Terlipressin acetate Altan

4.1. Wskazania do stosowania

- Leczenie krwawienia z żylaków przełyku - Leczenie doraźne zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, zdefiniowanego zgodnie z kryterium ICA (International Club of Ascites)

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli Leczenie krwawienia z żylaków przełyku Zalecana dawka produktu leczniczego Terlipressin acetate Altan podawana w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) co 4 godziny, w zależności od masy ciała pacjenta, dawkę można dostosować w następujący sposób: - masa ciała poniżej 50 kg: 1 mg (1 ampułka 8,5 ml); - masa ciała od 50 kg do 70 kg: 1,5 mg (1,5 ampułki po 8,5 ml); - masa ciała powyżej 70 kg: 2 mg (2 ampułki po 8,5 ml). Leczenie należy kontynuować przez kolejne 24 godziny do momentu opanowania krwawienia lub przez maksymalny okres 48 godzin. Ze względu na działania niepożądane, jeśli to konieczne, po podaniu początkowego wstrzyknięcia dawkę octanu terlipresyny można zmniejszyć do 1 mg (1 ampułka) co 4 godziny. Przybliżona wartość maksymalnej dawki dobowej produktu leczniczego Terlipressin acetate

Altan wynosi 120 mikrogramów octanu terlipresyny na kg masy ciała. Wstrzyknięcie dożylne należy wykonywać w ciągu jednej minuty. Terlipresynę podaje się w nagłych przypadkach ostrego krwawienia z żylaków przełyku, do czasu dostępności terapii endoskopowej. Później, podawanie terlipresyny w leczeniu żylaków przełyku jest zwykle leczeniem uzupełniającym do hemostazy endoskopowej. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1: Zalecana dawka to 1 mg (1 ampułka) octanu terlipresyny we wstrzyknięciu dożylnym co 6 godzin, przez co najmniej 3 dni. Jeśli po 3 dniach leczenia obniżenie stężenia kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 30% w stosunku do wartości wyjściowej, należy rozważyć zwiększenie dawki do 2 mg (2 ampułki) co 6 godzin. Leczenie terlipresyną należy przerwać w przypadku braku odpowiedzi na leczenie (zdefiniowanego jako obniżenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi w dniu 7. mniejsze niż 30% w stosunku do wartości wyjściowej), lub u pacjentów z pełną odpowiedzią (stężenie kreatyniny w surowicy krwi mniejsze niż 1,5 mg/dl przez co najmniej dwa kolejne dni). W przypadku pacjentów wykazujących niepełną odpowiedź (obniżenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi co najmniej o 30% w stosunku do wartości wyjściowej, ale bez uzyskania wartości poniżej 1,5 mg/dl w dniu 7.), leczenie terlipresyną można kontynuować maksymalnie przez 14 dni. W przypadku nawrotu zespołu wątrobowo-nerkowego po całkowitej odpowiedzi, leczenie terlipresyną można wznowić zgodnie z zaleceniem medycznym. W większości badań klinicznych uzasadniających stosowanie terlipresyny w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego, podawano jednocześnie ludzką albuminę w dawce 1 g/kg masy ciała w pierwszym dniu, a następnie w dawce 20 - 40 g/dobę. Zwykle czas trwania leczenia zespołu wątrobowo-nerkowego wynosi 7 dni, a maksymalny, zalecany czas trwania leczenia wynosi 14 dni. Jako alternatywę do podawania w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie), terlipresynę można stosować w ciągłej infuzji dożylnej (iv.), rozpoczynając od dawki wynoszącej 2 mg octanu terlipresyny, podawanej przez 24 godziny i zwiększając ją do dawki maksymalnej 12 mg octanu terlipresyny, podawanej przez 24 godziny. Podawanie terlipresyny w postaci ciągłej infuzji dożylnej może wiązać się z mniejszą częstością występowania ciężkich działań niepożądanych niż po podaniu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) (patrz punkt 5.1). Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Terlipressin acetate Altan należy stosować ostrożnie u osób w wieku powyżej 70 lat (patrz punkt 4.4) z chorobą sercowo-naczyniową obecną bądź przebytą. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Terlipressin acetate Altan u dzieci i młodzieży, ze względu na brak wystarczających badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 4.4). Niewydolność nerek Produkt leczniczy Terlipressin acetate Altan należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4).

