Trelema

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Trelema przeznaczony jest do stosowania w monoterapii w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży i dzieci od 2 lat z padaczką. Produkt leczniczy Trelema jest przeznaczony do stosowania w terapii wspomagającej:

• napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od dwóch lat z padaczką;
• napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od czterech lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Lekarz powinien przepisać najbardziej odpowiednią postać farmaceutyczną i moc leku w zależności od masy ciała i dawki. Zalecany sposób dawkowania u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat przedstawiono w poniższej tabeli. Lakozamid musi być przyjmowany dwa razy na dobę mniej więcej co 12 godzin. Należy pouczyć pacjenta, że w przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć ją bezzwłocznie, a następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli do pory przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin, należy zalecić pacjentowi odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej ustalonej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki. Młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg oraz dorośli Dawka początkowa Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) Monoterapia: 50 mg dwa razy 50 mg dwa razy na dobę (100 na dobę (100 mg/dobę) albo mg/dobę) w odstępach 100 mg dwa razy na dobę (200 tygodniowych mg/dobę)

Zalecana dawka maksymalna Monoterapia: do 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę) Terapia wspomagająca: do 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę)

Terapia wspomagająca: 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę) Alternatywna dawka początkowa* (jeśli dotyczy): pojedyncza dawka nasycająca 200 mg, a następnie 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę)

*Dawkę nasycającą można zastosować u pacjentów w sytuacjach, gdy lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie stężenia lakozamidu w stanie stacjonarnym w osoczu i efektu terapeutycznego. Należy ją podawać pod nadzorem lekarza, uwzględniając możliwość zwiększonej częstości występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca i działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Nie badano podawania dawki nasycającej w stanach ostrych, takich jak stan padaczkowy.

Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg* Dawka początkowa Dostosowywanie (stopniowe zwiększanie dawki) Monoterapia i terapia 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 wspomagająca: mg/kg/dobę) w odstępach 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 tygodniowych mg/kg/dobę)

Zalecana dawka maksymalna Monoterapia: - do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <40 kg - do 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥40 kg do <50 kg

Terapia wspomagająca: - do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥10 kg do <20 kg - do 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥20 kg do <30 kg - do 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę) u pacjentów o masie ciała od ≥30 kg do <50 kg * Dzieci o masie ciała poniżej 50 kg powinny rozpocząć leczenie od produktu Trelema 10 mg/mL syrop.

Dzieci i młodzież o masie ciała 50 kg i więcej oraz pacjenci dorośli

Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Dawkę tę należy zwiększyć po tygodniu do wstępnej dawki terapeutycznej, która wynosi 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Leczenie lakozamidem można rozpocząć również od dawki 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę) na podstawie oceny lekarza dotyczącej wymaganego obniżenia liczby napadów w zestawieniu z potencjalnymi działaniami niepożądanymi. W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, dawka podtrzymująca może następnie być zwiększana w tygodniowych odstępach o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę), aż do uzyskania maksymalnej zalecanej dawki, tj. 300 mg dwa razy na dobę (600 mg/dobę). U pacjentów, u których osiągnięto dawkę wyższą niż 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę) i którzy wymagają zastosowania dodatkowego przeciwpadaczkowego produktu leczniczego, należy stosować dawkowanie zalecane dla terapii wspomagającej opisane poniżej. Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów częściowych lub w leczeniu napadów tonicznoklonicznych pierwotnie uogólnionych) Zalecana dawka początkowa wynosi 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę). Dawkę tę należy zwiększyć po tygodniu do wstępnej dawki terapeutycznej, która wynosi 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, dawka podtrzymująca może następnie być zwiększana w tygodniowych odstępach o 50 mg dwa razy na dobę (100 mg/dobę), aż do uzyskania maksymalnej zalecanej dawki, tj. 200 mg dwa razy na dobę (400 mg/dobę). Dzieci w wieku od 2 lat i młodzież o masie ciała poniżej 50 kg Dawka jest ustalana w zależności od masy ciała. Z tego powodu zaleca się rozpoczęcie leczenia od syropu, a następnie zmianę na tabletki w razie potrzeby. W przypadku przepisywania syropu dawkę należy podawać w jednostkach objętości (mL), a nie w jednostkach masy (mg). Monoterapia (w leczeniu napadów częściowych) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy zwiększać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. U dzieci o masie ciała wynoszącej od 10 kg do poniżej 40 kg zalecana dawka maksymalna

wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). U dzieci o masie ciała wynoszącej od 40 kg do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę). Terapia wspomagająca (w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dzieci w wieku od 4 lat albo w leczeniu napadów częściowych u dzieci w wieku od 2 lat) Zalecana dawka początkowa to 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę). Po jednym tygodniu należy ją zwiększyć do wstępnej dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg/kg dwa razy na dobę (4 mg/kg/dobę). W zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji dawkę podtrzymującą można dalej zwiększać o 1 mg/kg dwa razy na dobę (2 mg/kg/dobę) w odstępach tygodniowych. Dawkę należy dostosowywać stopniowo, aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi. Należy stosować najniższą skuteczną dawkę. Ze względu na zwiększony w porównaniu do dorosłych klirens, u dzieci o masie ciała od 10 kg do poniżej 20 kg zalecana dawka maksymalna wynosi do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). U dzieci o masie ciała od 20 do poniżej 30 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 5 mg/kg dwa razy na dobę (10 mg/kg/dobę), a u dzieci o masie ciała od 30 do poniżej 50 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 4 mg/kg dwa razy na dobę (8 mg/kg/dobę), chociaż w badaniach prowadzonych metodą otwartej próby (patrz punkty 4.8 i 5.2) u niewielkiej liczby dzieci z tej drugiej grupy stosowano dawkę do 6 mg/kg dwa razy na dobę (12 mg/kg/dobę). Rozpoczynanie leczenia lakozamidem z zastosowaniem dawki nasycającej (wstępna monoterapia lub zmiana leczenia na monoterapię w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych, lub terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych). U młodzieży i dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg i osób dorosłych leczenie lakozamidem można również rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, a następnie po około 12 godzinach należy zastosować schemat leczenia podtrzymującego 100 mg dwa razy na dobę (200 mg/dobę). Późniejsze dostosowanie dawki należy uzależnić od indywidualnej odpowiedzi na leczenie i tolerancji na lek, tak jak opisano powyżej. Dawkę nasycającą można zastosować, jeśli lekarz uzna, że uzasadnione jest szybkie uzyskanie efektu terapeutycznego i stanu stacjonarnego stężenia lakozamidu w osoczu. Dawkę nasycającą należy stosować pod kontrolą lekarza z uwzględnieniem możliwości zwiększenia częstotliwości występowania ciężkich zaburzeń rytmu serca oraz działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.8). Podawanie dawki nasycającej nie zostało zbadane w ostrych stanach, takich jak stan padaczkowy. Przerwanie stosowania W razie konieczności przerwania stosowania lakozamidu, zaleca się stopniowe redukowanie dawki, obejmujące cotygodniowe zmniejszanie dawki o 4 mg/kg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi poniżej 50 kg) lub 200 mg/dobę (w przypadku pacjentów, których masa ciała wynosi 50 kg lub więcej) u pacjentów, którzy przyjmowali dawkę lakozamidu wynoszącą odpowiednio ≥6 mg/kg/dobę lub ≥300 mg/dobę. Można rozważyć wolniejsze cotygodniowe zmniejszanie dawki na poziomie 2 mg/kg/dobę lub 100 mg/dobę, jeżeli istnieją ku temu wskazania medyczne. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie zaburzenia rytmu serca, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka i jeśli konieczne należy przerwać stosowanie lakozamidu. Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) U osób w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki. Należy brać pod uwagę związane z wiekiem zmniejszenie klirensu nerkowego przy jednoczesnym zwiększeniu wartości AUC (patrz punkt „Zaburzenia czynności nerek” oraz punkt 5.2). Dane kliniczne dotyczące leczenia padaczki u osób w podeszłym wieku, w szczególności z wykorzystaniem dawek większych niż 400 mg/dobę są ograniczone (patrz punkty 4.4; 4.8 i 5.1). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych i dzieci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min). U dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej oraz u dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek

można rozważyć podanie dawki nasycającej wynoszącej 200 mg, jednak podczas późniejszego dostosowania dawki (> 200 mg/dobę) należy zachować ostrożność. U dzieci o masie ciała 50 kg i więcej oraz u dorosłych z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zalecana jest maksymalna dawka dobowa wynosząca 250 mg/dobę i należy zachować ostrożność podczas ustalania dawki. Jeśli zalecana jest dawka nasycająca, po podaniu dawki inicjującej 100 mg przez pierwszy tydzień, należy kontynuować leczenie, podając 50 mg dwa razy na dobę. U dzieci o masie ciała poniżej 50 kg z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, zaleca się zmniejszenie maksymalnej dawki o 25%. U wszystkich pacjentów wymagających hemodializy zaleca się podawanie dodatkowo do 50% podzielonej dawki dobowej bezpośrednio po zakończeniu hemodializy. Leczenie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek powinno przebiegać z zachowaniem ostrożności ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne i kumulację metabolitu (o nieznanym działaniu farmakologicznym). Zaburzenia czynności wątroby U dzieci o masie ciała 50 kg lub więcej oraz u dorosłych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana maksymalna dawka wynosi 300 mg/dobę. Dostosowanie dawki u tych pacjentów należy przeprowadzić z zachowaniem ostrożności ze względu na możliwość współwystępowania niewydolności nerek. U młodzieży i dorosłych o masie ciała 50 kg lub więcej można rozważyć podanie dawki nasycającej 200 mg, ale następnie należy zachować ostrożność podczas dostosowania dawki (> 200 mg/dobę). Na podstawie danych dotyczących pacjentów dorosłych, u dzieci o masie ciała mniejszej niż 50 kg z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, należy zastosować zmniejszenie dawki maksymalnej o 25%. Nie oceniano farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 5.2). Lakozamid można stosować u dorosłych i dzieci z ciężką niewydolnością wątroby jedynie, gdy spodziewane korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Konieczne może być dostosowanie dawki na podstawie obserwacji aktywności choroby i możliwych działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania lakozamidu u dzieci w wieku poniżej 4 lat w leczeniu napadów tonicznoklonicznych pierwotnie uogólnionych ani u dzieci w wieku poniżej 2 lat w leczeniu napadów częściowych ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leczenia w tych grupach wiekowych. Dawka nasycająca Nie badano stosowania dawki nasycającej u dzieci. Stosowanie dawki nasycającej u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 50 kg nie jest zalecane. Sposób podawania Podanie doustne. Lakozamid można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 Rozpoznany blok przedsionkowo- komorowy II lub III stopnia. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Myśli i zachowania samobójcze U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi w wielu wskazaniach opisywano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza wyników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z zastosowaniem przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazała również niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają występowania

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Lakozamid należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp PR (w tym przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi blokującymi kanały sodowe) oraz u pacjentów leczonych przeciwarytmicznymi produktami leczniczymi . Analiza podgrup w badaniach klinicznych nie wykazała jednak dalszego wydłużania odstępu PR u pacjentów, którym podawano jednocześnie karbamazepinę lub lamotryginę. Dane z badań in vitro Dane sugerują, że lakozamid ma niski potencjał do wywoływania interakcji. Badania in vitro wskazują, że lakozamid w stężeniach w osoczu obserwowanych w badaniach klinicznych nie indukuje aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP2C9 oraz nie hamuje CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP2E1. Badanie in vitro wykazało, że glikoproteina P nie transportuje lakozamidu w jelicie. Dane z badań in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 są zdolne do katalizowania powstawania metabolitu O-desmetylowego. Dane z badań in vivo Lakozamid nie hamuje ani nie indukuje enzymu CYP2C19 ani CYP3A4 w stopniu istotnym klinicznie. Lakozamid nie wpłynął na AUC midazolamu (metabolizowanego przez CYP3A4, lakozamid podawany w dawce 200 mg dwa razy na dobę), ale Cmax midazolamu nieznacznie zwiększyło się (30%). Lakozamid nie wpływał na farmakokinetykę omeprazolu (metabolizowanego przez CYP2C19 i CYP3A4, lakozamid podawany w dawce 300 mg dwa razy na dobę). Omeprazol (40 mg raz na dobę), inhibitor CYP2C19, nie zwiększał w sposób istotny klinicznie ekspozycji układowej na lakozamid. Dlatego, jest mało prawdopodobne, aby umiarkowane inhibitory CYP2C19 wpływały w sposób istotny klinicznie na ekspozycję układową na lakozamid. Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami CYP2C9 (np. flukonazol) i CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, klarytromycyna), które mogą prowadzić do zwiększonego ogólnego narażenia na lakozamid. Interakcji tego typu nie wykazano w badaniach in vivo, jednak są one prawdopodobne na podstawie danych z badań in vitro. Silne induktory enzymów, takie jak ryfampicyna lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą umiarkowanie zmniejszać ekspozycję układową na lakozamid. Dlatego, należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub kończenia leczenia tymi induktorami enzymów. Przeciwpadaczkowe produkty lecznicze W badaniach interakcji lakozamid nie wykazywał istotnego wpływu na stężenie karbamazepiny i kwasu walproinowego w osoczu. Karbamazepina i kwas walproinowy nie wykazywały istotnego wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Analizy farmakokinetyczne w populacji w różnych grupach wiekowych wykazały, że jednoczesne stosowanie innych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, o których wiadomo, że indukują enzymy (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital w różnych dawkach) zmniejsza ekspozycję systemową na lakozamid o 25% u dorosłych i 17% u dzieci. Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu interakcji nie zaobserwowano istotnych klinicznie oddziaływań między lakozamidem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi: etynyloestradiolem i lewonorgestrelem. Stężenia progesteronu nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych. Inne Badania interakcji wykazały, że lakozamid nie wpływa na farmakokinetykę digoksyny. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między lakozamidem i metforminą. Jednoczesne podawanie warfaryny z lakozamidem nie powoduje istotnych klinicznie zmian farmakokinetyki oraz farmakodynamiki warfaryny. Choć brak danych farmakokinetycznych dotyczących interakcji lakozamidu z alkoholem, nie można wykluczyć działania farmakodynamicznego. Lakozamid wiąże się z białkami osocza w niewielkim stopniu, poniżej 15%. Dlatego, uważa się, że znaczące klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi, zachodzące w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami osocza, są mało prawdopodobne.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Lekarze powinni omówić z kobietami w wieku rozrodczym przyjmującymi lakozamid kwestie dotyczące planowania rodziny i antykoncepcji (patrz punkt „Ciąża”). Jeśli kobieta podejmie decyzję o zajściu w ciążę, należy ponownie uważnie przeanalizować stosowanie lakozamidu. Ciąża Ogólne zagrożenie związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych.

