Tolak

4.1. Wskazania do stosowania

Tolak stosuje się w miejscowym leczeniu rogowacenia słonecznego bez oznak nadmiernego rogowacenia i przerostów (stopień 1 i 2 w skali Olsena) w obrębie twarzy, uszu i (lub) skóry głowy u osób dorosłych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produkt leczniczy Tolak należy nakładać raz na dobę w ilości wystarczającej do pokrycia cienką warstwą całego obszaru, na którym występują wykryte zmiany rogowaciejące skóry twarzy i (lub) uszu i (lub) skóry głowy. Krem należy równomiernie, delikatnie wmasować w skórę opuszkami palców. Rozważając możliwość leczenia nawracających zmian, lekarz powinien wziąć pod uwagę fakt, że nie przeprowadzono formalnej oceny powtarzanego leczenia produktem leczniczym Tolak w przypadku nawrotów. W badaniach klinicznych okres od pierwszego do powtórnego leczenia produktem leczniczym Tolak wynosił od 7 do 13 miesięcy (średnio 9,4 miesiąca). Lekarz prowadzący podejmuje decyzję o tym, ile razy zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym Tolak. Czas trwania leczenia Tolak należy stosować przez okres 4 tygodni, jeżeli jest on dobrze tolerowany przez pacjenta. Rozwój reakcji zapalnej jest związany z działaniem farmakologicznym 5-FU na dysplastyczne komórki dotknięte rogowaceniem słonecznym. Kliniczne objawy takiej reakcji obejmują miejscowe odczyny skórne, takie jak rumień, łuszczenie, tworzenie się strupów, świąd, pieczenie, obrzęk i nadżerki (patrz punkt 4.8). Te odczyny miejscowe mają charakter łagodny do umiarkowanego, a ich SE/H/1820/001/IB/0011

największe nasilenie występuje 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia. Są one przemijające i ustępują w ciągu 2-4 tygodni od zakończenia leczenia (patrz także prawidłowy schemat odpowiedzi na leczenie opisany w punkcie 4.4). Jeżeli pacjent odczuwa znaczny dyskomfort podczas leczenia lub jeżeli odczyny skórne utrzymują się przez dłużej niż 4 tygodnie, należy zaproponować mu leczenie objawowe (na przykład stosowanie emolientów lub miejscowych kortykosteroidów). Ocenę skutku terapeutycznego można przeprowadzić po około 4 tygodniach od zakończenia leczenia. Sposób podawania Przed zastosowaniem produktu leczniczego Tolak należy umyć, spłukać i osuszyć obszary skóry, które mają zostać poddane leczeniu. Po naniesieniu kremu Tolak na skórę należy dokładnie umyć ręce (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Tolak nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w populacji pediatrycznej, ponieważ u dzieci nie występuje rogowacenie słoneczne. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzano odrębnych badań dotyczących pacjentów w podeszłym wieku. Na podstawie wyników badań klinicznych (patrz punkt 5.1) nie stwierdzono konieczności dostosowania dawki u pacjentów z tej grupy (w wieku 65 lat i starszych). Zaburzenia czynności wątroby i nerek: Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

4.3. Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Tolak jest przeciwwskazany:

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

U pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, U pacjentów z alergią na orzeszki ziemne lub soję (patrz punkt 6.1), W okresie ciąży (patrz punkt 4.6), W okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.6), W przypadku jednoczesnego stosowania z brywudyną, sorywudyną i ich analogami, jako że może ono prowadzić do znacznego podwyższenia stężenia 5-FU w osoczu, a co za tym idzie do jego toksycznego działania. Brywudyna i sorywudyna to leki przeciwwirusowe z grupy analogów nukleozydów, będące silnymi inhibitorami dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) – enzymu odpowiadającego za metabolizowanie 5-FU (patrz punkt 4.4 i 4.5). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu leczniczego Tolak nie należy stosować bezpośrednio do oczu, nosa, ust lub na inne błony śluzowe ze względu na możliwość wystąpienia podrażnienia, miejscowego stanu zapalnego lub owrzodzenia. W przypadku kontaktu należy zmyć krem dużą ilością wody. Nie stosować produktu leczniczego Tolak na otwarte rany ani uszkodzoną skórę, w miejscach, gdzie przerwana została ciągłość bariery skórnej.

