Trileptal

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Trileptal jest wskazany w leczeniu napadów padaczkowych częściowych z wtórnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi lub bez wtórnie uogólnionych napadów tonicznoklonicznych. Produkt leczniczy Trileptal może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym u dorosłych i dzieci w wieku 6 lat i starszych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Stosowanie produktu leczniczego Trileptal w monoterapii i leczeniu skojarzonym należy rozpoczynać od skutecznej klinicznie dawki, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Dawkę tę można zwiększać w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. W przypadku, gdy produkt leczniczy Trileptal ma zastąpić inne leki przeciwpadaczkowe, ich dawkę należy stopniowo zmniejszać od momentu rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Trileptal. W leczeniu skojarzonym może być konieczne zmniejszenie dawki innego jednocześnie stosowanego przeciwpadaczkowego produktu (produktów) leczniczego i (lub) wolniejsze zwiększanie dawki produktu leczniczego Trileptal, gdyż zwiększa się całkowite obciążenie pacjenta przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Zalecona dawka produktu leczniczego Trileptal zawiesina doustna powinna być wyrażona w mililitrach (przeliczenie miligramów na mililitry zamieszczono w tabeli poniżej). Przepisana dawka w mililitrach jest zaokrąglana w przybliżeniu do 0,5 mL. Dawki podane w poniższej tabeli są odpowiednie tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych. Dawki te są podawane dwa razy na dobę.

Dawka w miligramach (podawana dwa razy na dobę) 45 – 75 mg 76 - 105 mg 106 - 135 mg 136 - 165 mg 166 - 195 mg 196 - 225 mg 226 - 255 mg 256 – 285 mg 286 – 315 mg 316 – 345 mg 346 – 375 mg 376 – 405 mg 406 – 435 mg 436 – 465 mg 466 – 495 mg 496 – 525 mg 526 – 555 mg 556 – 585 mg 586 – 615 mg 616 – 645 mg 646 – 675 mg 676 – 705 mg 706 – 735 mg 736 – 765 mg 766 – 795 mg 796 – 825 mg 826 – 855 mg 856 – 885 mg 886 – 915 mg 916 – 945 mg 946 – 975 mg 976 – 1005 mg 1006 – 1035 mg 1036 – 1065 mg 1066 – 1095 mg 1096 – 1125 mg 1126 – 1155 mg 1156 – 1185 mg 1186 – 1215 mg

Dawka w mililitrach (podawana dwa razy na dobę) 1,0 mL 1,5 mL 2,0 mL 2,5 mL 3,0 mL 3,5 mL 4,0 mL 4,5 mL 5,0 mL 5,5 mL 6,0 mL 6,5 mL 7,0 mL 7,5 mL 8,0 mL 8,5 mL 9,0 mL 9,5 mL 10,0 mL 10,5 mL 11,0 mL 11,5 mL 12,0 mL 12,5 mL 13,0 mL 13,5 mL 14,0 mL 14,5 mL 15,0 mL 15,5 mL 16,0 mL 16,5 mL 17,0 mL 17,5 mL 18,0 mL 18,5 mL 19,0 mL 19,5 mL 20,0 mL

Terapeutyczne monitorowanie leku Efekt terapeutyczny okskarbazepiny jest wywierany głównie przez aktywny metabolit 10monohydroksypochodną (MHD) okskarbazepiny (patrz punkt 5). Monitorowanie stężenia okskarbazepiny lub MHD w osoczu nie jest zalecane rutynowo. Jednak może ono być uzasadnione w sytuacjach, gdy spodziewana jest zmiana w klirensie MHD (patrz punkt 4.4). W takich sytuacjach można dostosować dawkę produktu leczniczego Trileptal (w oparciu o stężenie w osoczu mierzone 2-4 godziny po przyjęciu dawki), w celu utrzymania maksymalnego stężenia MHD w osoczu na poziomie <35 mg/L.

