Topiramate Aurovitas

4.1. Wskazania do stosowania

Monoterapia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat z napadami częściowymi z napadami wtórnie uogólnionymi lub bez, oraz z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi. Terapia wspomagająca u dzieci w wieku 2 lat i starszych, młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi oraz w leczeniu napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta. Topiramat jest wskazany do stosowania u dorosłych w profilaktyce migrenowych bólów głowy po dokładnej ocenie możliwych alternatywnych opcji leczenia. Topiramat nie jest przeznaczony do leczenia doraźnego.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zaleca się rozpoczęcie leczenia od małej dawki, a następnie należy ją stopniowo zwiększać do osiągnięcia dawki skutecznej. Dawka oraz stopniowe jej zwiększanie powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej na leczenie. Nie ma konieczności kontrolowania stężeń topiramatu w osoczu w celu optymalizacji leczenia topiramatem. W rzadkich przypadkach, jeśli topiramat stosowany jest jako lek uzupełniający, dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może wymagać dostosowania dawki fenytoiny dla uzyskania optymalnego wyniku leczenia. Dodanie lub odstawienie fenytoiny i karbamazepiny w terapii wspomagającej produktem leczniczym Topiramate Aurovitas może powodować konieczność dostosowania dawki produktu leczniczego Topiramate Aurovitas. U pacjentów z (lub bez) napadami drgawkowymi lub padaczką w wywiadzie, leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować prawdopodobieństwo wystąpienia, bądź zwiększenia częstości napadów padaczki. W badaniach klinicznych dawki dobowe były zmniejszane w tygodniowych odstępach czasu, o 50-100 mg u osób dorosłych z epilepsją i o 25-50 mg u osób dorosłych przyjmujących topiramat w dawkach do 100 mg na dobę w profilaktyce migreny. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci topiramat odstawiano stopniowo przez okres 2-8 tygodni. Monoterapia padaczki Zalecenia ogólne W przypadku odstawiania jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych w celu zmiany leczenia na monoterapię topiramatem, należy uwzględnić, jaki może mieć to wpływ na skuteczność kontroli napadów. O ile względy bezpieczeństwa nie wymagają konieczność natychmiastowego zakończenia podawania stosowanych jednocześnie innych leków przeciwpadaczkowych, zaleca się stopniowe zmniejszanie ich dawki o około jedną trzecią, w odstępach 2-tygodniowych. Po zakończeniu stosowania leków indukujących enzymy może nastąpić zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. Zmniejszenie dawkowania topiramatu może być wskazane ze względów klinicznych. Dorośli Dawkowanie i dostosowywanie dawki należy uzależnić od odpowiedzi klinicznej. Dostosowywanie dawki należy rozpocząć od 25 mg na noc przez 1 tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 25 mg lub 50 mg na dobę, podając w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje schematu zwiększania dawki, można zastosować zwiększenie o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu.

Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii produktem leczniczym Topiramate Aurovitas u dorosłych wynosi od 100 mg na dobę do 200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 500 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci z opornymi na leczenie postaciami padaczki tolerowali monoterapię topiramatem w dawkach 1000 mg na dobę. Te zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich osób dorosłych, w tym osób starszych bez współistniejącej choroby nerek. Dzieci i młodzież (dzieci w wieku powyżej 6 lat) Dawkę i stopień jej dostosowania u dzieci należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Leczenie dzieci w wieku powyżej 6 lat należy rozpocząć od 0,5 do 1 mg/kg mc. na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1 lub 2 tygodniowych o 0,5 do 1 mg/kg mc. na dobę, podając w dwóch podzielonych dawkach. Jeśli dziecko nie toleruje powyższego schematu zwiększania dawki, można ją zwiększać o mniejsze ilości lub w dłuższych odstępach czasu. Zalecana początkowa dawka docelowa w monoterapii topiramatem u dzieci w wieku powyżej 6 lat wynosi 100 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie (tj. około 2 mg/kg mc. na dobę u dzieci w wieku 6-16 lat). Terapia wspomagająca w leczeniu padaczki (częściowe napady padaczkowe z lub bez wtórnego uogólnienia, pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne lub napady padaczkowe związane z zespołem Lennoxa-Gastauta) Dorośli Leczenie należy rozpocząć od dawki 25-50 mg na noc przez jeden tydzień. Odnotowano stosowanie niższych dawek początkowych, ale nie było to systematycznie badane. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach jedno- lub dwutygodniowych, o 25-50 mg na dobę, podając w dwóch dawkach podzielonych. U niektórych pacjentów można uzyskać skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu produktu raz na dobę. W badaniach klinicznych, jako terapia wspomagająca, dawka 200 mg stanowiła najmniejszą skuteczną dawkę leczniczą. Typowa dawka dobowa produktu wynosi 200-400 mg, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Takie dawkowanie jest zalecane w przypadku wszystkich osób dorosłych, w tym u osób w podeszłym wieku bez współistniejącej choroby nerek (patrz rozdział 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku 2 lat i powyżej) Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w terapii wspomagającej wynosi około 5 do 9 mg/kg mc. na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od 25 mg (lub mniej – w zakresie od 1 do 3 mg/kg mc. na dobę), podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach jedno- lub dwutygodniowych o 1 do 3 mg/kg mc. na dobę (podawanej w dwóch dawkach podzielonych), aby uzyskać optymalną odpowiedź kliniczną. Przebadano dawki dobowe do 30 mg/kg mc. na dobę i były one na ogół dobrze tolerowane. Migrena Dorośli Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w zapobieganiu migrenie wynosi 100 mg na dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych. Stopniowe zwiększanie dawki należy rozpocząć od dawki 25 mg, podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę można zwiększać o 25 mg na dobę, w odstępach jednotygodniowych. Jeśli pacjent nie toleruje powyższego schematu zwiększania dawki, można ją zwiększać w dłuższych odstępach czasu. Niektórzy pacjenci mogą uzyskać korzyść ze stosowania produktu w całkowitej dawce dobowej

