Tresuvi

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie idiopatycznego lub dziedzicznego tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy tolerancji wysiłkowej i objawów chorobowych u pacjentów znajdujących się w III czynnościowej klasie wg klasyfikacji NYHA (ang. New York Heart Association).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Tresuvi podawany jest w ciągłym wlewie podskórnym lub dożylnym. W związku z ryzykiem towarzyszącym długotrwałemu stosowaniu wprowadzonych na stałe centralnych cewników żylnych, w tym ciężkich zakażeń krwi, preferowaną drogą podania jest wlew podskórny (nierozcieńczony). Ciągły wlew dożylny powinien być stosowana jedynie u pacjentów, którzy zostali ustabilizowani treprostynilem podawanym we wlewie podskórnym i którzy nie tolerowali podawania podskórnego oraz, u których można zaakceptować ryzyka związane z wlewem dożylnym. Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować jedynie lekarze, mający doświadczenie w leczeniu nadciśnienia płucnego. Dorośli Rozpoczęcie leczenia u pacjentów nieleczonych prostacyklinami Leczenie należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim w warunkach umożliwiających zapewnienie intensywnej opieki medycznej. Zalecana początkowa szybkość wlewu wynosi 1,25 ng/kg mc./min. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, szybkość wlewu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min.

Dostosowanie dawkowania Szybkość wlewu należy zwiększać, pod nadzorem lekarza, o 1,25 ng/kg mc./min na tydzień przez pierwsze cztery tygodnie leczenia, a następnie o 2,5 ng/kg mc./min na tydzień. Dawkę należy dostosować indywidualnie dla pacjenta, pod nadzorem lekarza, w celu osiągnięcia dawki podtrzymującej, po której objawy choroby zmniejszają się, i która jest dobrze tolerowana przez pacjenta. W trakcie głównych, 12-tygodniowych badań, skuteczność utrzymywano jedynie w przypadku zwiększania dawki średnio 3 do 4 razy w miesiącu. Celem ciągłego dostosowywania dawkowania jest ustalenie dawki, po której następuje poprawa objawów TNP, przy jednoczesnym minimalizowaniu nadmiernego działania farmakologicznego treprostynilu. Występowanie działań niepożądanych takich, jak: nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunka, są ogólnie zależne od stosowanej dawki treprostynilu. Działania niepożądane mogą ustąpić w miarę kontynuacji leczenia jednak, jeśli utrzymują się lub nie są tolerowane przez pacjenta, wówczas w celu ich złagodzenia, szybkość wlewu można zmniejszyć. Podczas kolejnych faz badań klinicznych średnie dawki podawane pacjentom po 12 miesiącach wynosiły 26 ng/kg mc./min, po 24 miesiącach 36 ng/kg mc./min, a po 48 miesiącach 42 ng/kg mc./min. U pacjentów z nadwagą (ważących > 30% ponad należną masę ciała), dawkę początkową i następne zwiększanie dawki należy ustalać w oparciu o należną masę ciała. Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe, znaczne zmniejszenie jego dawki może spowodować zwiększenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego. W związku z tym zaleca się unikanie przerywania leczenia treprostynilem oraz jak najszybsze wznowienie wlewu po nagłym, przypadkowym zmniejszeniu dawki lub przerwie w podawaniu. Personel medyczny powinien ustalać optymalną procedurę wznowienia wlewu treprostynilu indywidualnie dla każdego pacjenta. W większości przypadków, po kilkugodzinnej przerwie wlew treprostynilu można wznowić stosując taką samą dawkę. Dłuższe przerwy w podawaniu mogą wymagać ponownego stopniowego ustalenia dawki. Osoby w podeszłym wieku Badania kliniczne treprostynilu nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, aby można było stwierdzić, czy odpowiedź w tej grupie różni się od odpowiedzi u pacjentów młodszych. W analizie farmakokinetycznej, klirens osoczowy treprostynilu był mniejszy o 20%. Jako zasadę, należy zachować ostrożność ustalając dawkę u pacjentów w podeszłym wieku, biorąc pod uwagę większą częstość zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współwystępowanie innych chorób lub stosowanie innych produktów leczniczych. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych nie można ustalić, czy skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanego schematu dawkowania u dorosłych można ekstrapolować na dzieci i młodzież. Grupy ryzyka Zaburzenia czynności wątroby Stężenie treprostynilu w osoczu (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu, AUC) zwiększa się o 260% do 510% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności

wątroby, odpowiednio klasa A i B wg skali Child-Pugh. Osoczowy klirens treprostynilu był zmniejszony do 80% u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W związku z powyższym zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy, co może zmniejszyć tolerancję i spowodować zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych zależnych od dawki. Początkową dawkę treprostynilu należy zmniejszyć do 0,625 ng/kg mc./min, a jej zwiększanie należy przeprowadzać z zachowaniem ostrożności. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Treprostynil nie jest usuwany podczas dializy [patrz „Właściwości farmakokinetyczne” (5.2)]. Metoda przejścia do leczenia dożylnego epoprostenolem W przypadku konieczności zmiany na dożylne podawanie epoprostenolu, w okresie przejściowym należy zapewnić pacjentowi ścisły nadzór lekarski. Pomocne może być zastosowanie następującego schematu leczenia w okresie przejściowym. Początkowo należy powoli zmniejszyć szybkość wlewu treprostynilu o 2,5 ng/kg mc./min. Po, co najmniej, 1 godzinie podawania nowej dawki treprostynilu można wprowadzić epoprostenol w maksymalnej dawce 2 ng/kg mc./min. Następnie dawkę treprostynilu należy zmniejszać w kolejnych odstępach, wynoszących co najmniej 2 godziny, z jednocześnie stopniowo zwiększając dawki epoprostenolu, przy czym dawkę początkową należy utrzymywać przez co najmniej 1 godzinę. Sposób podawania Podawanie w ciągłym wlewie podskórnym Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie podskórnym przez cewnik podskórny z użyciem przenośnej pompy infuzyjnej. W celu uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu leku, w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu podskórnego. Przenośna pompa infuzyjna używana do podawania podskórnego nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi, powinna spełniać następujące wymagania: 1) niewielkie rozmiary i waga; 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,002 ml/h; 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu programowania i awarii silniczka; 4) dokładność w zakresie +/- 6% zaprogramowanej szybkości podawania; 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie (ciągłe lub pulsacyjne). Pojemnik musi być wykonany z polipropylenu lub szkła. Pacjentów należy dokładnie przeszkolić w zakresie obsługi pompy i jej programowania oraz podłączania i pielęgnacji zestawu do wlewów. Przepłukiwanie linii infuzyjnej podłączonej do pacjenta może spowodować przypadkowe przedawkowanie.

Szybkość wlewu  (ml/h) oblicza się według następującego wzoru:  (ml/h) = D (ng/kg mc./min) x W (kg mc.) x [0,00006/stężenie treprostynilu (mg/ml)] D = przepisana dawka w ng/kg mc./min W = masa ciała pacjenta w kg Produkt leczniczy Tresuvi dostępny jest w stężeniach 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml i 10 mg/ml. Produkt Tresuvi stosowany we wlewie podskórnym podawany jest bez rozcieńczenia z szybkością (ml/h) ustalaną na podstawie dawki (ng/kg mc./min), masy ciała pacjenta (kg) i stężenia produktu leczniczego Tresuvi w używanej fiolce (mg/ml). Podczas wlewu, jeden pojemnik (strzykawka) nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi nie może być używany dłużej niż 14 dni w temperaturze 37C. Szybkość ciągłego wlewu podskórnego oblicza się według następującego wzoru: Szybkość wlewu podskórnego (ml/h)

=

Dawka (ng/kg mc./min)

Masa ciała (kg)

0,00006*

Stężenie produktu Tresuvi w fiolce (mg/ml)

*współczynnik przeliczeniowy 0,00006 = 60 min/godzinę x 0,000001 mg/ng Przykłady obliczania szybkości wlewu podskórnego: Przykład 1: Dla pacjenta o masie ciała 60 kg i zalecanej dawce początkowej wynoszącej 1,25 ng/kg mc./min, z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 1 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób: Szybkość wlewu podskórnego (ml/h)

