Tulip

4.1. Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia Tulip jest wskazany jako uzupełnienie diety w celu zmniejszenia podwyższonego stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL (LDL-C), apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym z hipercholesterolemią rodzinną (wariant heterozygotyczny) lub hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą typom IIa i IIb według klasyfikacji Fredricksona), gdy odpowiedź na stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia jest niewystarczająca. Tulip jest również wskazany w celu zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego i LDL-C

PSUSA/00010347/202310

u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną, jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli takie metody leczenia nie są dostępne. Zapobieganie chorobom układu krążenia Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie korygowania innych czynników ryzyka.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tulip pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu i pozostawać na tej diecie w trakcie leczenia. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie w zależności od początkowych stężeń LDL-C, celu terapeutycznego i odpowiedzi pacjenta. Zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 10 mg raz na dobę. Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4-tygodniowych lub dłuższych. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Hipercholesterolemia pierwotna i hiperlipidemia złożona (mieszana) U większości pacjentów kontrolę choroby uzyskuje się stosując produkt Tulip w dawce 10 mg raz na dobę. Odpowiedź terapeutyczna staje się widoczna w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź terapeutyczną osiąga się zwykle w ciągu 4 tygodni. Odpowiedź ta utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Rodzinna hipercholesterolemia heterozygotyczna Dawka początkowa produktu Tulip wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie i zwiększać co 4 tygodnie do dawki 40 mg na dobę. Następnie dawkę można albo zwiększyć do maksimum 80 mg na dobę, albo zastosować lek wiążący kwasy żółciowe w skojarzeniu z atorwastatyną w dawce 40 mg raz na dobę. Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna Ilość dostępnych danych jest ograniczona (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną wynosi od 10 do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako uzupełnienie innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub w przypadku, gdy takie metody leczenia nie są dostępne. Zapobieganie chorobom układu krążenia W badaniach profilaktyki pierwotnej stosowano dawkę 10 mg/dobę. W celu osiągnięcia stężeń cholesterolu LDL zgodnych z aktualnymi wytycznymi może być konieczne podawanie większych dawek. Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 4.4). Dawkowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). Stosowanie produktu Tulip u pacjentów z czynną chorobą wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z

PSUSA/00010347/202310

cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Stosowanie u osób w podeszłym wieku Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, przyjmujących produkt leczniczy w zalecanych dawkach, są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej. Stosowanie u dzieci i młodzieży Hipercholesterolemia: Stosowanie produktu leczniczego w populacji pediatrycznej powinno być prowadzone tylko przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i młodzieży. Stan pacjentów należy poddawać systematycznej weryfikacji w celu oceny postępów leczenia. U pacjentów w wieku 10 lat i starszych zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę i może być zwiększona do 20 mg na dobę. Dawkę należy zwiększać, biorąc pod uwagę indywidualną reakcję pacjenta na leczenie i tolerancję. Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży dawek większych niż 20 mg (co odpowiada około 0,5 mg/kg mc.) są ograniczone. Ograniczone jest również doświadczenie dotyczące dzieci w wieku od 6 do 10 lat (patrz punkt 5.1). Stosowanie atorwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat nie jest wskazane. Dla pacjentów z tej grupy wiekowej bardziej odpowiednie mogą być produkty lecznicze w innej postaci farmaceutycznej i (lub) w innej mocy. Sposób stosowania Tulip przeznaczony jest do podawania doustnego. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się jeden raz na dobę; można ją podawać o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. 4.3

Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Tulip jest przeciwwskazane u pacjentów:

• z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1,
• z czynną chorobą wątroby lub z utrzymującym się, niewyjaśnionym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy (3 razy przekraczającym górną granicę wartości uznanych za prawidłowe - GGN),
• otrzymujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem,
• w okresie ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). 4.4 Ostrzeżenia specjalne i specjalne środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas stosowania produktu leczniczego należy wykonać próby czynnościowe wątroby. Czynność wątroby należy badać u pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na uszkodzenie wątroby. Pacjentów, u których zwiększy się aktywność aminotransferaz, należy obserwować do czasu ustąpienia tych nieprawidłowości. Gdyby zwiększenie aktywności aminotransferaz było większe niż 3-krotność górnej granicy normy i utrzymywało się, zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Tulip (patrz punkt 4.8). Tulip należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie.