W przypadku wszystkich przeciwpadaczkowych produktów leczniczych wykazano, że częstość występowania wad rozwojowych u dzieci kobiet z padaczką jest dwa do trzy razy większa niż częstość występowania tych wad w populacji ogólnej (około 3%). W obrębie leczonej populacji obserwowano zwiększenie częstości wad rozwojowych w przypadku terapii wielolekowej, jednak nie ustalono, w jakim stopniu leczenie i (lub) choroba są odpowiedzialne za wystąpienie wad. Ponadto nie wolno przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, gdyż zaostrzenie choroby jest szkodliwe dla matki i płodu. Zagrożenie związane ze stosowaniem lakozamidu Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lakozamidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego u szczurów i królików, ale obserwowano działanie toksyczne na zarodki tych zwierząt po zastosowaniu dawek toksycznych dla samic (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Lakozamidu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne (jeśli korzyść dla matki zdecydowanie nie przewyższa potencjalnego zagrożenia dla płodu). Jeśli kobieta zdecyduje się zajść w ciążę, należy ponownie dokładnie rozważyć dalsze stosowanie tego produktu leczniczego. Karmienie piersią Lakozamid przenika do mleka matki u ludzi. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia lakozamidem. Płodność Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność lub reprodukcje samic ani samców szczurów po podaniu dawek, po których ekspozycja na lakozamid (AUC) była mniej niż dwa razy większa od ekspozycji na lakozamid (AUC) u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lakozamid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie lakozamidem wiązało się z występowaniem zawrotów głowy i niewyraźnego widzenia. W związku z tym, należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali potencjalnie niebezpiecznych urządzeń mechanicznych, dopóki nie przekonają się, jak lakozamid wpływa na ich zdolność do wykonywania takich czynności.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W oparciu o zbiorczą analizę danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego 1308 pacjentów z napadami częściowymi, 61,9% pacjentów z grupy przyjmującej lakozamid oraz 35,2% pacjentów z grupy przyjmującej placebo zgłosiło co najmniej 1 działanie niepożądane. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (≥10 %) podczas leczenia lakozamidem były: zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego), bóle głowy, nudności i podwójne widzenie. Nasilenie objawów było zwykle łagodne do umiarkowanego. Niektóre były zależne od dawki i można było je złagodzić zmniejszając dawkę. Częstość występowania i stopień ciężkości działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i przewodu pokarmowego zazwyczaj zmniejszały się z upływem czasu. We wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo odsetek przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 12,2% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 1,6% u pacjentów otrzymujących placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerywania leczenia lakozamidem były zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego). Występowanie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy, może być częstsze po podaniu dawki nasycającej.