=

1,25 ng/kg mc./min

60 kg 1 mg/ml

0,00006

= 0,005 ml/h

Przykład 2: Dla pacjenta o masie ciała 65 kg i zalecanej dawce 40 ng/kg mc./min z użyciem fiolki produktu leczniczego Tresuvi o stężeniu 5 mg/ml, szybkość wlewu obliczamy w następujący sposób: Szybkość wlewu podskórnego (ml/h)

40 ng/kg mc./min =

x 65 kg 5 mg/ml

0,00006 = 0,031 ml/h

Tabela 1 podaje wskazówki dotyczące szybkości wlewu podskórnego produktu leczniczego Tresuvi 5 mg/ml dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 80 ng/kg mc./min. Tabela 1: Ustawienie szybkości wlewu podskórnego w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Tresuvio o stężeniu treprostynilu 5 mg/ml

Masa ciała pacjenta (kg) Dawka (ng/kg mc. /min) 12,5 17,5 22,5 27,5 32,5 37,5 42,5 47,5

0,004 0,005 0,006 0,007 0,008 0,009 0,011 0,012 0,013 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034

0,005 0,006 0,007 0,008 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,022 0,023 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038

0,005 0,006 0,007 0,007 0,008 0,008 0,008 0,009 0,010 0,009 0,011 0,012 0,011 0,012 0,013 0,012 0,014 0,015 0,014 0,015 0,017 0,015 0,017 0,018 0,016 0,018 0,020 0,018 0,020 0,021 0,019 0,021 0,023 0,020 0,023 0,025 0,022 0,024 0,026 0,023 0,026 0,028 0,024 0,027 0,030 0,026 0,029 0,031 0,027 0,030 0,033 0,030 0,033 0,036 0,032 0,036 0,040 0,035 0,039 0,043 0,038 0,042 0,046 0,041 0,045 0,050 0,043 0,048 0,053

0,007 0,009 0,011 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058

0,008 0,010 0,012 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062

0,008 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067

0,009 0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072

0,010 0,010 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,019 0,020 0,022 0,022 0,023 0,024 0,024 0,026 0,027 0,026 0,028 0,030 0,029 0,031 0,032 0,031 0,033 0,035 0,034 0,036 0,038 0,036 0,038 0,041 0,038 0,041 0,043 0,041 0,043 0,046 0,043 0,046 0,049 0,046 0,048 0,051 0,048 0,051 0,054 0,053 0,056 0,059 0,058 0,061 0,065 0,062 0,066 0,070 0,067 0,071 0,076 0,072 0,077 0,081 0,077 0,082 0,086

0,011 0,014 0,017 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,063 0,068 0,074 0,080 0,086 0,091

0,012 0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096

Podanie w ciągłym wlewie dożylnym za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej Produkt leczniczy Tresuvi jest podawany w ciągłym wlewie dożylnym przez centralny żylny cewnik naczyniowy za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej. Produkt leczniczy może być podawany również, tymczasowo, przez kaniulę dożylną (obwodową), najlepiej umieszczoną w dużej żyle. Podawanie wlewu do żyły obwodowej przez okres dłuższy niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej (patrz punkt 4.8). W celu uniknięcia przerwy w podawaniu produktu leczniczego w przypadku wadliwie działającego urządzenia, pacjent musi mieć dostęp do zapasowej pompy infuzyjnej i zapasowego zestawu do wlewu. Zewnętrzna, przenośna pompa infuzyjna używana do dożylnego podawania rozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi powinna spełniać następujące wymagania: 1) niewielkie rozmiary i waga; 2) możliwość dostosowania szybkości wlewu w przedziałach wynoszących około 0,05 ml/h; szybkość wlewu powinna wynosić od 0,4 ml do 2 ml na godzinę; 3) sygnały alarmowe w przypadku niedrożności, słabej baterii, błędu oprogramowania i awarii silniczka; 4) dokładność w zakresie co najmniej ±6% zaprogramowanej szybkości podawania w ciągu godziny; 5) zasada działania oparta o ciśnienie dodatnie. Pojemnik powinien być wykonany z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Produkt leczniczy Tresuvi należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w ciągłym wlewie przez założony chirurgicznie, na stałe centralny żylny cewnik naczyniowy lub tymczasowo, przez kaniulę wprowadzoną do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do dożylnego podawania leku.