mg. Pacjenci otrzymywali produkt w całkowitej dawce dobowej do 200 mg. Chociaż u niektórych pacjentów dawka ta może być odpowiednia, zalecane jest, aby zwrócić szczególną uwagę na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Topiramate Aurovitas nie jest zalecany do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu atakom migreny u dzieci, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Ogólne zalecenia dotyczące dawkowania produktu leczniczego Topiramate Aurovitas w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenia czynności nerek Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (CLCR ≤ 70 ml/min), ze względu na zmniejszony klirens osoczowy i nerkowy dla topiramatu. Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami nerek wymagają dłuższego czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki. Zaleca się zastosowanie połowy zwykle stosowanej dawki początkowej i podtrzymującej (patrz punkt 5.2). U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, ze względu na fakt, że produkt leczniczy Topiramate Aurovitas jest usuwany z osocza podczas hemodializy, w dniu przeprowadzania hemodializ powinna zostać podana dodatkowa dawka topiramatu, równa około połowie dawki dobowej. Dodatkową dawkę leku należy podać, w dawkach podzielonych na początku i po zakończeniu hemodializy. Wielkość dawki dodatkowej może być różna, w zależności od zastosowanego urządzenia do hemodializy (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Topiramat należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby, ze względu na zmniejszony klirens topiramatu. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku z zachowaną prawidłową czynnością nerek. Dziewczęta i kobiety w wieku rozrodczym Leczenie topiramatem powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu padaczki lub migreny. U dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne. Potrzebę leczenia topiramatem w tych populacjach należy oceniać ponownie nie rzadziej niż raz w roku (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Sposób podawania Produkt leczniczy Topiramate Aurovitas jest dostępny w postaci tabletek powlekanych oraz kapsułek twardych, do podawania doustnego. Tabletek powlekanych nie należy dzielić. Kapsułki twarde są przeznaczone dla pacjentów, którzy nie mogą połykać tabletek, np. dzieci i osoby w podeszłym wieku. Topiramat może być podawany niezależnie od posiłków.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Profilaktyka migreny:

• w czasie ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).

Padaczka:

• w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem jest kobieta, dla której nie ma odpowiedniej alternatywy, ale która planuje ciążę i jest w pełni poinformowana o ryzyku stosowania topiramatu w trakcie ciąży (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W sytuacjach, w których ze względów medycznych wymagane jest szybkie odstawienie topiramatu, zaleca się właściwą obserwację pacjentów (patrz punkt 4.2). Jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, po przyjęciu topiramatu może dojść do zwiększenia częstości lub pojawienia się nowych rodzajów napadów padaczkowych. Może to być wynikiem zastosowania zbyt dużej dawki topiramatu, zmniejszenia stężenia w osoczu innych, stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych, postępu choroby lub wystąpienia efektu paradoksalnego. Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego lub wystawienie na działanie wysokiej temperatury, może zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8). Program zapobiegania ciąży Topiramat podawany kobietom w ciąży może powodować poważne wady wrodzone i zahamowanie wzrostu płodu. Niektóre dane sugerują zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na działanie topiramatu w życiu płodowym, podczas gdy inne dane nie wskazują na takie zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Pacjentka musi być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obejmuje to potrzebę konsultacji specjalistycznej, jeśli kobieta planuje ciążę. Celem tej konsultacji będzie omówienie zmiany na alternatywne metody leczenia przed odstawieniem antykoncepcji, a także podkreślenie potrzeby niezwłocznego skontaktowania się ze specjalistą, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży. Dziewczynki Lekarze przepisujący lek muszą się upewnić, że rodzice/opiekunowie dziewczynek stosujących topiramat rozumieją potrzebę skontaktowania się ze specjalistą, gdy u dziecka wystąpi pierwsza miesiączka. W tym czasie pacjentka i rodzice/opiekunowie powinni otrzymać wyczerpującą informację o ryzyku związanym z ekspozycją na topiramat w życiu płodowym oraz o potrzebie zastosowania wysoce skutecznej antykoncepcji tak szybko, jak będzie to konieczne. Należy ponownie ocenić potrzebę kontynuacji leczenia topiramatem i rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe Topiramat włączony do terapii jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoiną, karbamazepiną, kwasem walproinowym, fenobarbitalem, prymidonem) nie wpływa na stężenia tych leków w osoczu w stanie stacjonarnym, z wyjątkiem sporadycznych pacjentów, u których dodanie topiramatu do leczenia fenytoiną może spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Jest to prawdopodobnie spowodowane hamowaniem określonej izoformy polimorficznego enzymu (CYP2C19). Z tego powodu, u każdego pacjenta leczonego fenytoiną, u którego występują podmiotowe lub przedmiotowe objawy toksyczności, zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny. Badania nad interakcjami farmakokinetycznymi u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie

