Tractiva

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Tractiva jest wskazany do leczenia schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej. Produkt leczniczy Tractiva jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają na leczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Tractiva jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występujących w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej, w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu Tractiva to 10 mg na dobę lub 15 mg na dobę z dawką podtrzymującą 15 mg na dobę. Lek należy podawać raz na dobę o stałej porze, niezależnie od posiłków. Produkt leczniczy Tractiva jest skuteczny w dawkach od 10 mg na dobę do 30 mg na dobę. Chociaż nie potwierdzono większej skuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg, jednak u poszczególnych pacjentów większa dawka może być korzystna. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg. Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Tractiva to 15 mg podawana w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków, jako monoterapia lub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może być korzystne zastosowanie większej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg. Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazol w monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie ustaloną dawką. Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie stanu klinicznego Dzieci i młodzież Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu Tractiva, to 10 mg na dobę podawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno być rozpoczęte od dawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego 1 mg/mL, dostępnego od innego podmiotu

odpowiedzialnego) przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. W przypadkach, gdzie zwiększenie dawki jest właściwe, należy podawać kolejne dawki, zwiększone jednorazowo o 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dobowej 30 mg (patrz punkt 5.1). Produkt Tractiva jest skuteczny w przedziale dawek od 10 mg na dobę do 30 mg na dobę. Nie wykazano większej skuteczności dla dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z zastosowania większych dawek. Produkt leczniczy Tractiva nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wieku poniżej 15 lat, z powodu braku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty 4.8 i 5.1). Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej: zalecana dawka produktu Tractiva to 10 mg na dobę, podawana w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (stosując arypiprazol w postaci roztworu doustnego 1 mg/mL, dostępnego od innego podmiotu odpowiedzialnego) przez 2 dni, stopniowo zwiększyć do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy konieczny do uzyskania kontroli objawów i nie może być dłuższy niż 12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności leczenia po zastosowaniu dawek dobowych większych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca 30 mg jest powiązana ze znacząco większą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, włączając zdarzenia związane z objawami pozapiramidowymi (ang. Extrapyramidal Symptoms, EPS), senność, zmęczenie oraz zwiększenie masy ciała (patrz punkt 4.8). Z tego powodu dawki większe niż 10 mg na dobę należy stosować tylko w wyjątkowych przypadkach oraz z zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko doświadczenia działań niepożądanych związanych z arypiprazolem. Z tego powodu produkt Tractiva nie jest zalecany do stosowania u pacjentów w wieku poniżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1). Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Tractiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Tractiva u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Nie ma wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie. Niemniej jednak, w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby największą dawkę dobową 30 mg należy stosować ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Osoby w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności arypiprazolu w leczeniu schizofrenii lub epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Jednak z powodu większej wrażliwości tej populacji, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, jeśli pozwalają na to okoliczności kliniczne (patrz punkt 4.4). Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawek leku w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Palenie tytoniu Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu, nie ma konieczności dostosowania dawek u osób palących (patrz punkt 4.5). Dostosowanie dawki z powodu interakcji Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniu jednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkę arypiprazolu (patrz punkt 4.5). Dawkę aripiprazolu należy zwiększyć w przypadku równoczesnego podawania leków silnie indukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy ponownie zmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy Tractiva w postaci tabletek jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej lub roztwór doustny (dostępnego od innego podmiotu odpowiedzialnego) mogą być stosowane zamiast tabletek produktu Tractivia u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabletek produktu Tractivia (patrz punkt 5.2).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego, kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero po kilku dniach lub tygodniach. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją. Zachowania samobójcze Występowanie zachowań samobójczych jest związane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniami nastroju i w niektórych przypadkach było zgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczenia przeciwpsychotycznego, w tym leczenia arypiprazolem (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzyka powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem. Zaburzenia sercowo-naczyniowe Arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie, niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanach predysponujących do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tym postępującego lub złośliwego. Po zastosowaniu przeciwpsychotycznych produktów leczniczych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism, VTE). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia arypiprazolem i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych aripiprazolu, częstość występowania wydłużenia odstępu QT była porównywalna ze stwierdzaną w grupie placebo. Arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym (patrz punkt 4.8).