4.3. Przeciwwskazania



Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą zarostową żył. Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężką niewydolnością lewej komory serca. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, uraz lub inny rodzaj krwawienia.

   

 

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą kontrolą lekarza; ciężkie arytmie; zdarzenia naczyniowo-mózgowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar mózgu) w ciągu ostatnich trzech miesięcy. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia treprostynilem, należy uwzględnić duże prawdopodobieństwo kontynuowania ciągłego wlewu przez długi okres czasu. W związku z tym należy dokładnie rozważyć, czy pacjent zaakceptuje i weźmie odpowiedzialność za wprowadzony na stałe cewnik naczyniowy i urządzenie do wlewów. Treprostynil jest silnym produktem leczniczym rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów z niskim systemowym ciśnieniem tętniczym krwi, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym poniżej 85 mmHg. Zaleca się monitorowanie systemowego ciśnienia tętniczego i tętna podczas zmiany dawki, z zaleceniem zaprzestania wlewu w przypadku pojawienia się objawów niedociśnienia tętniczego lub stwierdzenia, że skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi 85 mmHg lub mniej. Nagłe odstawienie treprostynilu lub nagłe i znaczące zmniejszenie jego dawki może spowodować nasilenie „z odbicia” tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2). Jeśli podczas leczenia treprostynilem wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć możliwość wystąpienia związanej z nim choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać. U pacjentów z otyłością (BMI powyżej 30 kg/m2) wydalanie treprostynilu następuje wolniej. Nie określono korzyści z leczenia treprostynilem podawanym podskórnie u pacjentów z ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA). Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla treprostynilu w przypadkach tętniczego nadciśnienia płucnego związanego z przeciekiem lewo-prawym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki (patrz punkt 4.2). Zaleca się zachowanie ostrożności, jeżeli treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez hamowanie agregacji płytek krwi. Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 39,1 mg sodu w każdej fiolce o objętości 10 ml, co odpowiada 2,0% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Jednoczesne podawanie inhibitora izoenzymu cytochromu P450 CYP2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil. Zwiększenie ekspozycji może zwiększyć częstość występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie induktora izoenzymu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja może zmniejszyć skuteczność kliniczną leczenia. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

Działania niepożądane związane z zastosowaniem systemu do dożylnego podawania leku U pacjentów otrzymujących treprostynil we wlewie dożylnym zgłaszano przypadki zakażeń krwi i posocznicy związanych z centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. Ryzyko to związane jest ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu obejmującym siedem ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie treprostynil podawany za pomocą zewnętrznej, przenośnej pompy infuzyjnej w leczeniu TNP, przeprowadzonym przez Centra Kontroli Chorób (ang. Centers for Disease Control), stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem żylnych cewników naczyniowych wynoszącą 1,10 zdarzenia na 1000 dni stosowania cewnika naczyniowego. Lekarze powinni pamiętać o różnorodności Gram-ujemnych i Gram-dodatnich drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale założonym centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania jest ciągły wlew podskórny nierozcieńczonego produktu leczniczego Tresuvi. Ryzyko wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń krwi, jest znacznie mniejsze w przypadku wewnątrzustrojowej wszczepionej pompy niż w przypadku zewnętrznej pompy przenośnej. Zespół kliniczny odpowiedzialny za prowadzenie leczenia musi upewnić się, że pacjent został odpowiednio przeszkolony i przygotowany do korzystania z wybranego systemu do wlewów (patrz punkt 4.2).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy rozważyć stosowanie z: + Lekami moczopędnymi, lekami przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków moczopędnych, przeciwnadciśnieniowych lub innych leków rozszerzających naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia systemowego niedociśnienia tętniczego. + Lekami przeciwpłytkowymi, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi Treprostynil może hamować czynność płytek krwi. Jednoczesne podawanie treprostynilu i leków przeciwpłytkowych, w tym NLPZ, donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków przeciwpłytkowych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągły wlew podskórny treprostynilu nie miał wpływu na właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych dotyczących ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego podawania treprostynilu z donorami tlenku azotu. + Furosemidem Klirens osoczowy treprostynilu może być nieznacznie zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie wynikiem pewnych wspólnych cech metabolizmu obydwu związków (sprzęganie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym). + Substancjami indukującymi/hamującymi izoenzym cytochromu P450 CYP2C8 Gemfibrozyl – Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia inhibitora

CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferazyroks) lub jego odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Ryfampicyna - Badania farmakokinetyczne u ludzi z podawanym doustnie treprostynilem w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej izoenzym cytochromu CYP2C8, zmniejsza ekspozycję na treprostynil (około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo stosowania i skuteczność treprostynilu podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). W przypadku dodawania do leczenia ryfampicyny lub jej odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. Induktory izoenzymów cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. W przypadku dodawania do leczenia induktorów izoenzymów cytochromu CYP2C8 lub ich odstawiania, po okresie dostosowania dawki treprostynilu, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu. + Bozentanem W badaniach farmakokinetycznych u ludzi z zastosowaniem bozentanu (250 mg/dobę) i treprostynilu w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych między treprostynilem i bozentanem. + Syldenafilem W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących syldenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i syldenafilem.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na ciążę są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla ludzi nie są znane. Treprostynil należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym W trakcie leczenia treprostynilem zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią i stosującym treprostynil należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Na początku leczenia lub w przypadku zmiany dawkowania mogą występować działania niepożądane takie, jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, które mogą zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 to <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia serca

Działanie niepożądane Ból głowy

Częstość występowania Bardzo często

Zawroty głowy

Często

Rozszerzenie naczyń, nagłe zaczerwienienie twarzy Niedociśnienie tętnicze Krwawienie§ Zakrzepowe zapalenie żył * Biegunka, nudności

Bardzo często Często Często Częstość nieznana Bardzo często

Wymioty

Często

Wysypka Świąd Uogólnione wysypki (plamista lub grudkowa) Ból szczęki Ból mięśni, ból stawów Ból w kończynie Ból kości Ból w miejscu podawania wlewu, reakcja w miejscu podawania wlewu, krwawienie lub krwiak Obrzęk Małopłytkowość

Bardzo często Często Częstość nieznana

Zakażenie krwi związane z centralnym żylnym cewnikiem naczyniowym, posocznica, bakteriemia** Zakażenie w miejscu podawania wlewu, ropień w miejscu podawania wlewu podskórnego Zapalenie tkanki łącznej Niewydolność serca z dużym rzutem

Częstość nieznana

Bardzo często Często Często Częstość nieznana Bardzo często Często Częstość nieznana

Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana

* Zgłaszano przypadki zakrzepowego zaplenia żył związane z wlewem dożylnym do żyły obwodowej. ** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem § Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych” Opis wybranych działań niepożądanych Przypadki krwawień Przypadki krwawień występowały często, biorąc pod uwagę duży odsetek pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ze względu na wpływ na agregację płytek krwi, treprostynil może zwiększać ryzyko krwawień, obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych jako zwiększona częstość występowania krwawień z nosa i krwawień z przewodu pokarmowego (w tym krwotoków z przewodu pokarmowego, krwotoków z odbytu, krwawienia z dziąseł i smolistych stolców). Zgłaszano również przypadki krwioplucia, krwawych wymiotów i krwiomoczu, jednak ich częstość była taka sama lub mniejsza w porównaniu do grupy placebo.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 4921301, faks: + 48 22 4921309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy przedawkowania treprostynilu są podobne do tych, które ograniczają zwiększanie dawki i obejmują nagłe zaczerwienienie twarzy, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, nudności, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil w zależności od stopnia nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Podawanie należy wznowić z zachowaniem ostrożności i pod kontrolą lekarza, a pacjentów należy uważnie monitorować w celu oceny nawrotu działań niepożądanych. Nie jest znane antidotum.