topiramatu do leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu, po dawkach topiramatu od 100 do 400 mg na dobę. Ponadto, nie stwierdzono zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym w osoczu podczas odstawiania lamotryginy lub po jej odstawieniu (średnia dawka 327 mg na dobę). Topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, a więc może wpływać na metabolizm innych związków metabolizowanych przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol). Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Jednoczesne podawanie, a także odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatem może powodować konieczność dostosowywania dawki topiramatu. Dostosowywanie dawki należy prowadzić stopniowo w zależności od efektu klinicznego. Jednoczesne podawanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu i w związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki topiramatu. Efekty tych interakcji zostały zestawione w poniższej tabeli: LPP stosowane razem z topiramatem Fenytoina

Stężenie LPP w osoczu

Stężenie topiramatu

↔**

↓

Karbamazepina (CBZ)

↔

↓

Kwas walproinowy

↔

↔

Lamotrygina

↔

↔

Fenobarbital

↔

NB

Prymidon

↔

NB

↔ = Brak wpływu na stężenie w osoczu (zmiana ≤ 15%) ** = Zwiększenie stężenia w osoczu u pojedynczych pacjentów ↓ = Zmniejszenie stężenia w osoczu NB = Nie badano LPP = lek przeciwpadaczkowy Interakcje z innymi produktami leczniczymi Digoksyna W badaniu z użyciem pojedynczej dawki, pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ustalone. U pacjentów leczonych digoksyną, którym jednocześnie podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy. Leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy Jednoczesne podawanie topiramatu i alkoholu lub leków działających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy nie było przedmiotem badań klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie z alkoholem lub innymi lekami wpływającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy. Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) Obserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu, w wyniku zmniejszonego stężenia we krwi, podczas jednoczesnego stosowania topiramatu z produktami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej

interakcji. Hormonalne produkty antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym W badaniu interakcji farmakokinetycznych ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi u zdrowych ochotniczek użyto produktu zawierającego 1 mg noretyndronu (NET) i 35 μg etynyloestradiolu (EE). Równocześnie stosowany, jako jedyny lek przeciwpadaczkowy, topiramat w dawce od 50 do 200 mg na dobę, nie powodował statystycznie istotnych zmian w średniej ekspozycji (pole pod krzywą - AUC) dla żadnego z komponentów produktu antykoncepcyjnego. W innym badaniu, ekspozycja na EE była zmniejszona w stopniu statystycznie istotnym, w przypadku podawania topiramatu w dawkach 200, 400 i 800 mg na dobę (odpowiednio, o 18%, 21% i 30%), w terapii wspomagającej u chorych z padaczką otrzymujących także kwas walproinowy. W obu wspomnianych badaniach, topiramat (podawany w dawce od 50 do 200 mg na dobę u zdrowych ochotniczek i 200-800 mg na dobę u pacjentek z padaczką) nie wpływał znacznie na ekspozycję na NET. Chociaż w przedziale dawek topiramatu od 200 do 800 mg na dobę (u pacjentek z padaczką) zaobserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie ekspozycji na EE, nie stwierdzono istotnych, zależnych od dawki, zmian w ekspozycji na EE dla dawek od 50 do 200 mg na dobę (u zdrowych ochotniczek). Nie jest znane kliniczne znaczenie obserwowanych zmian. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym z produktem leczniczym Topiramate Aurovitas, należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością działania antykoncepcyjnego oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji u tych pacjentek może być zmniejszona, nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić stosowanie również mechanicznej metody antykoncepcji. Lit U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (wartości AUC o 18%) układowej ekspozycji na lit podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, podczas leczenia topiramatem w dawce 200 mg na dobę, farmakokinetyka litu była niezmieniona; obserwowano jednak zwiększenie układowej ekspozycji (wartości AUC o 26%) po podaniu topiramatu w dawkach do 600 mg na dobę. W przypadku jednoczesnego stosowania z topiramatem należy monitorować stężenie litu we krwi. Rysperydon Badania interakcji leków prowadzone z zastosowaniem dawki jednorazowej u zdrowych ochotników i dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi wykazały podobne wyniki. Podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących 100, 250 i 400 mg na dobę stwierdzono zmniejszenie układowej ekspozycji (zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33%, odpowiednio, po dawkach 250 i 400 mg na dobę) na rysperydon (podawany w dawkach wynoszących od 1 do 6 mg na dobę). Jednakże różnice w wartości AUC dla całej cząsteczki aktywnej między leczeniem samym rysperydonem oraz leczeniem skojarzonym z topiramatem nie były istotne statystycznie. Obserwowano minimalne zmiany farmakokinetyki całej aktywnej frakcji (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i brak zmian farmakokinetyki samego 9-hydroksyrysperydonu. Nie stwierdzono istotnych zmian układowej ekspozycji na całą aktywną frakcję czy na topiramat. Po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (1-6 mg na dobę) znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane niż przed włączeniem topiramatu (250-400 mg na dobę), odpowiednio, 90% i 54%. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem były: senność (27% i 12%), zaburzenia czucia (22% i 0%) oraz nudności (odpowiednio, 18% i 9%). Hydrochlorotiazyd (HCTZ) W badaniach interakcji z innymi lekami prowadzonymi z udziałem zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne HCTZ (stosowanego w dawce 25 mg raz na dobę) i topiramatu (stosowanego w dawce 96 mg co 12 godzin), zarówno wówczas, gdy leki te były stosowane oddzielnie, jak i równocześnie. Wyniki tego badania wskazują, że maksymalne stężenie