Prawidłowy schemat reakcji skóry na zastosowanie leku obejmuje następujące etapy: wczesna faza zapalna (zwykle charakteryzująca się wystąpieniem rumienia, który może stać się nasilony i plamisty), faza apoptozy (charakteryzująca się nadżerką skóry) oraz faza gojenia (w której następuje epitelializacja). Kliniczne objawy odpowiedzi na leczenie pojawiają się zwykle w drugim tygodniu leczenia. Odpowiedź na leczenie może w niektórych przypadkach być bardziej nasilona (patrz punkt 4.8). W przypadku odczuwania znacznego dyskomfortu podczas leczenia lub jeżeli odczyny skórne utrzymują się przez dłużej niż 4 tygodnie, należy zaproponować pacjentowi leczenie objawowe (na przykład stosowanie emolientów lub miejscowych kortykosteroidów) (patrz punkt 4.2). Opatrunki okluzyjne mogą nasilić reakcję zapalną skóry. Działania niepożądane dotyczące oczu Podczas stosowania miejscowego 5-FU występowały zaburzenia rogówki i spojówek. Należy unikać stosowania w okolicy oczu. Po zastosowaniu produktu leczniczego Tolak należy dokładnie umyć ręce, aby uniknąć przeniesienia produktu do oczu i (lub) na soczewki kontaktowe oraz w okolice oczu. Po przypadkowym kontakcie produktu leczniczego z oczami, należy przemyć je dużą ilością wody. Reakcje nadwrażliwości W przypadku miejscowego stosowania produktów leczniczych zawierających 5-FU odnotowywano alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (reakcja nadwrażliwości opóźnionej). Reakcje nadwrażliwości opóźnionej należy podejrzewać w przypadku wystąpienia silnego świądu lub wyprysku w miejscu zastosowania produktu leczniczego lub w miejscu odległym. Pomimo możliwości wystąpienia reakcji nadwrażliwości opóźnionej na 5-FU, wykonanie testów płatkowych w celu potwierdzenia nadwrażliwości może nie dać jednoznacznych wyników. Nadwrażliwość na światło Miejscowe stosowanie 5-FU jest związane z reakcją nadwrażliwości na światło. Podczas leczenia produktem leczniczym Tolak należy unikać narażenia na promieniowanie ultrafioletowe, w tym na promienie słoneczne, lampy słoneczne i solaria. Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) Wystąpienie istotnej toksyczności ogólnoustrojowej jest mało prawdopodobne w wyniku przezskórnego wchłaniania fluorouracylu w przypadku podawania produktu leczniczego Tolak zgodnie z zatwierdzoną Charakterystyką Produktu Leczniczego. Niemniej jednak prawdopodobieństwo wystąpienia działania toksycznego jest zwiększone w przypadku stosowania produktu leczniczego na okolice skóry, w których funkcja bariery skóry jest osłabiona (np. skaleczenia), w przypadku aplikowania produktu leczniczego pod opatrunek okluzyjny i (lub) u osób z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Enzym DPD jest kluczowym enzymem biorącym udział w metabolizmie i eliminacji fluorouracylu. Można rozważyć oznaczenie aktywności DPD w przypadkach, w których potwierdzono lub podejrzewa się wystąpienie toksyczności ogólnoustrojowej. Istnieją doniesienia o zwiększonej toksyczności u pacjentów, u których występuje zmniejszona aktywność enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej. W przypadku podejrzewania toksyczności ogólnoustrojowej należy przerwać leczenie produktem leczniczym Tolak. Pacjenci z rozpoznanym niedoborem DPD powinni zostać objęci intensywną obserwacją pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych ogólnoustrojowego działania toksycznego 5-FU stosowanego miejscowo. Leczenie antywirusowymi analogami nukleozydów brywudyną i sorywudyną oraz miejscowe zastosowanie produktu leczniczego na skórę powinno odbywać się w odstępie co najmniej czterech tygodni. Tolak zawiera:

• Butylohydroksytoluen (E 321), który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry), a także podrażnienie oczu i błon śluzowych.

Alkohol cetylowy i alkohol stearylowy, który może powodować miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry).