Na podstawie analizy danych z badania klinicznego mającego na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (ang. controlled release, CR), ustalono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥10 %) lakozamidu były ból głowy oraz zawroty głowy. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 10,6% u pacjentów otrzymujących lakozamid oraz 15,6% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu zgłaszany w badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami tonicznoklonicznymi pierwotnie uogólnionymi (ang. primary generalised tonic-clonic seizures, PGTCS) był zgodny z profilem bezpieczeństwa przedstawionym w zbiorczej analizie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących napadów częściowych. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów z PGTCS były padaczka miokloniczna (2,5% w grupie przyjmującej lakozamid w porównaniu z 0% w grupie przyjmującej placebo) i ataksja (3,3% w grupie przyjmującej lakozamid w porównaniu z 0% w grupie przyjmującej placebo). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zawroty głowy i senność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania stosowania lakozamidu były zawroty głowy i myśli samobójcze. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych wynosił 9,1% w grupie przyjmującej lakozamid i 4,1% w grupie przyjmującej placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia częstości występowania działań niepożądanych, które zgłaszano w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu. Częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1 000 do < 1/100), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja Bardzo często układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Zaburzenia psychiczne

Depresja Stan splątania Bezsenność(1)

Zaburzenia układu nerwowego

Zawroty głowy (pochodzenia ośrodkowego) Ból głowy

Niezbyt często

Częstość nieznana Agranulocytoza(1)

Nadwrażliwość na lek (1)

Napady miokloniczne(3) Ataksja Zaburzenia równowagi Zaburzenia

Agresja Pobudzenie(1) Nastrój euforyczny(1) Zaburzenia psychotyczne(1) Próby samobójcze(1) Myśli samobójcze(1) Omamy(1) Omdlenia(2) Zaburzenia koordynacji Dyskinezy

Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)(1,2)

Drgawki

Zaburzenia oka

Podwójne widzenie

Zaburzenia ucha i błędnika

pamięci Zaburzenia poznawcze Senność Drżenie Oczopląs Hipestezja Dyzartria Zaburzenia uwagi Parestezja Niewyraźne widzenie Zawroty głowy (pochodzenia błędnikowego) Szumy uszne

Zaburzenia serca

Zaburzenia żołądka i jelit

Blok przedsionkowokomorowy(1,2) Bradykardia(1,2) Migotanie przedsionków(1,2) Trzepotanie przedsionków(1,2) Nudności

Tachyarytmia komorowa(1)

Wymioty Zaparcie Wzdęcia Niestrawność Suchość w ustach Biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Świąd Wysypka(1)

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bolesne skurcze mięśni

Zaburzenia chodu Astenia Zmęczenie Drażliwość Uczucie jak

Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych(2) Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (>2 x Górna Granica Normy)(1) Obrzęk naczynioruchowy(1) Pokrzywka(1)

Zespół StevensaJohnsona(1) Martwica toksycznorozpływna naskórka(1)