(Cmax) topiramatu zwiększało się o 27%, a wartość AUC zwiększała się o 29%, gdy do leczenia topiramatem dodano HCTZ. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Dodanie HCTZ do terapii topiramatem może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Parametry farmakokinetyczne HCTZ w stanie stacjonarnym nie zmieniły się istotnie w trakcie równoczesnego podawania topiramatu. Badania laboratoryjne wskazały także zmniejszenie stężenia potasu w surowicy w następstwie podania topiramatu lub HCTZ, które było większe wówczas, gdy HCTZ i topiramat stosowano w skojarzeniu. Metformina W badaniu interakcji leków, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne metforminy i topiramatu w osoczu, gdy metforminę podawano oddzielnie oraz gdy metforminę i topiramat podawano jednocześnie. Wyniki tego badania wskazały, że średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia metforminy w osoczu od czasu (AUC0-12h), dla metforminy zwiększyły się, odpowiednio, o 18% i 25%, podczas gdy średni klirens leku (CL/F) zmniejszył się o 20%, gdy metformina była podawana jednocześnie z topiramatem. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy. Znaczenie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Po doustnym podaniu topiramatu, gdy podawany jest on jednocześnie z metforminą, jego klirens ulega zmniejszeniu. Nie jest znany zakres zmian klirensu topiramatu. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne. Należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub odstawiany z terapii. Pioglitazon W badaniu interakcji leków u zdrowych ochotników oceniano w stanie stacjonarnym parametry farmakokinetyczne topiramatu i pioglitazonu, gdy leki te podawane były oddzielnie oraz gdy topiramat i pioglitazon podawano jednocześnie. Zaobserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUCτ,ss dla pioglitazonu i brak zmian wartości Cmax,ss. Wyniki te nie były istotne statystycznie. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16%, odpowiednio, wartości Cmax,ss i AUCτ,ss w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu, jak również zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss w odniesieniu do aktywnego ketometabolitu. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Gdy topiramat jest dodawany do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon jest dodawany do leczenia topiramatem, należy zwrócić szczególną uwagę na rutynowe monitorowanie pacjentów w celu uzyskania odpowiedniej kontroli stanu cukrzycowego. Glibenklamid W badaniu interakcji leków przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano farmakokinetykę glibenklamidu w stanie stacjonarnym (5 mg na dobę), podawanego w monoterapii i jednocześnie z topiramatem (150 mg na dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 glibenklamidu o 25%. Układowa ekspozycja na aktywne metabolity, 4trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu – odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczas jednoczesnego podawania glibenklamidu. W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczenia topiramatem należy zwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli cukrzycy. Inne rodzaje interakcji Środki predysponujące do wystąpienia kamicy nerkowej Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami mogącymi wywołać kamicę nerkową, może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas stosowania topiramatu należy unikać stosowania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych.

