Torvacard neo

4.1. Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia Torvacard neo jest stosowany jako uzupełnienie diety w celu obniżenia podwyższonego stężenia całkowitego cholesterolu, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B i triglicerydów u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku 10 lat lub starszych z hipercholesterolemią pierwotną, w tym heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, lub z hiperlipidemią złożoną (mieszaną) (odpowiadającą hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredrickson’a) w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na stosowanie diety i innych niefarmakologicznych metod leczenia. Torvacard neo jest również wskazany w celu obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu-LDL u dorosłych z homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii jako uzupełnienie do innych metod leczenia hipolipemizującego (np. aferezy cholesterolu-LDL) lub wtedy, gdy takie metody leczenia są niedostępne. Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1) oceniane jest jako duże, wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Przed rozpoczęciem leczenia produktem Torvacard neo pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu, którą należy utrzymywać podczas leczenia produktem Torvacard neo. Dawkę należy dostosowywać indywidualnie w zależności od stężenia cholesterolu LDL-C przed rozpoczęciem leczenia, założonego celu terapeutycznego i reakcji pacjenta na leczenie. Zwykle stosowana dawka początkowa to 10 mg raz na dobę. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Dawka maksymalna wynosi 80 mg raz na dobę. Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia U większości pacjentów kontrolę choroby uzyskuje się przy dawce 10 mg produktu leczniczego Torvacard neo podawanej raz na dobę. Skuteczność terapeutyczną obserwuje się w ciągu 2 tygodni, a maksymalną odpowiedź terapeutyczną osiąga się zazwyczaj w ciągu 4 tygodni. Utrzymuje się ona podczas długotrwałego leczenia. Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Zalecana początkowa dawka produktu leczniczego Torvacard neo wynosi 10 mg na dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, a zmiany dawki należy dokonywać co 4 tygodnie, do osiągnięcia dawki 40 mg na dobę. Następnie można albo zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 80 mg na dobę albo podawać atorwastatynę w dawce 40 mg na dobę w skojarzeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna Dostępne są tylko ograniczone dane (patrz punkt 5.1). Dawka atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej wynosi od 10 mg do 80 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Atorwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie wspomagające inne metody leczenia hipolipemizującego (np. aferezę LDL-C), lub wtedy, gdy takie metody leczenia są niedostępne.

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym W badaniach dotyczących pierwotnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 10 mg na dobę. Aby osiągnąć stężenie cholesterolu LDL, odpowiadające aktualnym wytycznym konieczne może być stosowanie większych dawek leku. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Torvacard neo należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). Stosowanie produktu leczniczego Torvacard neo jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność zalecanych dawek u pacjentów w wieku powyżej 70 lat są zbliżone do występujących w populacji ogólnej. Dzieci i młodzież Hipercholesterolemia Stosowanie leku powinno odbywać się pod kontrolą lekarzy specjalistów doświadczonych w leczeniu hiperlipidemii u dzieci i młodzieży. Należy regularnie dokonywać oceny stanu zdrowia pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. W populacji pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku 10 lat lub starszych, zalecana dawka początkowa atorwastatyny wynosi 10 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dawka może być zwiększona do 80 mg na dobę w zależności od reakcji na leczenie i tolerancji produktu leczniczego. Dawki należy dostosowywać indywidualnie w zależności od założonego celu terapeutycznego. Modyfikacji dawek należy dokonywać co 4 tygodnie lub rzadziej. Stopniowe zwiększanie dawki do 80 mg na dobę jest poparte danymi z badań u dorosłych oraz przez ograniczone dane kliniczne z badań u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (patrz punkt 4.8 i 5.1). Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do10 lat pochodzą z otwartych badań klinicznych. Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Obecnie dostępne dane zostały przedstawione w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak na ich podstawie nie można opracować wskazań dotyczących dawkowania. Stosowanie innych postaci farmaceutycznych/mocy tego produktu leczniczego może być bardziej odpowiednie w tej grupie pacjentów. Sposób podawania Torvacard neo podawany jest doustnie. Dawkę dobową atorwastatyny podaje się w całości jednorazowo o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażeń wirusem cytomegalii, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.3 Przeciwwskazania Torvacard neo jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) - w ciąży, podczas karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). - otrzymujących leki przeciwwirusowe, stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające glekaprewir z pibrentaswirem. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności wątroby Przed rozpoczęciem leczenia, jak również okresowo podczas podawania leku, należy wykonywać badania kontrolne czynności wątroby. U pacjentów u których wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby należy wykonać badania czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni należy monitorować aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Torvacard neo (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Torvacard neo pacjentom spożywającym znaczne ilości alkoholu i (lub) u pacjentów z chorobą wątroby w wywiadzie. Zapobieganie Udarom Poprzez Agresywne Obniżenie Poziomu Cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL) W dokonanej analizie post-hoc dotyczącej podtypów udarów u pacjentów bez choroby wieńcowej w wywiadzie, którzy w ostatnim czasie przebyli udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny (TIA), stwierdzono częstsze występowanie udarów krwotocznych w grupie pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Wzrost ryzyka był szczególnie zauważalny u pacjentów, którzy w momencie rozpoczęcia badania mieli w wywiadzie wcześniejszy udar krwotoczny bądź zawał lakunarny. W przypadku pacjentów z wcześniejszym udarem krwotocznym lub zawałem lakunarnym w wywiadzie stosunek ryzyka i korzyści dla stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg nie jest jednoznaczny; w takich przypadkach przed rozpoczęciem leczenia należy wnikliwie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1). Wpływ na mięśnie szkieletowe Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Charakteryzuje się on znacznym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) (> 10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG CoA i poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Miastenia W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Torvacard neo. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

