości występowania

Ból oka Zapalenie spojówek Obrzęk plamki Zaburzenia ucha i błędnika: Ból ucha

Często

Głuchota

Niezbyt często

Zaburzenia serca: Zaburzenia rytmu serca

Niezbyt często

Zaburzenia naczyniowe: Obniżenie ciśnienia tętniczego

Często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Kaszel

Bardzo często

Duszność Zaburzenia żołądka i jelit: Biegunka

Bardzo często

Nudności Wymioty Bóle brzucha Niestrawność

Często

Wzdęcia Bóle w nadbrzuszu Zaparcia Owrzodzenie w jamie ustnej Zaburzenia połykania Powiększenie obwodu brzucha Zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi

Często

Zaburzenia czynności wątroby Podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Podwyższona aktywność aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zapalenie skóry

Bardzo często

Poty nocne

Często

Świąd Wysypka

Działanie niepożądane (MedDRA) Klasa układów narządów Łysienie

Kategoria częstości występowania

Suchość skóry

Niezbyt często

Pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bóle pleców

Często

Bóle mięśni Bóle stawów Skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Zaburzenia czynności nerek

Często

Obniżenie nerkowego klirensu kreatyniny Podwyższony poziom kreatyniny we krwi Niewydolność nerek

Niezbyt często

Krwiomocz Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niepłodność u mężczyzn

Niezbyt często

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Gorączka

Bardzo często

Uczucie zmęczenia Ból

Często

Dreszcze Złe samopoczucie Osłabienie Ból w klatce piersiowej

Niezbyt często

*Częstość występowania tych działań niepożądanych określono na podstawie doświadczeń porejestracyjnych. **Odwarstwienie siatkówki obserwowano tylko u pacjentów z AIDS leczonych z powodu zapalenia siatkówki wywołanego przez wirusa CMV. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia Ryzyka wystąpienia neutropenii nie można przewidzieć na podstawie liczby neutrofilów przed leczeniem. Neutropenia zazwyczaj pojawia się w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego. Liczba komórek zwykle ulega normalizacji w ciągu 2 do 5 dni po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Ryzyko wystąpienia małopłytkowości jest większe u pacjentów z wyjściowo obniżoną liczbą płytek krwi (<100 000/μl). Pacjenci z jatrogenną immunosupresją związaną ze stosowaniem leków immunosupresyjnych są bardziej narażeni na wystąpienie małopłytkowości niż pacjenci z AIDS (patrz

punkt 4.4). Ciężka małopłytkowość może być związana z krwawieniem potencjalnie zagrażającym życiu. Wpływ czasu trwania leczenia lub wskazania na działania niepożądane Ciężka neutropenia (ANC <500/μl) występuje częściej u pacjentów z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirusa CMV (14%) poddawanych leczeniu walgancyklowirem bądź gancyklowirem w postaci dożylnej lub doustnej niż u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego otrzymujących walgancyklowir lub doustny preparat gancyklowiru. U pacjentów otrzymujących walgancyklowir lub doustną postać gancyklowiru do 100. dnia po przeszczepieniu częstość występowania ciężkiej neutropenii wynosiła odpowiednio 5% i 3%, podczas gdy u pacjentów otrzymujących walgancyklowir do 200. dnia po przeszczepieniu częstość występowania ciężkiej neutropenii wynosiła 10%. Zaobserwowano większy wzrost poziomu kreatyniny w surowicy u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego leczonych do 100. dnia lub 200. dnia po transplantacji, zarówno z użyciem walgancyklowiru, jak i doustnej postaci gancyklowiru, w porównaniu z pacjentami z zapaleniem siatkówki wywołanym przez wirusa CMV. Jednak zaburzenia czynności nerek występują często u pacjentów po przeszczepieniu narządu miąższowego. Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Valhit nie zmienił się wraz z przedłużeniem profilaktyki do 200 dni u pacjentów wysokiego ryzyka po przeszczepieniu nerki. Leukopenię obserwowano z nieznacznie większą częstością w grupie 200 dni, podczas gdy częstość występowania neutropenii, niedokrwistości i małopłytkowości była podobna w obu grupach. c.

Dzieci i młodzież

Badania nad walgancyklowirem przeprowadzano w grupie 179 dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego, z ryzykiem rozwoju choroby CMV (w wieku od 3 tygodni do 16 lat), oraz u 133 noworodków z objawową wrodzoną chorobą CMV (w wieku od 2 do 31 dni); okres narażenia na działanie gancyklowiru mieścił się w przedziale od 2 do 200 dni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w trakcie badań klinicznych u dzieci była biegunka, nudności, neutropenia, leukopenia i niedokrwistość. Ogólny profil bezpieczeństwa po przeszczepieniu narządu miąższowego u dzieci był podobny jak u dorosłych. Neutropenię zgłaszano nieco częściej w dwóch badaniach klinicznych u dzieci po przeszczepieniu narządu miąższowego, niż u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży nie było związku między występowaniem neutropenii a częstością zdarzeń niepożądanych związanych z zakażaniami. U dzieci po przeszczepieniu nerki, wydłużenie stosowania zapobiegawczego do 200 dni nie było związane z ogólnym zwiększeniem się częstości zdarzeń niepożądanych. Częstość ciężkiej neutropenii (<500 neutrofili/µl) była większa u dzieci po przeszczepieniu nerki leczonych do 200. dnia niż u dzieci leczonych do 100. dnia oraz w porównaniu do dorosłych biorców nerki leczonych do 100. dnia lub do 200. dnia (patrz punkt 4.4). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z objawowym wrodzonym zakażeniem CMV leczonych walgancyklowirem, jednak bezpieczeństwo stosowania wydaje się być spójne ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru i gancyklowiru. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane bezpośrednio do Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenie związane z przedawkowaniem walgancyklowiru oraz podawanego dożylnie gancyklowiru Przewiduje się, że przedawkowanie walgancyklowiru może spowodować zwiększenie jego toksycznego działania na nerki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Notowano przedawkowanie gancyklowiru podawanego dożylnie podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. W niektórych przypadkach nie odnotowano wystąpienia zdarzeń niepożądanych. U większości pacjentów wystąpiło jedno lub kilka z poniższych zdarzeń niepożądanych: -

toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: mielosupresja, w tym pancytopenia, aplazja szpiku, leukopenia, neutropenia, granulocytopenia; toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby; toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności nerek, ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny; toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty; toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, drgawki.

Hemodializa i nawodnienie mogą korzystnie wpływać na zmniejszenie poziomu leku w osoczu krwi u pacjentów, którzy przedawkowali walgancyklowir (patrz punkt 5.2).