Kwas walproinowy Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z leków. W większości przypadków wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych powodowało przerwanie stosowania jednego z leków (patrz punkty 4.4 i 4.8). To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych. Podczas skojarzonego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego zgłaszano hipotermię, określaną jako niezamierzone zmniejszenie podstawowej temperatury ciała do < 35°C, zarówno ze współistniejącą hiperamonemią jak i bez hiperamonemii. To działanie niepożądane może wystąpić u pacjentów stosujących jednocześnie topiramat z kwasem walproinowym podczas rozpoczynania leczenia topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu. Warfaryna U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną stwierdzano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Dlatego należy regularnie badać INR u pacjentów leczonych jednocześnie topiramatem i warfaryną). Dodatkowe badania na temat farmakokinetycznych interakcji leku Przeprowadzono badania kliniczne w celu oceny potencjalnych interakcji farmakokinetycznych między topiramatem i innymi lekami. Podsumowanie zmian w średnim stężeniu maksymalnym (Cmax) lub wartości pola pod krzywą (AUC), jako wynik interakcji między lekami, przedstawiono poniżej. W drugiej kolumnie (stężenie leku stosowanego łącznie z topiramatem) przedstawiono zmianę wartości stężenia leku, wymienionego w pierwszej kolumnie, po dodaniu topiramatu. Trzecia kolumna (stężenie topiramatu we krwi) pokazuje wpływ zastosowania leku wymienionego w pierwszej kolumnie na stężenie topiramatu. Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych interakcji leku Lek stosowany z topiramatem

Stężenie leku stosowanego z topiramatema

Stężenie topiramatua

Amitryptylina

↔ 20% zwiększenie wartości Cmax i AUC dla metabolitu nortryptyliny

NB

↔

↔

Haloperydol

↔ 31% zwiększenie wartości AUC dla zmniejszonej ilości metabolitu

NB

Propranolol

↔ 17% zwiększenie wartości Cmax dla 4-OH-propranololu (topiramat 50 mg co 12 godzin)

9% i 16% zwiększenie wartości Cmax, 9% i 17% zwiększenie wartości AUC (propranolol 40 i 80 mg, odpowiednio, co 12 godzin)

↔

NB

↔ 25% zmniejszenie wartości AUC dla diltiazemu i 18% obniżenie wartości dla DEA oraz ↔ dla DEM*

↔

Dihydroergotamina (w postaci do podawania doustnego i podskórnego)

Sumatryptan (w postaci do podawania doustnego i podskórnego) Pizotifen Diltiazem

20% zwiększenie wartości AUC

Wenlafaksyna Flunaryzyna

↔ 16% zwiększenie wartości AUC (topiramat 50 mg co 12 godzin)b

↔ ↔

= % zmiany wartości średniego stężenia maksymalnego Cmax lub pola pod krzywą AUC w odniesieniu do monoterapii a

↔ = brak wpływu na wartość Cmax i AUC (≤ 15% zmiany) związku macierzystego NB = nie badano *

DEA = deacetylodiltiazem, DEM = N-demetylodiltiazem

= Flunaryzyna; zwiększenie wartości AUC o 14% u osób przyjmujących flunaryzynę w monoterapii. Zwiększenie ekspozycji może być spowodowane akumulacją leku podczas osiągania stanu stacjonarnego.

b

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Ogólne ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi (LPP) Kobietom w wieku rozrodczym, a zwłaszcza kobietom planującym ciążę i kobietom w ciąży należy udzielić specjalistycznej porady dotyczącej ryzyka dla płodu spowodowanego zarówno napadami padaczkowymi, jak i leczeniem przeciwpadaczkowym. Gdy kobieta planuje zajście w ciążę, należy zweryfikować potrzebę leczenia LPP. U kobiet leczonych z powodu padaczki należy unikać nagłego przerywania stosowania LPP, gdyż może to prowadzić do przełomowych napadów padaczkowych, które mogą mieć poważne następstwa dla kobiety i płodu. Jeśli to możliwe, należy wybierać monoterapię, ponieważ terapia wieloma LPP może wiązać się z większym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od rodzaju stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Ryzyko związane z topiramatem Topiramat ma działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików (patrz punkt 5.3). U szczurów topiramat przenika przez barierę łożyskową. U ludzi topiramat przenika przez łożysko. Zgłaszano podobne stężenia w pępowinie i krwi matki. Dane kliniczne z rejestrów ciąż wskazują, że niemowlęta narażone w życiu płodowym na topiramat w monoterapii mają: Poważne wady wrodzone i zahamowanie wzrostu płodu

Zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych (w szczególności rozszczepu wargi/podniebienia, spodziectwa i nieprawidłowości dotyczących różnych układów ciała) w następstwie ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży. Dane z północnoamerykańskiego rejestru ciąż zawierającego leki przeciwpadaczkowe dotyczące stosowania topiramatu w monoterapii wykazały około 3-krotnie większą częstość występowania poważnych wad wrodzonych (4,3%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Dane z obserwacyjnego rejestru populacyjnego z krajów skandynawskich wykazały 2-3–krotnie większą częstość występowania poważnych wad wrodzonych (do 9,5%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (3,0%). Ponadto dan e z innych badań wskazują, że w porównaniu z monoterapią istnieje zwiększone ryzyko działania teratogennego związanego ze stosowaniem