Przed leczeniem Atorwastatynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy zbadać aktywność kinazy kreatynowej (CK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek niedoczynność tarczycy choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym występowanie w przeszłości działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów choroby wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy - w sytuacjach, w których stężenie atorvastatyny w osoczu może być zwiększone, np. interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym podgrupach genetycznych (patrz punkt 5.2) W powyższych sytuacjach należy rozważyć ryzyko związane z leczeniem względem możliwych korzyści. Zalecana jest także obserwacja stanu klinicznego. Jeśli początkowa aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia Należy pouczyć pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego atorwastatynę, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5 razy GGN), należy przerwać podawanie leku. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i wywołują dyskomfort w życiu codziennym, należy rozważyć przerwanie leczenia, nawet gdy aktywność CK wynosi ≤ 5 razy GGN. Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną należy przerwać, jeśli wystąpi istotne podwyższenie aktywności CK (> 10 razy GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Jednoczesne leczenie z innymi produktami leczniczymi Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy wzrasta podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek trasportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (np. boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków (niewchodzących w interakcje) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych leków z atorwastatyną należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Jeśli pacjent otrzymuje leki zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zredukowanie dawki maksymalnej atorwastatyny. W przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (patrz punkt 4.5).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na atorwastatynę Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych – polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może

ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz punkt 5.2).Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub transporterami białek może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększyć ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować miopatię, np. pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkt 4.3 i 4.4). Inhibitory CYP3A4 Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 prowadzi do znacznego podwyższenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 i szczegółowe informacje poniżej). O ile to możliwe, należy unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, etc.). W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego podawania powyższych produktów leczniczych z atorwastatyną, należy rozważyć podanie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny oraz odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta (patrz Tabela 1). Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil and flukonazol) mogą podwyższać stężenie atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1). Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku równoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Nie zostały przeprowadzone badania interakcji lekowych oceniające wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4 i ich równoczesne podawanie z atorwastatyną może doprowadzać do zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć zredukowanie maksymalnej dawki atorwastatyny i należy odpowiednio monitorować stan kliniczny pacjenta w przypadku jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4. Obserwację stanu klinicznego pacjenta zaleca się po rozpoczęciu stosowania i po każdej modyfikacji dawki inhibitora. Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie aktywności transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1) w razie konieczności zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany, i w przypadku, gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych produktów leczniczych u pacjenta. Inhibitory transportu Inhibitory białek transportowych mogą zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów biorących udział w procesie rozkładu atorwastatyny, tzn. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP prowadząc do zwiększonej ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Nie jest znany wpływ hamowania wychwytu transporterów w wątrobie na stężenie atorwastatyny w hepatocytach. W przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się zmniejszenie dawki i obserwację kliniczną skuteczności leczenia (patrz Tabela 1). Nie zaleca się stosowania atorwastatyny u pacjentów przyjmujących letermowir w skojarzeniu z cyklosporyną (patrz punkt 4.4.) Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego Stosowanie fibratów w monoterapii może być związane z wystąpieniem działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. W przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejsze dawki atorwastatyny pozwalające na osiągnięcie efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta (patrz punkt 4.4).

