Tizanor

4.1. Wskazania do stosowania

Bolesne skurcze mięśni spowodowane statycznymi i czynnościowymi chorobami kręgosłupa (zespoły szyjne i lędźwiowe) w następstwie zabiegu chirurgicznego, np. przepukliny jądra miażdżystego lub zapalenia stawu biodrowego. Zwiększone napięcie mięśni w chorobach neurologicznych np. w stwardnieniu rozsianym, przewlekłych chorobach rdzenia kręgowego, chorobach zwyrodnieniowych rdzenia kręgowego, w następstwie udaru mózgu oraz w mózgowym porażeniu*. * u osób dorosłych, u których wcześniej rozpoznano porażenie mózgowe dziecięce.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Tyzanidyna charakteryzuje się wąskim indeksem terapeutycznym oraz dużą zmiennością międzyosobniczą pod względem stężenia tyzanidyny w osoczu, dlatego ważne jest dostosowywanie dawki do potrzeb pacjenta.

Mała dawka początkowa wynosząca 2 mg trzy razy na dobę może zminimalizować ryzyko działań niepożądanych. Dawkę należy ostrożnie zwiększać, dostosowując ją do indywidualnych potrzeb pacjenta. Tyzanidynę można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Łagodzenie bolesnych skurczów mięśni Zwykle zaleca się stosowanie produktu leczniczego Tizanor w dawce 2 mg do 4 mg trzy razy na dobę. W ciężkich przypadkach można przyjąć dodatkową dawkę 2 mg lub 4 mg przed snem w celu zminimalizowania działania uspokajającego. Zwiększone napięcie mięśni w chorobach neurologicznych Początkowo nie należy podawać więcej niż 6 mg na dobę, dawkę dobową podawać w trzech dawkach podzielonych. Dawka dobowa może być stopniowo zwiększana o 2 mg do 4 mg w odstępach półtygodniowych lub tygodniowych. Optymalną reakcję pacjenta uzyskuje się zwykle po podaniu dawki dobowej wynoszącej od 12 mg do 24 mg, podawanej w 3 lub 4 równych dawkach. Nie należy stosować dawki dobowej większej niż 36 mg. Dzieci i młodzież Doświadczenie ze stosowaniem tyzanidyny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat jest ograniczone, dlatego nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego tej grupie pacjentów. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze) Doświadczenie ze stosowaniem tyzanidyny u osób w podeszłym wieku jest ograniczone. Dlatego, zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i stopniowe jej zwiększanie w zależności od tolerancji oraz skuteczności tyzanidyny. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 25 mL/minutę) leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę należy zwiększać powoli, w zależności od tolerancji i skuteczności produktu leczniczego. W celu poprawy skuteczności produktu leczniczego, zaleca się powolne zwiększanie dawki podawanej raz na dobę przed zwiększeniem częstości podawania produktu. U tych pacjentów należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Stosowanie tyzanidyny jest przeciwwskazane u pacjentów z istotnym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Mimo, że tyzanidyna w znacznym stopniu jest metabolizowana w wątrobie, informacje dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone (patrz punkt 5.2). Stosowanie tyzanidyny jest związane z odwracalnymi nieprawidłowościami w badaniach czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tyzanidynę należy stosować, zachowując ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a podczas rozpoczynania leczenia stosować najmniejszą dawkę. Następnie należy zwiększać dawkę ostrożnie, w zależności od tolerancji pacjenta. Przerwanie leczenia Jeśli konieczne jest przerwanie stosowania tyzanidyny, dawkę należy zmniejszać stopniowo, szczególnie u pacjentów, którzy długotrwale otrzymywali duże dawki tyzanidyny, w celu uniknięcia lub zminimalizowania ryzyka wystąpienia nadciśnienia tętniczego lub tachykardii z odbicia (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie doustne.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenie czynności wątroby, trwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz trzy razy powyżej górnej granicy normy (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z silnymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak fluwoksamina lub cyprofloksacyna, jest przeciwwskazane, gdyż może spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym ciężkie niedociśnienie tętnicze (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy zachować ostrożność podczas stosowania tyzanidyny z lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT. Inhibitory CYP Równoczesne stosowanie tyzanidyny z umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Należy zachować ostrożność podczas stosowania tyzanidyny łącznie z inhibitorami CYP1A2. Stosowanie tyzanidyny łącznie z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.5). Niedociśnienie tętnicze W trakcie leczenia tyzanidyną (patrz punkt 4.8), a także w wyniku interakcji z inhibitorami CYP1A2 i (lub) lekami obniżającymi ciśnienie krwi (patrz punkt 4.5) może wystąpić nadciśnienie tętnicze. Obserwowano ostre objawy niedociśnienia tętniczego, w tym utratę przytomności i zapaść naczyniową. Zespół z odstawienia Po nagłym odstawieniu tyzanidyny stosowanej przewlekle i (lub) w dużych dobowych dawkach, i (lub) jednocześnie z lekami obniżającymi ciśnienie krwi obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia (patrz punkt 4.5). W skrajnych przypadkach nadciśnienie z odbicia może prowadzić do udaru mózgu. Leczenia tyzanidyną nie należy przerywać nagle, produkt leczniczy należy odstawiać stopniowo (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaburzenie czynności wątroby Opisywano przypadki zaburzenia czynności wątroby w związku z podawaniem tyzanidyny, ale rzadko w przypadku dawek dobowych mniejszych niż 12 mg. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie czynności wątroby co miesiąc, w okresie pierwszych czterech miesięcy leczenia u wszystkich pacjentów otrzymujących dawki 12 mg i większe, a także u pacjentów, u których pojawią się objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak niewyjaśnione nudności, jadłowstręt lub zmęczenie. Leczenie produktem leczniczym Tizanor należy przerwać w przypadku utrzymywania się aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) i (lub) AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) w surowicy krwi na poziomie przekraczającym ponad trzy razy górną granicę normy. Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 25 mL/minutę) ogólnoustrojowa ekspozycja na tyzanidynę może zwiększyć się nawet 6-krotnie w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Z tego względu, zaleca się rozpoczynanie leczenia od dawki 2 mg raz na dobę. Dawkę należy zwiększać powoli, w zależności od tolerancji i skuteczności produktu leczniczego. W celu poprawy skuteczności tyzanidyny zaleca się zwiększenie jednorazowej dawki dobowej, a następnie zwiększenie częstości podawania produktu leczniczego. Reakcje nadwrażliwości W związku ze stosowaniem tyzanidyny zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, obrzęku naczynioruchowego, zapalenia skóry, wysypki, pokrzywki, świądu i rumienia. Zaleca się uważną obserwację pacjenta przez jeden do dwóch dni po podaniu pierwszej dawki. Jeśli wystąpi anafilaksja lub obrzęk naczynioruchowy ze wstrząsem anafilaktycznym lub trudnościami w oddychaniu, leczenie produktem leczniczym Tizanor należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Substancje pomocnicze Tizanor zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Równoczesne podawanie leków, o których wiadomo że są inhibitorami CYP1A2 może zwiększać stężenie tyzanidyny w osoczu krwi (patrz punkt 5.2). Zwiększone stężenie tyzanidyny w osoczu może powodować objawy przedawkowania takie, jak wydłużenie odstępu QT (patrz również punkt 4.9). Równoczesne podawanie leków indukujących aktywność cytochromu CYP1A2 może powodować zmniejszenie stężenia tyzanidyny w osoczu (patrz punkt 5.2). Zmniejszone stężenie tyzanidyny w osoczu może zmniejszać działanie terapeutyczne produktu leczniczego Tizanor. Interakcje powodujące przeciwwskazania do stosowania Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z fluwoksaminą lub cyprofloksacyną, które u człowieka występują jako inhibitory CYP4501A2, jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie spowodowało odpowiednio 33-krotne i 10-krotne zwiększenie pola pod krzywą AUC tyzanidyny (patrz punkt 4.3). Klinicznie znaczące i przedłużające się niedociśnienie tętnicze może wywołać senność, zawroty głowy i zaburzenie czynności psychomotorycznych, łącznie ze śpiączką (patrz punkt 4.4). Interakcje powodujące, że nie zaleca się jednoczesnego stosowania Równoczesne podawanie tyzanidyny z innymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak niektóre leki przeciwarytmiczne (amiodaron, meksyletyna, propafenon), cymetydyna, niektóre fluorochinolony (enoksacyna, pefloksacyna, norfloksacyna), rofekoksyb, doustne leki antykoncepcyjne oraz tyklopidyna nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tyzanidyny (w dużych dawkach) z innymi produktami, które mogą powodować wydłużenie odcinka QT(c) (np. cyzapryd, amitryptylina i azytromycyna). Interakcje, które należy uwzględnić Leki hipotensyjne Jednoczesne stosowanie tyzanidyny i leków hipotensyjnych, w tym leków moczopędnych, może bardzo rzadko wywołać niedociśnienie tętnicze (patrz punkt 4.4) i bradykardię. U niektórych pacjentów, po nagłym odstawieniu tyzanidyny stosowanej równocześnie z lekami hipotensyjnymi, obserwowano występowanie nadciśnienia tętniczego i tachykardii z odbicia. W skrajnych przypadkach, nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ryfampicyna Jednoczesne stosowanie tyzanidyny z ryfampicyną powoduje 50% zmniejszenie stężenia tyzanidyny. W związku z tym, leczenie ryfampicyną może spowodować zmniejszenie działania terapeutycznego tyzanidyny, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. Należy unikać długotrwałego, jednoczesnego leczenia tyzanidyną i ryfampicyną lub ostrożnie dostosować (zwiększyć) dawkę produktu leczniczego Tizanor. Palenie papierosów Stosowanie tyzanidyny u mężczyzn palących papierosy (powyżej 10 papierosów na dobę) powodowało 30% zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na tyzanidynę. Długotrwałe leczenie produktem leczniczym Tizanor u palących mężczyzn może wymagać stosowania większych dawek niż zwykle stosowane. Alkohol Podczas leczenia tyzanidyną należy ograniczyć lub unikać spożywania alkoholu, ponieważ alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (np. działanie uspokajające i niedociśnienie tętnicze). Alkohol może nasilać działanie hamujące tyzanidyny na ośrodkowy układ nerwowy.