Późne dyskinezy W badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, zgłaszano w trakcie leczenia arypiprazolem niezbyt częste przypadki dyskinez wymagających interwencji. Jeśli objawy przedmiotowe lub podmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych arypiprazolem, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). Objawy takie mogą czasowo nasilić się lub nawet wystąpić dopiero po przerwaniu leczenia. Inne objawy pozapiramidowe W pediatrycznych badaniach klinicznych z zastosowaniem arypiprazolu obserwowano akatyzję oraz parkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego arypiprazol wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należy rozważyć zmniejszenie dawki oraz wprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej. Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów, które mogą wystąpić w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniach klinicznych, odnotowano rzadkie przypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymi objawami NMS są bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawy niestabilności autonomicznego układu nerwowego (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi, częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawy dodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże, obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej i rabdomiolizę, niekoniecznie związane z NMS. Jeśli wystąpiły wyżej wymienione objawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o NMS, bądź niewyjaśnionego pochodzenia wysoka gorączka bez innych objawów NMS, należy przerwać leczenie wszystkimi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym także arypiprazolem. Drgawki W badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasie leczenia arypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawek lub u których występują choroby związane z występowaniem takich napadów (patrz punkt 4.8). Osoby w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją Zwiększona śmiertelność W trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938, średnia wieku: 82,4 lata; zakres: 56-99 lat), u osób w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera leczonych arypiprazolem, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5% w porównaniu do 1,7% w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane, to większość zgonów wydawała się być związana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, nagłe zgony) albo z chorobami infekcyjnymi (np. zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego U pacjentów w tych samych badaniach odnotowano działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego (np. udar, przejściowe napady niedokrwienia), w tym zakończone zgonem (średnia wieku: 84 lata; zakres 78-88 lat). Ogólnie, w tych badaniach 1,3% wszystkich pacjentów leczonych arypiprazolem zgłaszało działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta nie była jednak istotna statystycznie. W jednym z tych badań z zastosowaniem ustalonego dawkowania, u pacjentów leczonych arypiprazolem występowała jednak istotna zależność od dawki dla wystąpienia działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego (patrz punkt 4.8). Arypiprazol nie jest wskazany w leczeniu pacjentów z psychozami związanymi z demencją.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor adrenergiczny alfa-1, arypiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych. Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), należy zachować ostrożność, jeśli arypiprazol jest stosowany razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymi na OUN, wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na arypiprazol Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący wydzielanie kwasu żołądkowego, zmniejsza szybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego. Arypiprazol jest metabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6 i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki u palaczy tytoniu. Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6 Wyniki badań klinicznych z udziałem osób zdrowych wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6 (chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107%, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmax dehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone odpowiednio o 32% i 47%. W przypadku jednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu o około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory enzymów CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjach należy podobnie zmniejszyć dawkę leku. Ketokonazol i inne inhibitory CYP3A4 Wyniki badań klinicznych z udziałem osób zdrowych wskazują, że silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63% i 37%. AUC i Cmax dehydroarypiprazolu zwiększało się odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o wolnym metabolizmie w zakresie CYP2D6, równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia arypiprazolu w osoczu w porównaniu do osób o szybkim metabolizmie w zakresie CYP2D6. W przypadku rozważania jednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4 z arypiprazolem,

zakładane korzyści powinny przeważyć potencjalne ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania ketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz inhibitory proteazy HIV, mogą powodować podobne skutki jak ketokonazol i w takich przypadkach należy podobnie zmniejszyć dawkowanie (patrz punkt 4.2). Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę arypiprazolu należy zwiększyć do tej, jaką stosowano przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. W czasie równoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazem) lub CYP2D6 (np. escytalopram) z arypiprazolem, można spodziewać się niewielkiego zwiększenia stężenia arypiprazolu w osoczu. Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4 Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, z doustnym arypiprazolem pacjentom ze schizofrenią lub zaburzeniami schizoafektywnymi, średnia geometryczna Cmax i AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tych parametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadku dehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepiny zmniejszają się odpowiednio o 69% i 71%, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samym arypiprazolem. W związku z tym dawkę arypiprazolu należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z karbamazepiną. Można się spodziewać, że jednoczesne podawanie arypiprazolu i innych induktorów CYP3A4 (takich, jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca zwyczajnego) mogą działać podobnie i dlatego należy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4, należy zmniejszyć dawkę arypiprazolu do zalecanej. Walproinian i lit Skojarzone stosowanie walproinianów lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnych istotnych klinicznie zmian stężenia arypiprazolu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas podawania walproinianu lub litu w skojarzeniu z arypiprazolem. Możliwy wpływ arypiprazolu na inne produkty lecznicze W czasie badań klinicznych, dawki arypiprazolu 10 mg na dobę do 30 mg na dobę nie wywierały istotnego wpływu na metabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitro, arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2. Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji między produktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy. W przypadku podawania arypiprazolu z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy. Zespół serotoninowy Obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmujących arypiprazol, a możliwe objawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpić szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania innych serotoninergicznych produktów leczniczych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i (lub) inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SSRI i (lub) SNRI) lub produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu (patrz punkt 4.8).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednich i kontrolowanych badań klinicznych dotyczących działania arypiprazolu u kobiet w ciąży. Zgłaszano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można było ustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na zwierzętach nie można wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu produktu na płód (patrz punkt 5.3). Należy poinformować pacjentki o konieczności powiadomienia lekarza, jeśli w trakcie leczenia arypiprazolem zajdą w ciąże lub planują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi

oraz budzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, ten produkt leczniczy nie może być stosowany w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko dla płodu. Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym arypiprazol) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i (lub) objawów odstawienia, które po porodzie mogą różnić się ciężkością oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie mięśni, obniżone napięcie mięśni, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane (patrz punkt 4.8). Karmienie piersią Arypiprazol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać przyjmowanie arypiprazolu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Arypiprazol nie zaburzał płodności na podstawie danych z badań nad toksycznym wpływem na reprodukcję.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Arypiprazol wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w związku z możliwym wpływem na układ nerwowy i wzrok, takim jak uspokojenie polekowe, senność, omdlenie, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach była akatyzja i nudności, każde występujące częściej niż u 3% pacjentów leczonych arypiprazolem podawanym doustnie. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem arypiprazolem podano w poniższej tabeli. Dane w tabeli oparto na działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane podano według klasyfikacji układ narządów i częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione ze zmniejszającym się nasileniem. Nie można określić częstości działań niepożądanych zgłaszanych po wprowadzeniu do obrotu, ponieważ pochodzą one ze spontanicznych zgłoszeń. Z tego względu częstość takich działań niepożądanych określono jako „nieznana”. Często

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość nieznana Leukopenia Neutropenia Trombocytopenia Reakcje uczuleniowe (np. reakcja anafilaktyczna, obrzęk naczynioruchowy obejmujący obrzęk języka,

Zaburzenia endokrynologiczne

Hiperprolaktynemia Zmniejszenie stężenia prolaktyny we krwi Hiperglikemia

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Cukrzyca Bezsenność Lęk Niepokój ruchowy

Depresja Hiperseksualność

Zaburzenia układu nerwowego

Akatyzja Zaburzenia pozapiramidowe Drżenie Bóle głowy Sedacja Senność Zawroty głowy Niewyraźne widzenie

Późne dyskinezy Dystonia Zespół niespokojnych nóg

Zaburzenia oka Zaburzenia serca

Podwójne widzenie Światłowstręt (fotofobia) Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

Hipotensja ortostatyczna

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Czkawka Zaparcia Niestrawność Nudności Nadmierne wydzielanie śliny Wymioty

obrzęk twarzy, świąd alergiczny lub pokrzywkę) Cukrzycowa śpiączka hiperosmolarna Cukrzycowa kwasica ketonowa Hiponatremia Anoreksja Próby samobójcze Myśli samobójcze i dokonane samobójstwa (patrz punkt 4.4) Patologiczne uzależnienie od hazardu Zaburzenia kontroli impulsów Obżarstwo Kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy Poriomania Zachowania agresywne Nadmierne pobudzenie Nerwowość Złośliwy zespół neuroleptyczny Drgawki typu grand mal Zespół serotoninowy Zaburzenia mowy

Napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznych Nagły niewyjaśniony zgon Torsades de pointes Komorowe zaburzenia rytmu Zatrzymanie akcji serca Bradykardia Choroba zakrzepowozatorowa żył (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich) Nadciśnienie tętnicze Omdlenia Zachłystowe zapalenie płuc Skurcz krtani Skurcz części ustnej gardła Zapalenie trzustki Dysfagia Biegunka Dyskomfort w jamie brzusznej Dyskomfort w obrębie żołądka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niewydolność wątroby Zapalenie wątroby Żółtaczka Wysypka Nadwrażliwość na światło Łysienie Nadmierne pocenie się Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza) Bóle mięśniowe Sztywność Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Zespół odstawienia u noworodków (patrz punkt 4.6) Priapizm

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zmęczenie

Zaburzenia regulacji temperatury (np. hipotermia, gorączka) Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciała Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGTP) Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Wydłużenie odstępu QT Zwiększenie stężenia glukozy we krwi Zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny Wahania stężenia glukozy we krwi Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej

Badania diagnostyczne

Opis wybranych działań niepożądanych Dorośli

Objawy pozapiramidowe (ang. Extrapyramidal Symptoms, EPS) Schizofrenia: w długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonych arypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystonia i dyskineza, w porównaniu do pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19% dla pacjentów leczonych arypiprazolem i 13,1% dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym badaniu, częstość występowania EPS wynosiła 14,8% dla pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,1% dla pacjentów otrzymujących olanzapinę. Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I: w 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu, przypadki EPS stwierdzano u 23,5% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 53,3% pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodniowym badaniu przypadki EPS stwierdzano u 26,6% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 17,6% pacjentów leczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu w leczeniu podtrzymującym, przypadki EPS stwierdzano u 18,2% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 15,7% pacjentów otrzymujących placebo. Akatyzja W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi występowały u 12,1% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji stwierdzano u 6,2% w grupie arypiprazolu i 3,0% w grupie placebo. Dystonia Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grup mięśni, mogą występować u predysponowanych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Do objawów dystonii należą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności z przełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogą występować po zastosowaniu małych dawek, występują częściej i są bardziej nasilone podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych pierwszej generacji w dużych mocach i większych dawkach. Obserwowano zwiększone ryzyko występowania ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupach wiekowych. Prolaktyna Podczas badań klinicznych w zakresie zarejestrowanych wskazań i po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów otrzymujących arypiprazol obserwowano zarówno zwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w porównaniu do wartości wyjściowych (patrz punkt 5.1). Parametry laboratoryjne Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiły potencjalnie istotne klinicznie zmiany w wynikach rutynowych badań laboratoryjnych i lipidowych (patrz punkt 5.1), nie wykazały medycznie istotnych różnic. Ogólnie, przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK (fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u 3,5% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastoletnich pacjentów (13 do 17 lat) chorych na schizofrenię, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częściej u nastolatków otrzymujących arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niż placebo): senność i (lub) sedacja i zaburzenia pozapiramidowe były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10), oraz suchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne były zgłaszane często (≥ 1/100, < 1/10). Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu otwartym był podobny do obserwowanego w badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo. Profil bezpieczeństwa w długoterminowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo był podobny z wyjątkiem następujących działań, które były zgłaszane

częściej niż w grupie dzieci i młodzieży przyjmujących placebo: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, arytmię i leukopenię zgłaszano często (≥ 1/100 do < 1/10). W zbiorczej populacji młodzieży (13 do 17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5% kobiet (< 3 ng/mL) i 48,3% mężczyzn (< 2 ng/mL). W grupie młodzieży (13 do 17 lat) chorych na schizofrenię, otrzymującej arypiprazol w dawkach od 5 mg do 30 mg przez okres do 72 miesięcy, częstość występowania małych stężeń prolaktyny w surowicy u kobiet (< 3 ng/mL) i u mężczyzn (< 2 ng/mL) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45,0%. Podczas dwóch długoterminowych badań z udziałem młodzieży (13 do 17 lat) ze schizofrenią i pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową leczonych arypiprazolem, częstość występowania małych stężeń prolaktyny w surowicy u kobiet (< 3 ng/mL) i mężczyzn (< 2 ng/mL) wynosiła odpowiednio 37,0% i 59,4%. Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych: senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%) i zmęczenie (11,8%) były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10); natomiast ból w górnej części brzucha, zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni oraz dyskineza były zgłaszane często (≥ 1/100 do < 1/10). Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek z zastosowaną dawką: zaburzenia pozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg 28,8%, dla placebo 1,7%); i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1%, dla dawki 30 mg 20,3%, dla placebo 1,7%). Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12. oraz 30. tygodniu leczenia wynosiły odpowiednio 2,4 kg i 5,8 kg dla arypiprazolu, a 0,2 kg i 2,3 kg dla placebo. W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, w porównaniu do pacjentów ze schizofrenią. W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (10 do 17 lat), leczonych do 30 tygodni, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% kobiet (< 3 ng/mL) i 53,3% mężczyzn (< 2 ng/mL). Patologiczne uzależnienie od hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów U pacjentów leczonych arypiprazolem mogą wystąpić patologiczne uzależnienie od hazardu, hiperseksualność, kompulsywna potrzeba wydawania pieniędzy i obżarstwo lub kompulsywne objadanie się (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadkowe bądź zamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu przez dorosłych pacjentów o szacowanej dawce do 1260 mg niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowych i przedmiotowych

należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, przyspieszona czynność serca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowanie samego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawy pozapiramidowe. Postępowanie po przedawkowaniu W przypadku przedawkowania produktu stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniu drożności dróg oddechowych, natlenienia krwi i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć pod uwagę możliwość przedawkowania wielu produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznie rozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisu elektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Po potwierdzonym lub podejrzewanym przedawkowaniu arypiprazolu, należy ściśle kontrolować pacjenta i obserwować go do czasu poprawy jego stanu. Aktywowany węgiel (50 g), podany w ciągu godziny po zażyciu arypiprazolu, mniejsza Cmax arypiprazolu o około 41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania. Hemodializa Pomimo że nie ma informacji dotyczących wpływu hemodializy na leczenie przedawkowania arypiprazolu, to jednak jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była użyteczna w takich przypadkach, ze względu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.