Dorośli Monoterapia Zalecana dawka początkowa Leczenie produktem leczniczym Trileptal należy rozpocząć od dawki 600 mg na dobę (8 do 10 mg/kg mc./dobę) w dwóch podzielonych dawkach. Dawka podtrzymująca Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych, maksymalnie o 600 mg/dobę, rozpoczynając od dawki początkowej, aż do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi klinicznej. Efekty terapeutyczne uzyskuje się po podaniu dawek mieszczących się w zakresie od 600 mg/dobę do 2400 mg/dobę. Kontrolowane badania z zastosowaniem monoterapii u pacjentów nieprzyjmujących w czasie badania innych leków przeciwpadaczkowych wykazały, że dawka 1200 mg/dobę była skuteczna; jednak u pacjentów z padaczką bardziej oporną na leczenie, przechodzących z terapii innymi lekami przeciwpadaczkowymi na monoterapię produktem leczniczym Trileptal, skuteczne okazało się podanie dawki 2400 mg/dobę. Maksymalna zalecana dawka W kontrolowanych warunkach szpitalnych, dawkę zwiększano do 2400 mg/dobę w ciągu 48 godzin. Leczenie skojarzone Zalecana dawka początkowa Początkowo produkt leczniczy Trileptal należy podawać w dawce 600 mg na dobę (8 do 10 mg/kg mc./dobę) w dwóch podzielonych dawkach. Dawka podtrzymująca Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać w około tygodniowych odstępach, maksymalnie o 600 mg/dobę, rozpoczynając od dawki początkowej, aż do osiągnięcia pożądanej odpowiedzi klinicznej. Efekty terapeutyczne uzyskuje się po podaniu dawek mieszczących się w zakresie od 600 mg/dobę do 2400 mg/dobę. Maksymalna zalecana dawka Dobowe dawki z zakresu 600-2400 mg/dobę również okazały się skuteczne w kontrolowanym badaniu klinicznym z leczeniem skojarzonym, jednak większość pacjentów nie tolerowała dawki 2400 mg/dobę bez zmniejszenia dawek innych leków przeciwpadaczkowych przyjmowanych jednocześnie z produktem leczniczym Trileptal, głównie z powodu działań niepożądanych na OUN. Dawki dobowe powyżej 2400 mg/dobę nie były przedmiotem systematycznych badań klinicznych. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) Brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ dawki terapeutyczne są dostosowywane indywidualnie. Zmiana dawkowania jest zalecana u pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) (patrz poniżej informacje na temat dawkowania w niewydolności nerek). U pacjentów z ryzykiem wystąpienia hiponatremii jest wymagane ścisłe monitorowanie stężenia sodu (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych na temat stosowania produktu leczniczego Trileptal u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy zachować ostrożność podając lek pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min), leczenie produktem leczniczym Trileptal należy rozpoczynać od połowy zazwyczaj stosowanej dawki