podczas upojenia alkoholowego Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Upadki Uszkodzenia skóry Stłuczenia (1) Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (2) Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” (3) Zgłaszanie w ramach badań nad PGTCS. Opis wybranych działań niepożądanych Stosowanie lakozamidu wiąże się z zależnym od dawki wydłużeniem odstępu PR. Mogą wystąpić działania niepożądane związane z wydłużeniem odstępu PR (np. blok przedsionkowo-komorowy, omdlenia, bradykardia). W badaniach klinicznych terapii wspomagającej wśród pacjentów z padaczką niezbyt często zgłaszano dla lakozamidu w dawce 200 mg, 400 mg, 600 mg lub dla placebo występowanie działań niepożądanych w postaci bloku przedsionkowo-komorowego pierwszego stopnia, odpowiednio: 0,7%, 0%, 0,5% oraz 0%. W badaniach tych nie stwierdzano bloku przedsionkowo-komorowego drugiego ani wyższego stopnia. Jednak po wprowadzeniu do obrotu, zgłaszano przypadki bloku przedsionkowo-komorowego drugiego i trzeciego stopnia w związku z leczeniem lakozamidem. W badaniu klinicznym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, wydłużenie odstępu PR w obu grupach było porównywalne. Omdlenia w zbiorczych danych z badań klinicznych dotyczących leczenia wspomagającego występowały niezbyt często, a ich częstość w grupie chorych na padaczkę leczonych lakozamidem (n = 944) (0,1%) i otrzymujących placebo (n = 364) (0,3%) była podobna. W badaniu klinicznym monoterapii, w którym porównywano stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, omdlenia wystąpiły u 7/444 (1,6%) pacjentów leczonych lakozamidem oraz u 1/442 (0,2%) pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. W krótkookresowych badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków migotania ani trzepotania przedsionków; jednak obydwa działania opisywano w otwartych badaniach dotyczących padaczki oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych lakozamidu u dorosłych pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi przyjmujących jednocześnie od 1 do 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, stwierdzano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Zwiększenie stężenia ALT do ≥ 3x Górna Granica Normy (GGN) wystąpiło u 0,7% (7/935) pacjentów przyjmujących lakozamid i u 0% (0/356) pacjentów przyjmujących placebo. Wielonarządowe reakcje nadwrażliwości Zgłaszano wielonarządowe reakcje nadwrażliwości (tzw. wysypka polekowa z eozynofilią i objawami narządowymi, zespół DRESS) u pacjentów leczonych niektórymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi. Reakcje te różnią się w zakresie objawów, jednak zazwyczaj występuje gorączka oraz wysypka i mogą dotyczyć udziału różnych układów narządowych. W przypadku podejrzenia wielonarządowej reakcji nadwrażliwości, należy przerwać leczenie lakozamidem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania lakozamidu w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo (255 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 4 lat oraz 343 pacjentów w wieku od 4 lat do mniej niż 17 lat) i badaniach otwartych (847 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do maksymalnie 18 lat) w terapii wspomagającej u pacjentów pediatrycznych z napadami częściowymi był zgodny z profilem bezpieczeństwa ustalonym u dorosłych pacjentów. Stosowanie lakozamidu u dzieci poniżej 2 lat nie jest wskazane ze względu na ograniczoną liczbę dostępnych danych. U dzieci i młodzieży zaobserwowano następujące dodatkowe działania niepożądane: gorączka, zapalenie nosogardła,

zapalenie gardła, osłabienie apetytu, nietypowe zachowanie i letarg. U dzieci i młodzieży zgłaszano występowanie senności częściej (≥1/10) niż u dorosłych (≥1/100 do <1/10). Osoby w podeszłym wieku W badaniu monoterapii, porównującym stosowanie lakozamidu i karbamazepiny CR, rodzaje działań niepożądanych związanych z leczeniem lakozamidem u pacjentów w podeszłym wieku (≥65. roku życia) wydawały się podobne do obserwowanych u pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi, częściej zgłaszano upadki, biegunkę i drżenia (różnica ≥5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym dotyczącym układu sercowo-naczyniowego u osób w podeszłym wieku, w porównaniu z młodszymi dorosłymi, był blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia. W grupie leczonej lakozamidem wystąpił on u 4,8% (3/62) pacjentów w podeszłym wieku i u 1,6% (6/382) młodszych dorosłych. Częstość przypadków przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wyniosła 21,0% (13/62) u pacjentów w podeszłym wieku i 9,2% (35/382) u młodszych dorosłych w grupie leczonej lakozamidem. Różnice obserwowane pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi dorosłymi były podobne w grupie pacjentów przyjmujących lek porównawczy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: [email protected] Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Objawy obserwowane po przypadkowym lub zamierzonym przedawkowaniu lakozamidu związane są głównie z ośrodkowym układem nerwowym i układem pokarmowym.

Rodzaje działań niepożądanych występujących u pacjentów, którzy przyjęli dawki większe niż 400 mg, do 800 mg, nie różniły się klinicznie od działań niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących zalecane dawki lakozamidu. Objawy obserwowane po przyjęciu dawki większej niż 800 mg to zawroty głowy, nudności, wymioty, napady padaczkowe (napady toniczno-kloniczne uogólnione, stan padaczkowy). Obserwowano również zaburzenia przewodzenia serca, wstrząs i śpiączkę. Zgłaszano również zgony pacjentów w następstwie ostrego przedawkowania tj. przyjęcia kilku gramów lakozamidu w pojedynczej dawce.

Postępowanie Nie istnieje specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania lakozamidu. Leczenie przedawkowania lakozamidu powinno obejmować ogólne środki podtrzymujące, a w razie konieczności hemodializę (patrz punkt 5.2).