Ezetymib Stosowanie ezetymibu w monoterapii wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko to może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Pacjentów przyjmujących ezetymib i atorwastatynę należy właściwie monitorować. Kolestypol Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74) gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż gdy stosowano je w monoterapii. Kwas fusydowy Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym także rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania podanego ogólnoustrojowo kwasu fusydowego wraz ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy jest to interakcja w fazie farmakodynamicznej lub farmakokinetycznej lub obydwu typów) jest wciąż nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkch rabdomiolizy (w tym również przypadkach śmiertelnych) u pacjentów otrzymujących taką kombinację. Jeżeli ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4). Kolchicyna Mimo że nie przeprowadzono badań interakcji między atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii występującej podczas ich jednoczesnego stosowania. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny razem z kolchicyną. Daptomycyna Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. atorwastatyny) z daptomycyną. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną (patrz punkt 4.4). Wpływ atorwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Digoksyna Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie zwiększyło się. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretyndronu i etynyloestradiolu w osoczu. Warfaryna W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych długotrwale warfaryną jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy podczas pierwszych 4 dni przyjmowania obu tych leków. Czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Mimo że, odnotowano tylko bardzo rzadkie przypadki klinicznie znaczących interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, należy oznaczyć czas protrombinowy przed zastosowaniem atorwastatyny u pacjentów stosujących pochodne kumaryny, a następnie odpowiednio często na początku leczenia, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie uległ znaczącej zmianie. W momencie gdy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, może on być kontrolowany w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym pochodne kumaryny. Jeśli dawkowanie atorwastatyny zostanie zmienione lub całkowicie przerwane, całą procedurę należy powtórzyć. Stosowanie atorwastatyny u pacjentów nie przyjmujących środków przeciwzakrzepowych nie wiąże się z wystąpieniem krwotoków lub ze zmianą czasu protrombinowego.

Dzieci i młodzież Badania interakcji lekowych przeprowadzono tylko u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. Podczas stosowania produktu leczniczego w tej grupie pacjentów należy wziąć pod uwagę wymienione wyżej interakcje odnotowane u dorosłych oraz ostrzeżenia zawarte w punkcie 4.4. Interakcje z innymi produktami leczniczymi Tabela 1: Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny Jednocześnie stosowany produkt leczniczy i schemat dawkowania

Atorwastatyna Dawka (mg)

Stosunek AUC&

Zalecenia kliniczne#

Glekaprewir 400 mg raz na dobę + pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni

10 mg raz na dobę przez 7 dni

8,3

Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 8 dni (od 14 do 21 dnia)

40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20.

9,4

Telaprewir 750 mg co 8 h przez 10 dni

20 mg w dawce jednorazowej

7,9

Cyklosporyna 5,2 mg/kg/na 10 mg, raz na dobę przez 28 dobę, stabilna dawka dni

8,7

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir (patrz punkt 4.3). W przypadku gdy jednoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Lopinawir 400 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni

20 mg raz na dobę przez 4 dni

5,9

Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni

80 mg raz na dobę przez 8 dni

4,5

Sakwinawir 400 mg BID/ Rytonawir (300 mg BID od 5-7 dnia, zwiększone do 400 mg BID 8 dnia), w dniach 4-18, 30 min po podaniu atorwastatyny Darunawir 300 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 9 dni

40 mg raz na dobę przez 4 dni

3,9

10 mg raz na dobę przez 4 dni

3,4

W przypadku gdy jednoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny większych niż 20 mg, zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

W przypadku gdy jednoczesne stosowanie atorwastatyny jest niezbędne, zaleca się stosowanie jej mniejszych dawek podtrzymujących. W przypadku dawek atorwastatyny większych niż 40 mg, zaleca się

Itrakonazol 200 mg OD, 4 dni

40 mg w dawce jednorazowej

3,3

Fosamprenawir 700 mg BID/ Rytonawir 100 mg BID, 14 dni Fosamprenawir 1400 mg BID, 14 dni

10 mg raz na dobę przez 4 dni

2,5

10 mg raz na dobę przez 4 dni

2,3

Elbaswir 50 mg raz na dobę + grazoprewir 200 mg raz na dobę, 13 dni

10 mg w dawce jednorazowej

1,95

Letermowir 480 mg raz na dobę, 10 dni

20 mg w dawce jednorazowej

3,29

Nelfinawir 1250 mg BID, 14 dni

10 mg raz na dobę przez 28 dni

1,74

Sok grejpfrutowy, 240 ml raz na dobę *

40 mg, dawka jednorazowa

1,37

Diltiazem 240 mg raz na dobę , 28 dni

40 mg, dawka jednorazowa

1,51

Erytromycyna 500 mg4xdz., 7 dni

10 mg, dawka jednorazowa

1,33

Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka

80 mg, dawka jednorazowa

1,18

Brak specjalnych zaleceń.