Niewydolność wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1 Zaburzenie czynności nerek Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek, tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥ 442 μmol/L (5,0 mg/dL), chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako stan ostry, nałożoną na przewlekłą niewydolność wątroby (ang. Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF) stopnia 3. i (lub) z liczbą punktów w skali MELD (ang. Model for End-stage Liver Disease) wynoszącą ≥ 39, chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1: wstrzyknięcie dożylne lub wlew dożylny

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W celu uniknięcia miejscowej martwicy w miejscu podania, wstrzyknięcie musi być wykonywane wyłącznie dożylnie. Terlipresynę należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z: - nadciśnieniem tętniczym, - zaburzeniami rytmu serca, - chorobami naczyń mózgowych, naczyń wieńcowych lub naczyń obwodowych, - niewydolnością serca, - przewlekłą niewydolnością nerek, - astmą lub zaburzeniami układu oddechowego, - u pacjentów w podeszłym wieku powyżej 70 lat. Nie należy podawać terlipresyny pacjentom we wstrząsie septycznym z niskim rzutem serca. Zaleca się specjalistyczny nadzór z ciągłym monitorowaniem czynności układu sercowonaczyniowego, parametrów hematologicznych i stężenia elektrolitów we krwi, w placówkach wyposażonych w odpowiednie urządzenia. Monitorowanie podczas leczenia Podczas leczenia należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze krwi, czynność serca, wysycenie krwi tlenem (saturację), stężenie sodu i potasu w surowicy krwi oraz równowagę płynów. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami układu krążenia lub płuc, ponieważ terlipresyna może powodować niedokrwienie i przekrwienie naczyń płucnych. Dzieci i osoby w podeszłym wieku: należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia dzieci, młodzieży i osób w podeszłym wieku, ponieważ doświadczenie w tych grupach wiekowych jest ograniczone. Nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, aby można było określić zalecane dawkowanie w tych grupach pacjentów.

Przed zastosowaniem terlipresyny w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego (HRS) należy potwierdzić, że pacjent ma ostrą, czynnościową niewydolność nerek nie reagującą na odpowiednie leczenie zwiększające objętość osocza. Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym (HRS) leczonych terlipresyną występowało większe ryzyko działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, arytmia, niedokrwienie jelit lub przeciążenie układu krążenia (patrz punkt 4.8). W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z chorobami serca lub niedokrwieniem jelit w wywiadzie. Pacjenci leczeni terlipresyną z zespołem wątrobowo-nerkowym (HRS) powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia wczesnych oznak wystąpienia niedokrwienia lub niewydolności serca, arytmii i niedokrwienia jelit. Ponadto, ponieważ większość pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym HRS będzie leczonych jednocześnie albuminą, pacjenci powinni być również ściśle monitorowani w celu wykrycia jak najwcześniejszych objawów przeciążenia układu krążenia. Torsade de pointes: Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłaszano kilka przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W większości przypadków u pacjentów występowały czynniki predysponujące, takie jak wyjściowe wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia) lub jednoczesne stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT. W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np. niektóre leki moczopędne) (patrz punkt 4.5). Martwica skóry: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia i martwicy skóry niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że u pacjentów z obwodowym nadciśnieniem żylnym lub z chorobliwą otyłością występuje większa skłonność do tej reakcji. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u tych pacjentów. Zespół wątrobowo-nerkowy typu 1 Zaburzenia czynności nerek Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek, tj. z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≥ 442 μmoL/l (5,0 mg/dL), leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1., chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszoną skuteczność w ustępowaniu zespołu wątrobowo-nerkowego, zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych i zwiększoną śmiertelność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Należy unikać stosowania terlipresyny u pacjentów z ciężką chorobą wątroby, zdefiniowaną jako stan ostry, nałożoną na przewlekłą niewydolność wątroby (ang. Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF) stopnia 3. i (lub) z liczbą punktów w skali MELD (Model for End-stage Liver Disease) wynoszącą ≥ 39, leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1., chyba że przewidywane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszoną skuteczność w ustępowaniu zespołu wątrobowo-nerkowego, zwiększone ryzyko niewydolności oddechowej i zwiększoną śmiertelność w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