PSUSA/00010347/202310

Zapobieganie udarom mózgu przez agresywne obniżanie stężenia cholesterolu - badanie SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels) Analiza post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca, którzy przebyli niedawno udar mózgu lub przemijające zaburzenia krążenia mózgowego, wykazała częstsze występowanie udaru krwotocznego w grupie, która rozpoczęła przyjmowanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę niż w grupie placebo. Zwiększone ryzyko notowano zwłaszcza u pacjentów z przebytym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie. U pacjentów z uprzednim udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym stosunek ryzyka do korzyści ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę nie jest określony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy starannie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Istnieją doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy (IMNM), występującej podczas lub po zakończeniu leczenia statynami, w tym atorwastatyną. Jej klinicznymi objawami są: osłabienie mięśni proksymalnych i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymujące się mimo zaprzestania stosowania statyny, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Tulip. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Przed leczeniem Atorwastatynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom z czynnikami predysponującymi do rabdomiolizy. Aktywność kinazy kreatynowej (CK) należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w takich sytuacjach, jak: ▪ zaburzenia czynności nerek ▪ niedoczynność tarczycy ▪ choroby mięśni lub dziedziczne choroby mięśni w wywiadzie rodzinnym ▪ wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów ▪ choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu ▪ podeszły wiek (powyżej 70 lat); konieczność pomiaru aktywności CK należy rozważyć w zależności od występowania innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy ▪ sytuacje, w których istnieje możliwość zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym w podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2). W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem wobec możliwych korzyści. Zalecana jest także kontrola stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli występuje jakakolwiek wiarygodna alternatywna przyczyna zwiększonej aktywności CK, gdyż interpretacja wyników jest wówczas utrudniona. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników.

PSUSA/00010347/202310

Podczas leczenia ▪ Pacjentów należy pouczyć o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólu mięśni, kurczy lub osłabienia siły mięśniowej, zwłaszcza jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. ▪ Jeśli objawy te występują podczas leczenia atorwastatyną, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność ta jest istotnie zwiększona (>5 x GGN), leczenie należy przerwać. ▪ Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet jeśli zwiększenie aktywności CK wynosi ≤5 x GGN. ▪ Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. ▪ Leczenie atorwastatyną trzeba przerwać, jeśli aktywność CK zwiększy się znacząco klinicznie (>10 x GGN) lub w razie rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko rabdomiolizy zwiększa się, gdy atorwastatyna stosowana jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć jej stężenie w osoczu, takimi jak silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 lub białek transportujących (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV (w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itp.). Ryzyko miopatii może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych wyżej. W przypadkach, gdy jednoczesne podawanie wymienionych leków z atorwastatyną jest konieczne, należy ostrożnie rozważyć korzyść i ryzyko skojarzonego leczenia. U pacjentów, którzy otrzymują inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny. Ponadto w razie stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjentów (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Tulip nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo, a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy odstawić statyny na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) wśród pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby natychmiast zgłosił się do lekarza w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po siedmiu dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. Wyjątkowo, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Tulip i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza. Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może się zwiększyć podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Tulip u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, aktywność CK należy mierzyć 2–3 razy w tygodniu i uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują jakiekolwiek przedmiotowe lub podmiotowe objawy mogące świadczyć o miopatii. Stosowanie u dzieci i młodzieży Podczas 3-letniego badania oceniającego ogólne dojrzewanie i rozwój, dojrzewanie płciowe wg skali Tannera i pomiary wzrostu oraz masy ciała nie stwierdzono znaczącego klinicznie wpływu atorwastatyny na wzrastanie i dojrzewanie płciowe (patrz punkt 4.8).