Cymetydyna 300 mg cztery razy na dobę, 2 tygodnie

10 mg raz na dobę przez 2 tygodnie

1,00

Brak specjalnych zaleceń.

Kolestypol 10 g, dwa razy na dobę, 24 tygodnie

40 mg raz na dobę przez 8 tygodni

0,74**

Brak specjalnych zaleceń.

Zobojętniająca kwas zawiesina wodorotlenków magnezu i glinu, 30 ml QID, 17 dni

10 mg raz na dobę przez 15 dni

0,66

Brak specjalnych zaleceń.

monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi letermowir nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Brak specjalnych zaleceń Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego i przyjmowanie atorwastatyny nie jest zalecane. Po włączeniu leczenia diltiazemem lub modyfikacji jego dawki zalecane jest odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

0,59

Brak specjalnych zaleceń.

Ryfampicyna 600 mg raz 40 mg, dawka jednorazowa na dobę, 7 dni (jednoczesne podawanie)

1,12

Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 5 dni (dawki rozdzielone)

40 mg, dawka jednorazowa

0,20

W przypadku, gdy nie można uniknąć skojarzonego stosowania atorwastatyny i ryfampicyny, zaleca się jednoczesne podawanie tych leków oraz monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

Gemfibrozyl 600 mg dwa razy na dobę, 7 dni

40 mg, dawka jednorazowa

1,35

Zalecana jest mniejsza początkowa dawka i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Fenofibrat 160 mg raz na dobę, 7 dni

40 mg, dawka jednorazowa

1,03

Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów.

Boceprewir 800 mg 3 razy na dobę, 7 dni

40 mg, dawka jednorazowa

2,3

Efawirenz 600 mg raz na dobę , 14 dni

10 mg przez 3 dni

Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Dawka dobowa atorwastatyny nie powinna wynosić więcej niż 20 mg podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem. & Przedstawia stosunek pomiędzy schematami terapeutycznymi (leki podawane równocześnie wraz z atorwastatyną w stosunku do samej atorwastatyny). #

Znaczenie kliniczne - patrz punkty 4.4 i 4.5. *Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Wypicie jednej 240 ml szklanki soku grejpfrutowego także powodowało obniżenie AUC aktywnego ortohydroksylowego metabolitu o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) zwiększały 2,5-krotnie wartość AUC dla atorwastatyny oraz AUC składników aktywnych (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów HMGCoA reduktazy 1,3-krotnie. ** Stosunek oparty o jednorazową próbkę pobraną w czasie od 8 do 16 godzin po podaniu dawki. OD = raz na dobę SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę; TID = 3 razy na dobę; QID = cztery razy na dobę

Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie stosowanych produktów leczniczych Atorwastatyna i schemat dawkowania

80 mg OD przez10 dni

Jednocześnie stosowany produkt leczniczy Produkt leczniczy/Dawka (mg)

Stosunek Zalecenia kliniczne AUC&

Digoksyna 0,25 mg OD, 20 dni

1,15

Pacjentów otrzymujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

40 mg OD przez 22 dni

Doustna antykoncepcja OD, 2 miesiące - noretyndron 1 mg - etynyloestradiol 35 μg

1,28 1,19

Brak specjalnych zaleceń.

80 mg OD przez 15 dni

* Fenazon, 600 mg SD

1,03

Brak specjalnych zaleceń.

Typranawir 500 mg 1,08 Brak specjalnych zaleceń. BID/rytonawir 200 mg BID przez 7 dni 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 1400 mg 0,73 Brak specjalnych zaleceń BID, 14 dni 10 mg OD przez 4 dni Fosamprenawir 700 mg 0,99 Brak specjalnych zaleceń BID/rytonawir 100 mg BID, 14 dni & Przedstawiaja stosunek pomiędzy schematami terapeutycznymi (leki podawane równocześnie wraz z atorwastatyną w stosunku dosamej atorwastatyny). * Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu nie wpływało lub wpływało w niewielkim stopniu na klirens fenazonu. OD = raz na dobę; SD = dawka jednorazowa; BID = dwa razy na dobę 10 mg SD