Inne możliwe interakcje Leki uspokajające, nasenne (np. benzodiazepiny, baklofen) oraz inne produkty lecznicze takie, jak leki przeciwhistaminowe mogą także nasilać uspokajające działanie tyzanidyny. Nie należy stosować tyzanidyny podczas przyjmowania innych agonistów receptorów alfa-2 adrenergicznych (takich jak klonidyna) z powodu potencjalnego addytywnego działania hipotensyjnego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Podsumowanie ryzyka Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży, dlatego nie należy stosować tyzanidyny w okresie ciąży, chyba że korzyści terapeutyczne wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach Badania zdolności rozrodczych szczurów i królików nie wykazały działania teratogennego. U szczurów zastosowanie dawek 10 mg i 30 mg/kg mc. na dobę spowodowało przedłużenie ciąży. Zaobserwowano zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwa oraz opóźnienie rozwoju. Po zastosowaniu tych dawek samice wykazywały wyraźne oznaki rozluźnienia mięśni oraz uspokojenia. W przeliczeniu na powierzchnię ciała, dawki te stanowiły 2,2- oraz 6,7-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 0,72 mg/kg mc. na dobę. Karmienie piersią Podsumowanie ryzyka Tyzanidyna przenika do mleka samic szczurów w niewielkich ilościach. Ze względu na brak dostępnych danych u ludzi, tyzanidyny nie należy podawać kobietom karmiącym piersią. Testy ciążowe Zaleca się, by aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym wykonały test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia tyzanidyną. Antykoncepcja Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, że badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ tyzanidyny na rozwijający się płód. Zaleca się, by aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczną antykoncepcję (metodą o wskaźniku poczęć wynoszącym mniej niż 1%) podczas leczenia tyzanidyną i przez 1 dzień po zakończeniu jego stosowania. Płodność Brak danych dotyczących wpływu tyzanidyny na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach Nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców szczurów po zastosowaniu dawki 10 mg/kg mc. na dobę oraz u samic szczurów po zastosowaniu dawki 3 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3). Płodność została zmniejszona u samców szczurów otrzymujących dawkę 30 mg/kg mc. na dobę oraz u samic szczurów otrzymujących dawkę 10 mg/kg mc. na dobę. W przeliczeniu na masę ciała, dawki te stanowiły 6,7- oraz 2,2-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wynoszącej 0,72 mg/kg mc. na dobę. Po podaniu tych dawek, zaobserwowano wpływ na zachowanie samic szczurów oraz objawy kliniczne, w tym wyraźne działanie uspokajające, utratę masy ciała oraz ataksję.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci, u których wystąpi senność, zawroty głowy lub jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia tętniczego powinni unikać wykonywania czynności wymagających dużej koncentracji, np. prowadzenia pojazdu lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane z badań klinicznych i raportów spontanicznych (Tabela 1) uporządkowane są zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów, działania niepożądane produktu leczniczego pogrupowano według częstości, rozpoczynając od najczęściej występujących i stosując następujące określenia: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Zaburzenia psychiczne Często Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Zaburzenia serca Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Często Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Badania diagnostyczne Często