początkowej (300 mg/dobę). Dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej tygodniowych aż do uzyskania pożądanej odpowiedzi klinicznej (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać bardziej wnikliwej obserwacji podczas zwiększania dawki. Dzieci i młodzież Zalecana dawka początkowa W monoterapii i leczeniu skojarzonym dawka początkowa produktu leczniczego Trileptal powinna wynosić 8 do 10 mg/kg mc. na dobę, podana w dwóch podzielonych dawkach. Dawka podtrzymująca Badania w leczeniu skojarzonym wykazały, że dawka podtrzymująca 30-46 mg /kg mc./dobę, osiągana w ciągu dwóch tygodni jest skuteczna i dobrze tolerowana przez dzieci. Efekty terapeutyczne występowały po średniej dawce podtrzymującej około 30 mg/kg mc. na dobę. Maksymalna zalecana dawka Jeśli istnieją wskazania kliniczne, dawkę można zwiększać w odstępach około tygodniowych maksymalnie o 10 mg/kg mc. na dobę zaczynając od dawki początkowej, aż do osiągnięcia dawki maksymalnej 46 mg/kg mc. na dobę, aby uzyskać żądaną odpowiedź kliniczną (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Trileptal jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku 6 lat i starszych. Bezpieczeństwo i skuteczność były oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących ok. 230 dzieci w wieku poniżej 6 lat (dolna granica wieku 1 miesiąc). Produkt leczniczy Trileptal nie jest zalecany u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ponieważ jego bezpieczeństwo i skuteczność w tej grupie pacjentów nie zostały wystarczająco udokumentowane. Wszystkie podane powyżej zalecenia dotyczące dawkowania produktu (u dorosłych, pacjentów w podeszłym wieku i dzieci) zostały określone na podstawie dawek stosowanych w badaniach klinicznych. Jednakże, jeśli to konieczne, można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Sposób podawania Przed przyjęciem produktu leczniczego Trileptal zawiesina doustna należy dokładnie wstrząsnąć butelką i natychmiast pobrać odpowiednią ilość produktu. Przepisaną ilość zawiesiny doustnej należy pobrać z butelki za pomocą załączonej strzykawki dozującej do podawania doustnego. Produkt leczniczy Trileptal zawiesina doustna może być przyjmowany bezpośrednio ze strzykawki lub zmieszany z niewielką ilością wody tuż przed podaniem. Po każdym użyciu należy dokładnie zamknąć butelkę i wytrzeć zewnętrzną część strzykawki suchą i czystą chusteczką jednorazową. Produkt leczniczy Trileptal można przyjmować w czasie posiłków lub niezależnie od nich.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na eslikarbazepinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość Po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano reakcje nadwrażliwości klasy I (natychmiastowe), w tym wysypkę, świąd, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy oraz przypadki anafilaksji. Donoszono o przypadkach anafilaksji i obrzęku naczynioruchowym w obrębie krtani, głośni, warg i powiek po zastosowaniu u pacjentów pierwszej lub kolejnych dawek produktu leczniczego Trileptal. Jeśli takie reakcje wystąpiły u pacjenta po leczeniu produktem leczniczym Trileptal, należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć alternatywne leczenie. Pacjenci, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, powinni zostać poinformowani, że u około 25-30% z nich mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości (np. ciężkie reakcje skórne) na produkt leczniczy Trileptal (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości, w tym wielonarządowe reakcje nadwrażliwości, mogą wystąpić także u pacjentów, u których nie obserwowano nadwrażliwości na karbamazepinę. Takie reakcje mogą dotyczyć skóry, wątroby, krwi i układu limfatycznego bądź innych narządów, każdego indywidualnie lub występować jako reakcje układowe (patrz punkt 4.8). Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe charakterystyczne dla reakcji nadwrażliwości, stosowanie produktu leczniczego Trileptal powinno być natychmiast przerwane. Odczyny skórne Bardzo rzadko donoszono o występowaniu poważnych odczynów skórnych, w tym zespołu StevensaJohnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (zespołu Lyella) oraz rumienia wielopostaciowego w związku z zastosowaniem produktu leczniczego Trileptal. Pacjenci, u których wystąpią poważne odczyny skórne, mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ stany te mogą zagrażać życiu, a nawet, w bardzo rzadkich przypadkach, prowadzić do zgonu. Przypadki tych zdarzeń związane z zastosowaniem produktu leczniczego Trileptal występowały zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Średni czas od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia tych objawów wynosił 19 dni. Donoszono o kilku pojedynczych przypadkach nawrotu poważnych reakcji skórnych po ponownym podaniu produktu leczniczego Trileptal. Pacjenci, u których wystąpi reakcja skórna po zastosowaniu produktu Trileptal, powinni zostać szybko poddani kontroli lekarskiej, a leczenie produktem leczniczym Trileptal należy natychmiast przerwać, chyba że wysypka wyraźnie nie ma związku z lekiem. W razie przerwania leczenia, należy rozważyć zastąpienie produktu leczniczego Trileptal innym lekiem przeciwpadaczkowym, aby uniknąć napadów padaczkowych po odstawieniu leku. Produktu leczniczego Trileptal nie należy ponownie podawać pacjentom, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Allel HLA-B*1502 u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han, pochodzenia tajskiego i z innych populacji azjatyckich Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z populacji Han i u osób pochodzenia tajskiego leczonych karbamazepiną, obecność allelu HLA-B*1502 jest ściśle związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, znanych jako zespół Stevensa-Johnsona (ang. Steven-Johnson Syndrome, SJS)/ toksyczna nekroliza naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN). Budowa chemiczna okskarbazepiny jest podobna do budowy karbamazepiny, stąd możliwe jest, że u pacjentów z allelem HLA-B*1502 istnieje ryzyko rozwinięcia się SJS/TEN także w czasie leczenia okskarbazepiną. Sugerują to także niektóre dane uzyskane dla okskarbazepiny. Allel HLA-B*1502 występuje u około 10% osób pochodzenia chińskiego z populacji Han oraz u osób pochodzenia tajskiego. Jeśli to możliwe, osoby z wymienionej grupy powinny zostać objęte badaniem na obecność allelu HLA-B*1502 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub pochodną chemicznie substancją czynną. Jeżeli u pacjentów o wymienionym pochodzeniu badania wykażą obecność allelu HLA-B*1502, leczenie okskarbazepiną można rozważyć, gdy korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem. Można rozważyć przeprowadzenie badań genetycznych w innych azjatyckich populacjach, gdyż allel HLA-B*1502 jest u nich rozpowszechniony (np. występuje u ponad 15% mieszkańców Filipin i Malezji). Rozpowszechnienie allelu HLA-B*1502 w innych badanych populacjach, np. u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego i hiszpańskiego oraz u osób pochodzących z Japonii i Korei (<1%) nie jest znaczące.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Indukcja enzymatyczna Okskarbazepina i jej farmakologicznie czynny metabolit (monohydroksypochodna, MHD) są słabymi induktorami in vitro i in vivo enzymów CYP 3A4 i CYP 3A5 cytochromu P450, odpowiedzialnych głównie za metabolizm bardzo dużej liczby leków, np. produktów o działaniu immunosupresyjnym (takich jak cyklosporyna, takrolimus), doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz niżej) oraz niektórych innych leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepiny), powodując zmniejszenie stężenia tych leków w osoczu (patrz tabela poniżej przedstawiająca podsumowanie wyników uzyskanych dla innych leków przeciwpadaczkowych). In vitro okskarbazepina i MHD są słabymi induktorami UDP-glukuronylotransferaz (wpływ na poszczególne enzymy z tej grupy nie jest znany). Stąd in vivo okskarbazepina i MHD mogą wywierać niewielki efekt indukujący metabolizm produktów leczniczych, które są eliminowane głównie poprzez sprzęganie za pomocą UDP-glukuronylotransferaz. W przypadku rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Trileptal lub zmiany jego dawki, osiągnięcie nowego poziomu indukcji może trwać 2 do 3 tygodni. W przypadku przerwania leczenia produktem leczniczym Trileptal może zajść konieczność zmniejszenia dawki jednocześnie przyjmowanych leków, a decyzję o tym należy podjąć na podstawie monitorowania stanu klinicznego pacjenta i (lub) stężeń w osoczu. Indukcja prawdopodobnie stopniowo zmniejszy się w ciągu 2 do 3 tygodni po przerwaniu leczenia. Hormonalne środki antykoncepcyjne: wykazano, że produkt leczniczy Trileptal wywiera wpływ na dwa składniki doustnych środków antykoncepcyjnych – etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG). Średnie wartości AUC dla EE i LNG ulegały zmniejszeniu odpowiednio o 48-52% i 32-52%. Z tego względu, stosowanie produktu leczniczego Trileptal jednocześnie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszać skuteczność tych środków (patrz punkt 4.4). Należy stosować inne skuteczne metody zapobiegania ciąży. Zahamowanie aktywności enzymów Okskarbazepina i MHD hamują CYP 2C19. Dlatego w razie podawania dużych dawek produktu leczniczego Trileptal jednocześnie z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP 2C19 (np. fenytoiną) mogą wystąpić interakcje. Stężenia fenytoiny w osoczu zwiększyły się maksymalnie o 40%, gdy produkt leczniczy Trileptal podawano w dawkach większych niż 1200 mg/dobę (patrz tabela poniżej przedstawiająca podsumowanie wyników uzyskanych dla innych leków przeciwdrgawkowych). W takim przypadku, może zajść potrzeba zmniejszenia dawki stosowanej jednocześnie fenytoiny (patrz punkt 4.2). Leki przeciwpadaczkowe i indukujące enzymy W badaniach klinicznych oceniano możliwość występowania interakcji między produktem leczniczym Trileptal i innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wpływ tych interakcji na średnie wartości AUC i Cmin przedstawiono w poniższej tabeli.