4.5. Interakcje z innymi i produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych – P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportujących może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko miopatii. Ryzyko to może się również zwiększać podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i innych produktów leczniczych, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczące zwiększenie stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i szczegółowe informacje niżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itp.). Jeśli leczenie skojarzone atorwastatyną i wymienionymi produktami leczniczymi jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie mniejszej początkowej i maksymalnej dawki atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz tabela 1).

PSUSA/00010347/202310

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz tabela 1). Podczas stosowania erytromycyny w skojarzeniu ze statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań oceniających interakcję amiodaronu lub werapamilu z atorwastatyną. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może spowodować zwiększenie ekspozycji na atorwastatynę. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny i odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta. Obserwacja stanu klinicznego pacjenta zalecana jest po rozpoczęciu leczenia i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (tj. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić do różnego stopnia zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Na skutek podwójnego mechanizmu interakcji z ryfampicyną (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach), zaleca się jednoczesne stosowanie atorwastatyny i ryfampicyny, gdyż opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny wiązało się ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, więc jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania obu leków, należy u pacjentów uważnie monitorować skuteczność leczenia. Inhibitory transporterów Inhibitory białek transportujących mogą nasilać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesach przemian atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na ekspozycję na atorwastatynę w hepatocytach. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną (patrz punkt 4.4). Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii sporadycznie wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko takich zdarzeń może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć skojarzonego leczenia, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny konieczną do osiągnięcia celu leczniczego i odpowiednio monitorować stan pacjenta (patrz punkt 4.4). Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z wystąpieniem miopatii, w tym rabdomiolizy. Ryzyko tych zdarzeń może się zatem zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu było mniejsze (współczynnik stężenia atorwastatyny: 0,74), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednak wpływ hipolipemizujący był większy, gdy oba leki stosowano jednocześnie, niż gdy podawano każdy z nich osobno. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone, gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy zarówno

PSUSA/00010347/202310

farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Patrz także punkt 4.4. Kolchicyna Wprawdzie nie przeprowadzono badań interakcji atorwastatyny z kolchicyną, ale notowano przypadki miopatii po jednoczesnym zastosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność, przepisując atorwastatynę z kolchicyną. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze (patrz tabela 2) Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększało się nieznacznie. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie produktu Tulip i doustnych środków antykoncepcyjnych powoduje zwiększenie stężenia noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniu klinicznym u pacjentów leczonych przewlekle warfaryną, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę powodowało niewielkie skrócenie (o około 1,7 sekundy) czasu protrombinowego podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powracał do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Wprawdzie istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi notowano bardzo rzadko, jednak u pacjentów otrzymujących pochodne kumaryny należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie wystarczająco często na początku leczenia w celu upewnienia się, że nie ma znaczących zmian wartości tego wskaźnika. Po potwierdzeniu ustabilizowania wartości czasu protrombinowego, pomiary można przeprowadzać w odstępach zwykle stosowanych u pacjentów otrzymujących pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub jej stosowanie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. U pacjentów, którzy nie stosują leków przeciwzakrzepowych, leczenie atorwastatyną nie wiąże się z krwawieniami lub zmianą czasu protrombinowego. Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych przeprowadzono tylko u dorosłych. Nieznany jest zakres interakcji u dzieci i młodzieży. Podczas stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów należy brać pod uwagę wymienione wyżej interakcje u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4. Tabela 1: Wpływ jednoczesnego stosowania produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od dnia 14. do 21.) Telaprewir 750 mg co

Dawka (mg) 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20. 20 mg SD

Atorwastatyna Stosunek Zalecenia kliniczne# & AUC 9,4 Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, nie należy przekraczać dawki 10 mg 7,9 PSUSA/00010347/202310