Metylu parahydroksybenzoesan (E 218) oraz propylu parahydroksybenzoesan, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Przeciwwirusowe analogi nukleozydów: brywudyna i sorywudyna to silne inhibitory DPD, enzymu odpowiedzialnego za metabolizm 5-FU (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie tych leków z produktem leczniczym Tolak jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak jest dostępnych wystarczających danych dotyczących stosowania miejscowego 5-FU u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały teratogenne działanie 5-FU (patrz punkt 5.3). Nie jest znane potencjalne ryzyko dla ludzi, dlatego produktu leczniczego Tolak nie wolno stosować w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Tolak oraz poinformować pacjentkę o ryzyku wystąpienia działań niepożądanych u dziecka. Zaleca się również skierowanie pacjentki na konsultację genetyczną. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W związku z potencjalną genotoksycznością fluorouracylu, kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę podczas leczenia 5-FU stosowanym miejscowo oraz muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać poczęcia dziecka podczas leczenia 5-FU oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Karmienie piersią Brak danych o przenikaniu 5-FU do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały teratogenne działanie 5-FU (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią, dlatego nie wolno stosować produktu leczniczego Tolak u kobiet w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Jeżeli w okresie karmienia piersią leczenie produktem leczniczym Tolak będzie bezwzględnie konieczne, karmienie piersią należy przerwać. Płodność Brak dostępnych danych klinicznych o wpływie podawanego miejscowo 5-FU na płodność u ludzi. Doświadczenia na różnych gatunkach zwierząt wykazały zaburzenie płodności i zdolności rozrodczych pod wpływem 5-FU o działaniu ogólnoustrojowym. Miejscowe stosowanie 5-FU może zaburzać płodność u kobiet i mężczyzn. Nie należy stosować miejscowo 5-FU u kobiet i mężczyzn starających się o poczęcie dziecka.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania produktu leczniczego zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania jakikolwiek wpływ leczenia na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest mało prawdopodobny.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W pierwotnych badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami u pacjentów leczonych produktem leczniczym Tolak były odczyny w miejscu zastosowania. W pierwotnych badaniach klinicznych dokonano oceny tolerancji w miejscu zastosowania leku (patrz punkt 5.1). Miejscowe odczyny związane z tolerancją, wywołane działaniem farmakologicznym 5-FU obejmowały rumień, łuszczenie się/suchość skóry, obrzęk, tworzenie się strupów, nadżerki, uczucie szczypania/pieczenia oraz świąd. Ich częstość występowania wynosiła od 62% do 99% w zależności od objawu. Te miejscowe reakcje miały charakter łagodny w 17% do 37% przypadków, w zależności od objawu, umiarkowany w 22% do 44% przypadków w zależności od objawu oraz ciężki, o częstości występowania od 6% do 38% w zależności od objawu. Objawy te były przemijające, ich maksymalne nasilenie przypadało po 4 tygodniach leczenia, a ustępowały w ciągu 2-4 tygodni od zakończenia leczenia (patrz również prawidłowy schemat odpowiedzi na leczenie opisany w punkcie 4.4). Poza reakcjami w miejscu zastosowania zgłaszano także: bezsenność, dyskomfort w nosie, zapalenie gardła, nudności, obrzęk wokół oczu, liszajec zakaźny, wysypkę oraz pęcherzyki na powierzchni warg z częstością występowania poniżej 1%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W poniższej tabeli zestawiono działania niepożądane zebrane wśród pacjentów z rogowaceniem słonecznym, u których stosowano Tolak jeden raz na dobę przez okres 4 tygodni w ramach pierwotnych badań klinicznych. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów

Preferowany termin wg MedDRA Częstość Często

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia psychiczne Zaburzenia oka

Częstość nieznana

Reakcje nadwrażliwości Bezsenność Podrażnienie oczu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często Liszajec zakaźny Zapalenie gardła

Obrzęk oka Obrzęk wokół oczu Nasilone łzawienie Dyskomfort w nosie

Pęcherzyki na powierzchni warg Nudności Wysypka Zaburzenia w miejscu podania: – podrażnienie – ból – odczyn – rumień

Zaburzenia w miejscu podania: – krwotok – nadżerka – zapalenie skóry – dyskomfort

4.9. Przedawkowanie

W przypadku stosowania 5-FU na skórę w sposób zgodny z zaleceniami wystąpienie toksyczności ogólnoustrojowej jest mało prawdopodobne. Stosowanie znacznie większych dawek niż zalecane może powodować zwiększenie częstości występowania oraz nasilenia reakcji w miejscu podania. Nie jest znany żaden przypadek kliniczny przypadkowego połknięcia produktu leczniczego Tolak, ale gdyby do niego doszło, objawy przedawkowania 5-FU mogą obejmować nudności, wymioty, biegunkę i zapalenie jamy ustnej. W ciężkich przypadkach może dojść do zaburzeń składu krwi. Należy wówczas codziennie oznaczać stężenie leukocytów oraz zastosować odpowiednie postępowanie mające na celu ochronę przed zakażeniami układowymi.