Zestawienie interakcji leków przeciwpadaczkowych (LP) z produktem leczniczym Trileptal ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ LP Wpływ produktu Trileptal na Wpływ LP na stężenie LP stężenie MHD ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ Karbamazepina zmniejszenie o 0-22% zmniejszenie o 40% (zwiększenie stężenia epoksydowej pochodnej karbamazepiny o 30%) Klobazam nie oceniano brak wpływu Felbamat nie oceniano brak wpływu Lamotrygina brak wpływu brak wpływu Fenobarbital zwiększenie o 14-15% zmniejszenie o 30-31% Fenytoina zwiększenie o 0-40% zmniejszenie o 29-35% Kwas walproinowy brak wpływu zmniejszenie o 0-18% ⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯⎯ Jeśli łączenie z okskarbazepiną podawano leki silnie indukujące izoenzymy cytochromu P450 i/lub UGT (tj. leki przeciwpadaczkowe: karbamazepinę, fenytoinę, fenobarbital lub półsyntetyczny antybiotyk ansamycynowy ryfampicynę) osoczowe stężenie MHD u dorosłych zmniejszało się (29-49%); podczas podawania jednego z trzech w/w leków przeciwpadaczkowych w terapii skojarzonej z okskarbazepiną, klirens MHD u dzieci w wieku 4 do 12 lat, zwiększył się średnio o około 35% w porównaniu do monoterapii. Zastosowanie produktu leczniczego Trileptal jednocześnie z lamotryginą wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych (nudności, senność, zawroty głowy i ból głowy). Kiedy jednocześnie z produktem leczniczym Trileptal podaje się jeden lub kilka leków przeciwpadaczkowych, należy rozważyć indywidualne dostosowanie dawkowania i (lub) monitorowanie stężenia leku w osoczu, szczególnie u dzieci poddanych terapii skojarzonej z lamotryginą. Nie obserwowano autoindukcji w przypadku produktu leczniczego Trileptal. Interakcje z innymi lekami Cymetydyna, erytromycyna, wiloksazyna, warfaryna i dekstropropoksyfen nie miały wpływu na farmakokinetykę MHD. Interakcja między okskarbazepiną a inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) jest teoretycznie możliwa ze względu na podobieństwo budowy chemicznej okskarbazepiny do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. W badaniach klinicznych, do których włączono pacjentów leczonych trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, nie odnotowano żadnych istotnych klinicznie interakcji. Skojarzenie litu i okskarbazepiny może nasilać toksyczne działanie na układ nerwowy.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym i antykoncepcja Produkt leczniczy Trileptal może powodować nieskuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etynyloestradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by podczas leczenia produktem leczniczym Trileptal stosowały wysoce skuteczne metody antykoncepcji (najlepiej antykoncepcję niehormonalną; np. wkładki domaciczne). Ciąża Ogólne ryzyko związane z padaczką i przyjmowaniem leków przeciwpadaczkowych: W populacji osób leczonych odnotowano zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych w przypadku stosowania terapii wieloma lekami, zwłaszcza w schematach wielolekowych zawierających walproinian. Ponadto, nie należy przerywać skutecznej terapii przeciwpadaczkowej, ponieważ nasilenie choroby jest niekorzystne zarówno dla matki, jak i dla płodu.