LPP w leczeniu skojarzonym. Ryzyko to było zależne od dawki, przy czym wpływ obserwowano dla wszystkich dawek. Wydaje się, że dla kobiet leczonych topiramatem, które urodziły dziecko z wadą wrodzoną, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych w kolejnych ciążach w warunkach ekspozycji na topiramat. Większa częstość występowania niskiej masy urodzeniowej (< 2500 gramów) w porównaniu z grupą referencyjną. Zwiększona częstość za małej masy ciała dziecka w stosunku do wieku ciążowego (SGA; definiowana jako masa urodzeniowa poniżej 10. percentyla skorygowana o wiek ciążowy, ze stratyfikacją według płci). W północnoamerykańskim rejestrze leków przeciwpadaczkowych stosowanych w ciąży ryzyko wystąpienia SGA u dzieci kobiet otrzymujących topiramat wynosiło 18% w porównaniu z 5% u dzieci kobiet zdrowych i nieprzyjmujących LPP. Nie udało się określić długoterminowych następstw SGA.

Zaburzenia neurorozwojowe

Dane z dwóch obserwacyjnych rejestrów populacyjnych przeprowadzonych w dużej mierze na tym samym zbiorze danych z krajów skandynawskich sugerują, że częstość występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej lub zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) może występować od 2 do 3 razy częściej u blisko 300 dzieci matek chorych na padaczkę i narażonych na topiramat w życiu płodowym w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na LPP. Trzecie obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w USA nie wykazało zwiększonej skumulowanej częstości występowania tych powikłań do 8. roku życia u około 1000 dzieci matek chorych na padaczkę narażonychna topiramat w życiu płodowym w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na LPP.

Wskazanie w leczeniu padaczki

Topiramat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobieta musi zostać w pełni poinformowana i zrozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży. Obejmuje to omówienie ryzyka związanego z niekontrolowaną padaczką w ciąży. Jeśli kobieta planuje zajść w ciążę, przed odstawieniem antykoncepcji należy podjąć działania zmierzające do zmiany leczenia na odpowiednie leczenie alternatywne. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania topiramatu, należy ją niezwłocznie skierować do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie topiramatem i rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne. Jeśli topiramat jest stosowany podczas ciąży, pacjentkę należy skierować do specjalisty w celu oceny i uzyskania porady dotyczącej narażonej ciąży. W okresie prenatalnym wymagane jest uważne monitorowanie.

Wskazanie w zapobieganiu migreny Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym (wszystkie wskazania) Topiramat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem jest kobieta chora na padaczkę, dla której nie ma odpowiedniej alternatywy, ale która planuje ciążę i jest w pełni poinformowana o ryzyku stosowania topiramatu w trakcie ciąży (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6).

Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie uzupełniające się formy antykoncepcji, w tym metodę barierową (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Topiramate Aurovitas. U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne. Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Pacjentka musi być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu w trakcie ciąży. Obejmuje to potrzebę konsultacji specjalistycznej, jeśli kobieta planuje ciążę, oraz konieczność niezwłocznego skontaktowania się ze specjalistą, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży i przyjmuje topiramat. W przypadku kobiet chorych na padaczkę należy również uwzględnić ryzyko niekontrolowanej padaczki dla ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dotyczy dziewczynek (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie topiramatu z mlekiem matki. Wydzielanie topiramatu do mleka kobiet nie podlegało ocenie w trakcie kontrolowanych badań. Ograniczone obserwacje u pacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydzielany do mleka ludzkiego. Objawy obserwowane u noworodków lub niemowląt karmionych piersią przez matki otrzymujące lek: biegunka, senność, drażliwość i nieprawidłowy przyrost masy ciała. Dlatego należy podjąć decyzję, czy zaniechać karmienia piersią, czy przerwać terapię topiramatem lub z niej zrezygnować, mając na uwadze korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia topiramatem dla kobiety (patrz punkt 4.4). Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu topiramatu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie określono wpływu topiramatu na płodność u ludzi.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Topiramat wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Topiramat działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy oraz inne zaburzenia. Może także powodować zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Te działania niepożądane mogą być niebezpieczne dla pacjentów kierujących pojazdami lub obsługujących maszyny, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnej reakcji pacjenta na produkt.