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia powinny stosować skuteczne metody zapobiegające ciąży (patrz punkt 4.3). Ciąża Torvacard neo jest przeciwskazany w trakcie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych nad atorwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie przypadki wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na kontakt z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobiet ciężarnych atorwastatyną może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i najczęściej zaprzestanie stosowania w trakcie ciąży produktów leczniczych obniżających stężenie lipidów powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Dlatego też produktu leczniczego Torvacard neo nie należy stosować u kobiet w ciąży i kobiet, które próbują zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Leczenie produktem leczniczym Torvacard neo należy przerwać na czas trwania ciąży lub do momentu ustalenia, że pacjentka nie jest w ciąży (patrz punkt 4.3.). Karmienie piersią Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety stosujące Torvacard neo nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach, nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Atorwastatyna nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

W bazie danych z kontrolowanych placebo badań klinicznych dotyczących atorwastatyny spośród 16.066 pacjentów leczonych przez średnio 53 tygodnie (8.755 pacjentów otrzymujących atorawastatynę w porównaniu z 7.311 pacjentów otrzymujących placebo), 5,2% pacjentów w grupie leczonej atorwastatyną przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu do 4,0% w grupie otrzymującej placebo. W oparciu o dane z badań klinicznych i licznych doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu poniżej przedstawiono profil działań niepożądanych atorwastatyny. Częstość występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą zasadą: często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (≤1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: małopłytkowość Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcje alergiczne Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: hiperglikemia Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: koszmary senne, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy Niezbyt często: zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja Rzadko: neuropatia obwodowa Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia oka Niezbyt często: nieostre widzenie Rzadko: zaburzenia widzenia Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne Bardzo rzadko: utrata słuchu Zaburzenia naczyniowe Rzadko: zapalenie naczyń krwionośnych Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: bóle gardła i krtani, krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit Często: zaparcia, wzdęcia, niestrawność, nudności, biegunka

Niezbyt często: wymioty, ból w górnej i dolnej części brzucha, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: zapalenie wątroby Rzadko: cholestaza Bardzo rzadko: niewydolność wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa, w tym rumień wielopostaciowy, zespół StevensaJohnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, liszajowata reakcja polekowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, skurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców. Niezbyt często: ból szyi, zmęczenie mięśni Rzadko: miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zerwanie mięśnia, stany zapalne ścięgien czasami powikłane zerwaniem ścięgna Bardzo rzadko: zespół toczniopodobny. Częstość nieznana: immunozależna miopatia martwicza (patrz punkt 4.4) Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często: złe samopoczucie, osłabienie, bóle w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka Badania diagnostyczne Często: nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi Niezbyt często: obecność białych krwinek w moczu Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA w trakcie stosowania atorwastatyny obserwowano podwyższenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te były zazwyczaj niewielkie, przemijające i niewymagające przerwania leczenia. Istotne klinicznie (> 3 razy GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy wystąpiło u 0,8% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Zwiększenie aktywności było zależne od wielkości dawki i odwracalne u wszystkich pacjentów. Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy (> 3 razy GGN) zanotowano u 2,5% pacjentów przyjmujących atorwastatynę. Wyniki te są podobne do otrzymanych w badaniach klinicznych dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie aktywności CK > 10 razy GGN wystąpiło u 0,4% pacjentów otrzymujących atorwastatynę (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat, które były leczone atorwastatyną występował profil działań niepożądanych zbliżony do obserwowanego u pacjentów leczonych placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym, obserwowanym w obydwu grupach, niezależnie od oceny przyczynowości, były infekcje. W trwającym 3 lata badaniu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe w oparciu o ocenę całkowitego dojrzewania i rozwoju, ocenę stadiów rozwoju w skali Tannera oraz pomiar wzrostu i masy ciała. Profil bezpieczeństwa i tolerancji u dzieci i młodzieży był podobny do znanego wcześniej profilu bezpieczeństwa atorwastatyny u pacjentów dorosłych. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego obejmuje 520 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży leczonych atorwastatyną, spośród których 7 pacjentów było w wieku < 6 lat, 121 pacjentów w wieku od 6 do 9 lat, a 392 pacjentów w wieku od 10 do 17 lat.

Na podstawie dostępnych danych można się spodziewać, że częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są podobne jak u pacjentów dorosłych. Podczas stosowania niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane:

• Zaburzenia seksualne
• Depresja
• Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w trakcie długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4).
• Cukrzyca: Częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9. Przedawkowanie

Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Torvacard neo. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność kinazy kreatynowej (CK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.