Ryzyko związane z okskarbazepiną: Dostępna jest umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (300-1000 ciąż), przy czym dane dotyczące związku okskarbazepiny z wadami wrodzonymi są ograniczone. Nie notuje się zwiększenia całkowitej częstości występowania wad wrodzonych po zastosowaniu produktu leczniczego Trileptal w porównaniu z ich częstością występowania w populacji ogólnej (2-3%). Jednak dysponując taką liczbą danych nie można całkowicie wykluczyć umiarkowanego ryzyka teratogennego. Wyniki badań dotyczące ryzyka zaburzeń rozwojowych układu nerwowego u dzieci narażonych na okskarbazepinę w czasie ciąży są sprzeczne i nie można go wykluczyć. Dane z populacyjnego badania obserwacyjnego rejestrowego z krajów nordyckich wskazują na zwiększone ryzyko, że dzieci będą rodziły się za małe w stosunku do wieku ciążowego (SGA, ang. small for gestational age; definiowane jako masa urodzeniowa poniżej 10. percentyla dla płci i etapu ciąży) po narażeniu w okresie płodowym na działanie okskarbazepiny. Ryzyko SGA u dzieci kobiet z padaczką, przyjmujących okskarbazepinę, wynosiło 15,2% w porównaniu z 10,9% u dzieci kobiet z padaczką, które nie przyjmowały leku przeciwpadaczkowego. Należy wziąć pod uwagę następujące informacje:

Jeśli pacjentka leczona produktem leczniczym Trileptal zajdzie w ciążę lub planuje zajść w ciążę należy ponownie dokładnie rozważyć konieczność leczenia okskarbazepiną. Należy stosować minimalne skuteczne dawki leku oraz monoterapię, jeśli tylko to możliwe, szczególnie w pierwszych trzech miesiącach ciąży. Ryzyko wad wrodzonych u potomstwa kobiet leczonych terapią skojarzoną jest większe niż w przypadku monoterapii. W czasie ciąży nie należy przerywać skutecznej terapii przeciwpadaczkowej okskarbazepiną, ponieważ nasilenie choroby jest niekorzystne zarówno dla matki jak i dla płodu.