4.8. Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania topiramatu ustalono na podstawie informacji pochodzących z bazy danych badań klinicznych, obejmującej 4 111 pacjentów (3 182 leczonych topiramatem i 929 placebo), którzy wzięli udział w 20 badaniach klinicznych z podwójną ślepą próbą oraz z danych na temat 2 847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach z otwartą próbą. Badanie dotyczyło zastosowania topiramatu, odpowiednio, w terapii wspomagającej pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, częściowych napadów padaczkowych i napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gestauta, jak i w monoterapii w przypadku świeżo rozpoznanej padaczki lub profilaktyce migreny. Większość działań niepożądanych miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Działania niepożądane zidentyfikowane podczas badań klinicznych, jak i w trakcie obserwacji w okresie porejestracyjnym (oznaczone „*”), zostały wymienione wg częstości ich występowania w badaniach klinicznych w tabeli 1. Uszeregowane są one pod względem następującej częstości

występowania: Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

(≥ 1/10) (≥ 1/100 do < 1/10) (≥ 1/1 000 do < 1/100) (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Najczęstsze działania niepożądane (o częstości występowania > 5% i większej od obserwowanej w badaniach z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo dla topiramatu stosowanego w co najmniej jednym wskazaniu) są następujące: jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, spowolnienie procesów myślowych (ang. bradyphrenia), depresja, zaburzenia ekspresji mowy, bezsenność, nieprawidłowa koordynacja ruchowa, zaburzenia koncentracji, zawroty głowy, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, niedoczulica, letarg, zaburzenia pamięci, oczopląs, parestezje, senność, drżenia, podwójne widzenie, nieostre widzenie, biegunka, nudności, zmęczenie, rozdrażnienie i zmniejszenie masy ciała. Tabela 1: Działania Niepożądane Topiramatu Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Niezbyt często

Rzadko

niedokrwistość

leukopenia, neutropenia* małopłytkowość, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia

Częstość nieznana

zapalenie nosogardła*

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Często

nadwrażliwość jadłowstręt, zmniejszony apetyt

depresja

kwasica metaboliczna, kwasica hipokaliemia, hiperchloremiczna, zwiększony apetyt, hiperamonemia*, polidypsia encefalopatia związana z hiperamonemią* spowolnienie myśli samobójcze, mania, zaburzenia procesów próby samobójcze, lękowe, poczucie myślowych, omamy, zaburzenia braku nadziei/ bezsenność, psychotyczne, omamy rozpaczy*, zaburzenie ekspresji słuchowe, omamy hipomania mowy, lęk, stan wzrokowe, apatia, splątania, brak spontanicznej dezorientacja, mowy, zaburzenia snu, agresja, nagle chwiejność zmieniony nastrój, emocjonalna, podniecenie, obniżenie libido, chwiejny nastrój, niepokój ruchowy, nastrój depresyjny, płacz, zacinanie się w gniew, mowie, euforyczny nieprawidłowe nastrój, paranoja, zachowanie perseweracja, lęk napadowy, płaczliwość, trudności

obrzęk alergiczny*

Zaburzenia układu parestezje, nerwowego senność, zawroty głowy

Zaburzenia oka

z czytaniem, bezsenność początkowa, płaski afekt, nieprawidłowe myślenie, utrata libido, obojętność, bezsenność środkowa, rozproszenie uwagi, wczesne budzenie się rano, reakcje lękowe (paniczne), podwyższony nastrój zaburzenia uwagi, zmniejszony poziom apraksja, zaburzenia zaburzenia pamięci, świadomości, drgawki okołodobowego amnezja, zaburzenia typu grand mal, rytmu snu, kognitywne, uszkodzenie pola przeczulica, upośledzenie widzenia, zespół osłabienie węchu, umysłowe, zaburzenia napadów częściowych, brak węchu, drżenie funkcji zaburzenia mowy, samoistne, akinezja, psychomotorycznych, nadaktywność brak reakcji na drgawki, zaburzenia psychomotoryczna, bodźce koordynacji omdlenia, zaburzenia ruchowej, drżenie, czucia, nadmierna letarg, niedoczulica, produkcja śliny, oczopląs, zaburzenia nadmierna senność, smaku, zaburzenia afazja, powtarzająca się równowagi, mowa, hipokinezja, upośledzenie dyskinezy, zawroty wymowy, drżenie głowy związane ze zamiarowe, zmianą pozycji ciała, uspokojenie niska jakość snu, uczucie pieczenia, utrata czucia, omamy węchowe, zespół móżdżkowy, zaburzenia czucia, osłabione czucie smaku, stupor, niezdarność, aura migrenowa, brak smaku, dysgrafia, dysfazja, neuropatia obwodowa, stany przedomdleniowe, dystonia, mrowienie nieostre widzenie, zmniejszona ostrość ślepota jaskra podwójne widzenie, widzenia, mroczki, jednostronna, z zamkniętym zaburzenia widzenia krótkowzroczność*, ślepota kątem nieprawidłowe przemijająca, jaskra, przesączania*, odczucia w oku*, zaburzenia zwyrodnienie suchość oka, akomodacji, plamki światłowstręt, kurcz uszkodzenie żółtej*, powiek, wzmożone postrzegania głębi zaburzenia łzawienie, błyski, obrazu, mroczki ruchu gałek rozszerzenie źrenic, iskrzące, obrzęk ocznych*,

starczowzroczność

Zaburzenia ucha i błędnika

zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, szumy uszne, ból ucha

Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka nudności, i jelit biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