8 godzin, 10 dni Cyklosporyna 5,2 mg/kg mc. na dobę, stabilna dawka

atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli jednoczesne stosowanie z atorwastatyną jest konieczne, zalecane są mniejsze dawki podtrzymujące atorwastatyny. Jeśli jej dawki przekraczają 40 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

10 mg OD przez 28 dni

8,7

Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni

20 mg OD przez 4 dni

5,9

80 mg OD przez 8 dni

4,5

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5. do 7. dnia, zwiększona do 400 mg BID w dniu 8.), w dniach 4-18 podane 30 min po podaniu atorwastatyny Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni Sok grejpfrutowy, 240 ml OD*

40 mg OD przez 4 dni

3,9

10 mg OD przez 4 dni 40 mg SD 10 mg OD przez 4 dni

3,4

10 mg OD przez 4 dni

2,3

10 mg OD przez 28 dni 40 mg SD

1,74

Bez specjalnych zaleceń

1,37

Diltiazem 240 mg OD, 28 dni

40 mg SD

1,51

Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni

10 mg SD

1,33

Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka Cymetydyna 300 mg QID, 2 tygodnie Kolestypol 10 g BID, 28 tygodni Lek zobojętniający w zawiesinie, zawierający wodorotlenki magnezu i glinu, 30 ml QID, 17 dni Efawirenz 600 mg OD, 14 dni

80 mg SD

1,18

Nie zaleca się spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego podczas stosowania atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów po rozpoczęciu stosowania lub po zmianach dawek diltiazemu. Zaleca się mniejszą dawkę maksymalną i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Bez specjalnych zaleceń

10 mg OD przez 2 tygodnie 40 mg OD przez 28 tygodni 10 mg OD przez 15 dni

1,00

Bez specjalnych zaleceń

0,74**

Bez specjalnych zaleceń

0,66

Bez specjalnych zaleceń

0,59

Bez specjalnych zaleceń

10 mg przez 3 dni

3,3 2,5

PSUSA/00010347/202310

Ryfampicyna 600 mg OD, 7 dni (jednoczesne stosowanie)

40 mg SD

1,12

Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki rozdzielone) Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni

40 mg SD

0,20

40 mg SD

1,35

Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni

40 mg SD

1,03

Boceprewir 800 mg TID, 7 dni

40 mg SD

2,3

Glekaprewir 400 mg OD + pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni

10 mg OD przez 7 dni

8,3

Elbaswir 50 mg OD + grazoprewir 200 mg OD, 13 dni

10 mg w dawce jednorazowej

1,95

Letermowir 480 mg raz na dobę, 10 dni

20 mg SD

3,29

&

Jeśli skojarzone leczenie jest konieczne, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Dawka dobowa atorwastatyny podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem nie powinna przekraczać 20 mg. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającym glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę.

Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna wobec samej atorwastatyny).

#

Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5. * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Spożycie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało zmniejszenie wartości AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie wartość AUC dla atorwastatyny i 1,3-krotnie AUC dla aktywnych (atorwastatyna i metabolity) inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

PSUSA/00010347/202310

** Współczynnik na podstawie pojedynczej próbki pobranej po 8-16 godzinach od podania dawki. OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania 80 mg OD przez 10 dni

40 mg OD przez 22 dni

80 mg OD przez 15 dni 10 mg SD 10 mg, OD, 4 dni 10 mg OD, 4 dni

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy Produkt leczniczy/Dawka Współczynnik Zalecenia kliniczne (mg) AUC& Digoksyna 0,25 mg OD, ↑ 1,15 Pacjentów przyjmujących 20 dni digoksynę należy odpowiednio monitorować. Doustne środki Bez specjalnych zaleceń. antykoncepcyjne OD, 2 miesiące - noretyndron 1 mg 1,28 - etynyloestradiol 35 µg 1,19 * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Bez specjalnych zaleceń. Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 7 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

1,08

Bez specjalnych zaleceń.

0,73

Bez specjalnych zaleceń.

0,99

Bez specjalnych zaleceń.