Monitorowanie i profilaktyka: Niektóre leki przeciwpadaczkowe mogą sprzyjać powstaniu niedoboru kwasu foliowego, co może prowadzić do wystąpienia nieprawidłowości rozwoju płodu. Zarówno przed zajściem w ciążę, jak i w trakcie ciąży, zaleca się podawanie uzupełniających dawek kwasu foliowego. Ze względu nas to, że skuteczność suplementacji kwasu foliowego nie została udowodniona, należy zaproponować kobietom wykonanie diagnostycznych badań prenatalnych, nawet tym pacjentkom, które przyjmują uzupełniające dawki kwasu foliowego. Dane uzyskane od ograniczonej liczby kobiet wskazują, że stężenie aktywnego metabolitu okskarbazepiny w osoczu, 10-monohydroksypochodnej (MHD), może zmniejszać się stopniowo przez cały okres trwania ciąży. Zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej u kobiet otrzymujących leczenie produktem leczniczym Trileptal w czasie ciąży, aby upewnić się, że utrzymana jest właściwa kontrola napadów padaczkowych. Należy również rozważyć sprawdzanie zmian stężeń MHD w osoczu. Można również wziąć pod uwagę kontrolowanie stężeń MHD w osoczu po porodzie, gdy dawka leku była zwiększana w czasie ciąży. Ryzyko dla noworodka: Informowano o występowaniu krwawienia u noworodków, wywołanego stosowaniem leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy wątrobowe. Aby temu zapobiec, należy podawać witaminę K1 kobiecie ciężarnej przez kilka ostatnich tygodni ciąży oraz noworodkowi. Karmienie piersią Okskarbazepina i jej czynny metabolit (MHD) przenikają do mleka ludzkiego. Ograniczone dane wskazują, że stężenie MHD w osoczu niemowląt karmionych piersią wynosi 0,2-0,8 µg/mL, co odpowiada do 5% stężenia MHD w osoczu matki. Chociaż narażenie wydaje się być małe, nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Dlatego podejmując decyzję o karmieniu piersią podczas stosowania produktu leczniczego Trileptal należy uwzględniać zarówno korzyści z karmienia piersią, jak i ryzyko działań niepożądanych u niemowlęcia. Jeśli niemowlę będzie karmione piersią, należy obserwować, czy nie występują u niego takie objawy niepożądane, jak senność i słaby przyrost masy ciała. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu leku na płodność ludzi.

U szczurów nie obserwowano wpływu okskarbazepiny na płodność. Obserwowano wpływ MHD na parametry rozrodu samic szczura po podaniu dawek porównywalnych z dawkami stosowanymi u ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania produktu leczniczego Trileptal zgłaszano występowanie takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, nieostre widzenie, zaburzenia widzenia, hiponatremia i zaburzenia świadomości (pełny wykaz działań niepożądanych, patrz punkt 4.8), zwłaszcza na początku leczenia lub w związku ze zmianą dawki (częściej w fazie zwiększania dawki leku). Z tego względu pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: senność, bóle głowy, zawroty głowy, podwójne widzenie, nudności, wymioty i uczucie zmęczenia, które występują u ponad 10% pacjentów. Profil bezpieczeństwa opracowano na podstawie badań klinicznych, w których działania niepożądane określono jako związane z działaniem produktu leczniczego Trileptal. Ponadto wzięto pod uwagę klinicznie istotne doniesienia dotyczące działań niepożądanych uzyskane w programach badawczych oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane (Tabela 1) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej kategorii układów narządowych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Dodatkowo, kategorie częstości zdefiniowano według następującej konwencji (zgodnie z klasyfikacją częstości CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Często Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często Rzadko

Zaburzenia psychiczne Często

Leukopenia Hamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, pancytopenia, neutropenia Trombocytopenia Reakcje anafilaktyczne Nadwrażliwość# Zwiększenie masy ciała Niedoczynność tarczycy Hiponatremia† Zespół przypominający zespół nieprawidłowego wydzielania wazopresyny, przebiegający z takimi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi jak letarg, nudności, zawroty głowy, zmniejszenie osmolalności surowicy (krwi), wymioty, bóle głowy, stany splątania lub inne neurologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe. Pobudzenie (np. nerwowość), chwiejność afektu, stany splątania, depresja, apatia