Bezsenność, zaburzenia snu Senność, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Bradykardia Niedociśnienie tętnicze Zaburzenia żołądka i jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej Nudności

Osłabienie mięśni Zmęczenie Zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz

Po zastosowaniu małych dawek, zalecanych m.in. w celu złagodzenia bolesnych skurczów mięśniowych, działania niepożądane takie jak uczucie senności, zmęczenie, zawroty głowy, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zmniejszenie ciśnienia krwi, nudności, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwiększenie aktywności aminotransferaz, miały zwykle przebieg łagodny i przejściowy. Po podaniu większych dawek, zalecanych w celu leczenia wzmożonego napięcia mięśni, działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu małych dawek występowały częściej i były bardziej nasilone, ale rzadko miały na tyle ciężki przebieg, aby konieczne było przerwanie leczenia. Ponadto, mogą wystąpić następujące działania niepożądane: wydłużenie odcinka QT i torsade de pointes, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, osłabienie mięśni, bezsenność, zaburzenia snu, omamy i ostre zapalenie wątroby. Działania niepożądane odnotowane w zgłoszeniach spontanicznych i przypadkach opisanych w literaturze fachowej (częstość nieznana) Poniżej wymienione działania niepożądane były obserwowane w okresie po wprowadzeniu tyzanidyny do obrotu, na podstawie zgłoszeń spontanicznych i przypadków opisanych w literaturze fachowej. Ponieważ działania te były zgłaszane na zasadzie dobrowolności w populacji o niepewnej liczebności i podlegały wpływowi innych czynników, nie można rzetelnie oszacować ich częstości (dlatego częstość tę określa się jako nieznaną). Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

Tabela 2 Działania niepożądane odnotowane w zgłoszeniach spontanicznych i przypadkach opisanych w literaturze fachowej po wprowadzeniu tyzanidyny do obrotu (częstość nieznana) Zaburzenia układu immunologicznego

Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka Omamy, stan splątania Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, dyzartria Nieostre widzenie Omdlenie Ból brzucha, wymioty Zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Świąd, wysypka, rumień, zapalenie skóry Osłabienie, zespół odstawienia

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Zespół z odstawienia Po nagłym odstawieniu tyzanidyny obserwowano nadciśnienie tętnicze i tachykardię z odbicia. W skrajnych przypadkach nadciśnienie tętnicze z odbicia może prowadzić do udaru mózgu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do podmiotu odpowiedzialnego lub za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Doświadczenia kliniczne są ograniczone. U jednej osoby dorosłej, która przyjęła tyzanidynę w dawce 400 mg, nie wystąpiły powikłania. Objawy: Nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, wydłużenie odstępu QTc, torsade de pointes, zawroty głowy, senność, zwężenie źrenic, niepokój ruchowy, niewydolność oddechowa, śpiączka. Leczenie: Wskazane jest ogólne leczenie wspomagające i należy podjąć próbę usunięcia niestrawionego leku z przewodu pokarmowego, stosując duże dawki węgla aktywnego. Wymuszona diureza powinna przyspieszyć eliminację tyzanidyny. Dalsze leczenie powinno mieć charakter objawowy.