Zdarzenia ze strony układu oddechowego U pacjentów leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1., zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem, w tym niewydolność oddechową spowodowaną przeciążeniem objętościowym płynami. Pacjentów, u których wystąpiły trudności z oddychaniem lub nasilenie choroby układu oddechowego, należy ustabilizować przed podaniem pierwszej dawki terlipresyny. Należy zachować ostrożność podczas podawania terlipresyny jednocześnie z albuminą ludzką stosowaną jako standardowe leczenie zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych niewydolności oddechowej lub przeciążenia objętościowego płynami, należy rozważyć zmniejszenie dawki albuminy ludzkiej. Jeśli objawy ze strony układu oddechowego są ciężkie lub nie ustępują, należy przerwać leczenie terlipresyną. Posocznica i (lub) wstrząs septyczny U pacjentów leczonych terlipresyną z powodu zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1. zgłaszano przypadki posocznicy i (lub) wstrząsu septycznego, w tym przypadki zakończone zgonem. Pacjentów należy codziennie monitorować w celu wykrycia wszelkich objawów przedmiotowych lub podmiotowych, które mogą wskazywać na rozwój zakażenia. Ciąża Podczas ciąży terlipresynę należy stosować tylko w przypadku zdecydowanej konieczności i zawsze pod ścisłą kontrolą lekarską (patrz punkt 4.6). Ten produkt leczniczy zawiera 1,33 mmol (30,6 mg) sodu w pojedynczej dawce (1 ampułka 8,5 ml). Odpowiada to 1,53% zalecanego maksymalnego dziennego spożycia sodu przez osobę dorosłą.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Terlipresyna nasila działanie hipotensyjne nieselektywnych beta-adrenolityków w obrębie żyły wrotnej. Zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca wywołane leczeniem można przypisać hamowaniu odruchowej aktywności serca przez nerw błędny w wyniku zwiększonego ciśnienia tętniczego krwi. Skojarzone leczenie lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np. propofol, sufentanyl) może spowodować ciężką bradykardię. Terlipresyna może wywołać komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.8). W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużenia odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np. niektóre leki moczopędne).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących płodności. Ciąża Stosowanie terlipresyny nie jest zalecane w okresie ciąży, ponieważ wykazano, że wywołuje skurcze macicy i zwiększa ciśnienie wewnątrzmaciczne we wczesnej ciąży oraz może zmniejszać przepływ krwi w macicy. Produkt leczniczy Terlipressin acetate Altan może mieć szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i płód.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często ≥1/10; często ≥1/100 do <1/10; niezbyt często ≥1/1000 do <1/100; rzadko ≥10 000 do <1/1000. bardzo rzadko <1/10 000 nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniach klinicznych (częstość 1-10%) bladość, podwyższone ciśnienie krwi, ból brzucha, nudności, biegunka i ból głowy są spowodowane działaniem leku zwężającym naczynia krwionośne. Działanie antydiuretyczne tego leku może powodować hiponatremię, jeśli nie kontroluje się równowagi płynów. W tabeli znajdują się działania niepożądane, które wymienione są dwukrotnie, ponieważ określone częstości ich występowania są różne, w zależności od wskazań. Klasyfikacja układów i narządów (MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Posocznica i (lub) wstrząs septycznya Hiponatremia jeśli brak kontroli równowagi płynów Ból głowy

Rzadko

Częstość nieznana

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia  Niewydolność układu oddechowaa oddechowego,  Dusznośća klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Bradykardia

 Skurcz naczyń

obwodowych  Niedokrwienie obwodowe  Bladość twarzy  Nadciśnienie  Obrzęk płuca  Zespół ostrego wyczerpania oddechowegoa

 Migotanie

 Zaburzenia

przedsionków  Skurcze dodatkowe komorowe  Tachykardia  Ból w klatce piersiowej  Zawał mięśnia sercowego  Przeładowanie płynami z obrzękiem płuc

rytmu typu torsade de pointes  Niewydolność serca

 Niedokrwienie jelit  Sinica obwodowa  Uderzenia gorąca

 Zespół ostrego

 Dusznośćb

wyczerpania oddechowegob  Niewydolność oddechowab  Obrzęk płucb  Przemijające  Przemijające nudności skurcze brzuszne  Przemijające  Przemijająca wymioty biegunka  Martwica skóry

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

 Skurcz macicy  Zmniejszony

przepływ krwi w macicy

 Martwica w

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

miejscu wstrzyknięcia

Dotyczy zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1. Częstości występowania oszacowano na podstawie zbiorczej analizy populacyjnej danych dotyczących bezpieczeństwa w badaniach klinicznych OT-0401, REVERSE i CONFIRM. b Dotyczy leczenia krwotoków z przewodu pokarmowego z pękniętych żylaków przełykowożołądkowych. a

Podczas badań klinicznych u pacjentów z zespołem wątrobowo-nerkowym (HRS) leczonych terlipresyną zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych sercowonaczyniowych, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, arytmia, niedokrwienie jelit lub przeciążenie układu krążenia (patrz punkt 4.4). Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłoszono kilka przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de

pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia skóry i martwicy, niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo związane ze sposobem podawania Wyniki dedykowanego, randomizowanego, kontrolowanego, wieloośrodkowego badania klinicznego wskazują, że podawanie terlipresyny w postaci ciągłej infuzji dożylnej może być związane z mniejszą częstością występowania ciężkich działań niepożądanych niż po podaniu w powolnym wstrzyknięciu dożylnym (bolusie) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nigdy nie należy przekraczać zalecanej dawki, ponieważ ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony układy krążenia zależy od wielkości dawki. W przypadku ostrego przełomu nadciśnieniowego, zwłaszcza u pacjentów z rozpoznanym wcześniej nadciśnieniem tętniczym krwi, należy podać rozszerzające naczynia leki alfa- adrenolityczne, np. 150 mg klonidyny dożylnie. W przypadku wystąpienia bradykardii należy podać atropinę.