głuchota, głuchota jednostronna, głuchota neurosensoryczna, poczucie dyskomfortu w uchu, uszkodzenie słuchu bradykardia, bradykardia zatokowa, kołatanie niedociśnienie, zespół Raynauda hipotonia ortostatyczna zaczerwienienie, uderzenia gorąca duszność wysiłkowa, nadmierne wydzielanie z zatok przynosowych, dysfonia

duszność, krwawienie z nosa, przekrwienie błon śluzowych nosa, wodnisty wyciek z nosa, kaszel* wymioty, zaparcia, zapalenie trzustki, ból w nadbrzuszu, wzdęcia, choroba niestrawność, ból refluksowa brzucha, uczucie żołądkowosuchości w jamie przełykowa, ból w ustnej, uczucie dolnej części brzucha, dyskomfortu w niedoczulica okolicy żołądku, parestezje w ust, krwawienia z okolicy ust, dziąseł, wzdęcie zapalenie błony brzucha, dyskomfort w śluzowej żołądka, nadbrzuszu, tkliwość dyskomfort brzuszny w obrębie brzucha, nadmierne wydzielanie śliny, ból w jamie ustnej, nieprzyjemny zapach z ust, ból języka

łysienie, wysypka, świąd

powiek*, ślepota zmierzchowa, niedowidzenie

brak potu, niedoczulica twarzy, pokrzywka, rumień, świąd uogólniony, wysypka plamkowa, przebarwienia skóry, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk twarzy

obrzęk spojówek*, zapalenie błony naczyniowej

zapalenie wątroby, niewydolność wątroby zespół Stevensatoksyczna Johnsona*, rumień nekroliza wielopostaciowy*, naskórka* nietypowy odór skórny, obrzęk wokół oczu*, miejscowa pokrzywka

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

artralgia, skurcze obrzęk stawów*, uczucie mięśni, bóle mięśni, sztywność mięśniowo- dyskomfortu w drżenia mięśniowe, szkieletowa, ból w kończynach* słabość mięśniowa, boku, zmęczenie ból struktur mięśni mięśniowoszkieletowych klatki piersiowej Zaburzenia nerek i kamica nerkowa, kamienie w drogach kamienie dróg moczowych częstomocz, dyzuria, moczowych, moczowodowe, * nefrokalcynoza nietrzymanie moczu, nerkowa kwasica krwiomocz, nagłe cewkowa* uczucie parcia na pęcherz, kolka nerkowa, ból nerki Zaburzenia układu zaburzenia erekcji, rozrodczego i piersi dysfunkcja seksualna Zaburzenia ogólne i zmęczenie gorączka, astenia, hipertermia, obrzęk twarzy stany w miejscu drażliwość, nadmierne pragnienie, podania zaburzenia chodu, dolegliwości samopoczucie grypopodobne*, odbiegające od spowolnienie, normy, złe peryferyjne uczucie samopoczucie chłodu, uczucie upojenia, uczucie niepokoju Badania zmniejszenie zwiększenie masy kryształki obecne w zmniejszenie diagnostyczne masy ciała ciała* moczu, nieprawidłowy stężenia test ułożenia stóp wodorowęglanu jedna za drugą sodu we krwi (tandem), zmniejszona liczba białych krwinek, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Uwarunkowania trudności w uczeniu społeczne się * zidentyfikowane jako działania niepożądane zgłoszone spontanicznie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość ich występowania obliczono na podstawie częstości w badaniach klinicznych lub obliczono jeśli zdarzenie nie wystąpiło w badaniach klinicznych. Wady wrodzone i ograniczenie rozwoju płodu (patrz punkt 4.4 i 4.6). Dzieci i młodzież Działania niepożądane zgłaszane częściej u dzieci (≥ 2-krotnie) niż u osób dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, obejmują:

• Zmniejszony apetyt
• Zwiększony apetyt
• Kwasicę hiperchloremiczną
• Hipokaliemię
• Zaburzenia zachowania
• Napady agresji
• Apatię
• Zaburzenia zasypiania
• Myśli samobójcze

Zaburzenia koncentracji Letarg Zaburzenia okołodobowego rytmu snu Sen niskiej jakości Nasilone łzawienie Bradykardię zatokową Nieprawidłowe odczucia Zaburzenia chodu.

Działania niepożądane, które odnotowano u dzieci, ale nie u dorosłych, podczas badań z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo obejmują:

• Eozynofilię
• Nadaktywność psychoruchową
• Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
• Wymioty
• Hipertermię
• Gorączkę
• Trudności w uczeniu się. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały: drgawki, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresję. W większości przypadków nie miały one ciężkich następstw klinicznych, ale odnotowano również zgony pacjentów po przedawkowaniu wielu leków, w tym topiramatu. Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną (patrz punkt 4.4.). Leczenie W razie przedawkowania należy przerwać podawanie topiramatu i zastosować leczenie podtrzymujące do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności. Pacjent powinien być dobrze nawodniony. Wykazano, iż hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacji topiramatu z organizmu. Inne środki mogą być również podejmowane według uznania lekarza.