& Przedstawia współczynnik terapii (jednocześnie podawany produkt leczniczy plus atorwastatyna wobec samej atorwastatyny). * Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub wpływało nieznacznie na klirens fenazonu. OD = raz dziennie; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Stosowanie produktu Tulip w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży i nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych atorwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Notowano rzadkie przypadki rozwoju wad wrodzonych po wewnątrzmacicznej ekspozycji na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Stosowanie atorwastatyny u kobiety w ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie stosowania produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów na czas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego produktu Tulip nie należy stosować u kobiet w ciąży, próbujących zajść w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie produktem Tulip należy wstrzymać na czas trwania ciąży

PSUSA/00010347/202310

lub do momentu wykluczenia ciąży (patrz punkt 4.3.) Karmienie piersią Nie wiadomo, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu i w mleku jest zbliżone (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące Tulip nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Stosowanie atorwastatyny w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie miała wpływu na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Tulip nie wpływa znacząco na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych atorwastatyny obejmujących 16 066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8755 otrzymujących atorwastatynę wobec 7311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu z 4,0% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie danych z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu na rynek niżej przedstawiono profil działań niepożądanych produktu Tulip. Częstość działań niepożądanych określono następująco: często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie nosa i gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, niepamięć Rzadko: neuropatia obwodowa Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia

PSUSA/00010347/202310

Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne Bardzo rzadko: utrata słuchu Zaburzenia naczyniowe Rzadko: zapalenie naczyń krwionośnych Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcie, wzdęcie, niestrawność, nudności, biegunka Niezbyt często: wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niebyt często: zapalenie wątroby Rzadko: zastój żółci Bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), liszajowata reakcja polekowa Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, zaburzenia ścięgna, czasami powikłane zerwaniem ścięgna Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny Częstość nieznana: martwicza miopatia o podłożu immunologicznym (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, astenia, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, uczucie zmęczenia, gorączka Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Niezbyt często: obecność leukocytów w moczu Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u pacjentów otrzymujących produkt Tulip notowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były przeważnie niewielkie, przemijające i nie wymagały przerwania leczenia. Istotne klinicznie (>3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących Tulip. Było ono zależne od wielkości dawki leku i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (>3 razy GGN) notowano u 2,5% pacjentów otrzymujących Tulip. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK >10 razy GGN wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących Tulip (patrz punkt 4.4).

PSUSA/00010347/202310

Dzieci i młodzież Profil działań niepożądanych u leczonych atorwastatyną dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat był zasadniczo zbliżony do obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo, a działaniem niepożądanym najczęściej obserwowanym w obu grupach (niezależnie od oceny przyczyn) były zakażenia. Jak wskazują dane z 3-letniego badania oceniającego ogólne dojrzewanie i rozwój, dojrzewanie płciowe wg skali Tannera i wzrost oraz masę ciała, nie stwierdza się znaczącego klinicznie wpływu atorwastatyny na wzrastanie i dojrzewanie płciowe. Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja terapii u dzieci i młodzieży odpowiadała znanemu profilowi bezpieczeństwa atorwastatyny u dorosłych pacjentów. Baza danych dotyczących klinicznego bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny obejmuje dane uzyskane od 520 pacjentów pediatrycznych, z których 7 miało mniej niż 6 lat, 121 było w wieku od 6 do 9 lat, a wiek 392 mieścił się w zakresie do 10 do 17 lat. Na podstawie dostępnych danych można przewidywać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne do obserwowanych u dorosłych. Podczas stosowania niektórych statyn notowano następujące działania niepożądane: ▪ zaburzenia seksualne ▪ depresja ▪ wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4) ▪ cukrzyca: częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). ▪ utrata pamięci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie jest określone szczególne leczenie przedawkowania produktu Tulip. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i, jeśli to konieczne, zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy zbadać czynność wątroby i kontrolować aktywność kinazy kreatynowej (CK) w surowicy. Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.