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często Często Zaburzenia oka Bardzo często Często Zaburzenia ucha i błędnika Często Zaburzenia serca Bardzo rzadko Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Bardzo rzadko Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często Rzadko

Senność, bóle głowy, nieukładowe zawroty głowy Ataksja, drżenie, oczopląs, zaburzenia uwagi, amnezja, zaburzenia mowy (w tym dyzartria); częstsze podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Trileptal Podwójne widzenie Nieostre widzenie, zaburzenia widzenia Układowe zawroty głowy Blok przedsionkowo-komorowy, niemiarowość Nadciśnienie tętnicze Wymioty, nudności Biegunka, ból brzucha, zaparcie. Zapalenie trzustki i (lub) zwiększenie aktywności lipazy i (lub) amylazy Zapalenie wątroby

Wysypka, łysienie, trądzik Pokrzywka Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP, ang. Acute Generalized Exanthematous Pustulosis) Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy (patrz punkt 4.4) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Rzadko Zmniejszona gęstość mineralna kości, osteopenia, osteoporoza i złamania u pacjentów poddanych przewlekłemu leczeniu produktem leczniczym Trileptal. Mechanizm oddziaływania produktu leczniczego Trileptal na metabolizm kości nie został ustalony. Bardzo rzadko Toczeń rumieniowaty układowy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie Często Osłabienie Badania diagnostyczne Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i fosfatazy zasadowej we krwi Rzadko Zmniejszenie stężenia T4 (o niejasnym znaczeniu klinicznym) Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Niezbyt często Upadki Opis wybranych działań niepożądanych# Nadwrażliwość (w tym nadwrażliwość wielonarządowa) przejawiająca się wysypką, gorączką. Może to dotyczyć innych narządów czy układów, takich jak krew czy układ limfatyczny (np. eozynofilia, trombocytopenia, leukopenia, powiększenie węzłów chłonnych, powiększenie śledziony), wątroba (np. zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby), mięśnie i stawy (np. obrzęk stawów, ból mięśni, ból stawów), układ nerwowy (np. encefalopatia wątrobowa), nerki (np. niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek, białkomocz),

płuca (np. obrzęk płuc, astma, skurcz oskrzeli, śródmiąższowa choroba płuc, duszność), obrzęk naczynioruchowy. †

Podczas leczenia produktem leczniczym Trileptal u 2,7% pacjentów z częstością występowania „często” obserwowano stężenie sodu w surowicy poniżej 125 mmol/L, przebiegające zwykle bezobjawowo i nie wymagające dostosowania dawki (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia produktem leczniczym Trileptal, w bardzo rzadkich przypadkach może dojść do klinicznie istotnej hiponatremii (stężenie sodu <125 mmol/L), której towarzyszą objawy przedmiotowe i podmiotowe jak napady padaczkowe, encefalopatia, zaburzenia świadomości, splątanie (patrz także „Zaburzenia układu nerwowego”), zaburzenia widzenia (np. nieostre widzenie), niedoczynność tarczycy, wymioty, nudności. Zasadniczo występowała ona podczas pierwszych 3 miesięcy terapii, jednak znane są przypadki pacjentów, u których stężenie sodu uległo po raz pierwszy zmniejszeniu poniżej wartości 125 mmol/L po ponad 1 roku od rozpoczęcia terapii (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Zasadniczo profil bezpieczeństwa u dzieci był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Odnotowano pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalną przyjętą dawką było około 48 000 mg. Objawy Zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej: hiponatremia Zaburzenia oka: podwójne widzenie, zwężenie źrenic, nieostre widzenie Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, hiperkineza Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: uczucie zmęczenia Badania diagnostyczne: zmniejszenie częstości oddechów, wydłużenie odstępu QTc Zaburzenia układu nerwowego: senność, zawroty głowy, ataksja oraz oczopląs, drżenie, zaburzenia koordynacji (nieprawidłowa koordynacja), drgawki, ból głowy, śpiączka, utrata przytomności, dyskineza Zaburzenia psychiczne: agresja, pobudzenie, stany splątania Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność Postępowanie Nie ma swoistego antidotum. W miarę potrzeby należy stosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy rozważyć usunięcie leku przez płukanie żołądka i (lub) podanie węgla aktywnego.