Teriflunomide G.L. Pharma

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych ze stwardnieniem rozsianym (ang. Multiple Sclerosis, MS) o przebiegu rzutowo-ustępującym (w celu uzyskania ważnych informacji dotyczących populacji, dla której określono skuteczność, patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie Dorośli U dorosłych zalecana dawka teriflunomidu to 14 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starsze) U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i powyżej), zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: 14 mg raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: 7 mg raz na dobę. - Produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma 14 mg tabletki powlekane nie jest odpowiedni dla dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg - Dostępne są inne produkty lecznicze zawierające teriflunomid w mniejszej mocy (w postaci tabletek powlekanych o mocy 7 mg). U dzieci i młodzieży, które osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy zmienić dawkę na 14 mg raz na dobę.

Tabletki powlekane można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłku. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z uwagi na brak wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie są poddawani dializie. Wśród populacji dializowanych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie przeprowadzono badań. Teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie teriflunomidu jest przeciwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci (w wieku poniżej 10 lat) Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności teriflunomidu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C według skali Child-Pugh). Kobiety w ciąży oraz kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu leczenia, dopóki jego stężenie w osoczu wynosi więcej niż 0,02 mg/L (patrz punkt 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć, że kobieta jest w ciąży (patrz punkt 4.6). Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Pacjenci z ciężkimi niedoborami odporności, np. zespołem nabytego niedoboru odporności (ang. acquired immunodeficiency syndrome, AIDS). Pacjenci ze znaczącymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego albo znaczną niedokrwistością, leukopenią, neutropenią lub małopłytkowością. Pacjenci z ciężkim, czynnym zakażeniem aż do jego ustąpienia (patrz punkt 4.4). Dializowani pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z uwagi na brak wystarczających danych klinicznych w tej grupie pacjentów. Pacjenci z ciężką hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Monitorowanie Przed leczeniem Przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, należy ocenić następujące parametry: - ciśnienie tętnicze krwi - aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (ALAT/SGPT) - pełną morfologię krwi, w tym rozmaz dotyczący krwinek białych i liczby płytek krwi. Podczas leczenia Podczas leczenia teriflunomidem należy monitorować następujące parametry:

• ciśnienie tętnicze krwi o sprawdzać okresowo
• aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT) o Aktywność enzymów wątrobowych należy oznaczać przynajmniej co cztery tygodnie w ciągu pierwszych sześciu miesięcy leczenia, a następnie regularnie. o Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie, jeśli produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma jest podawany pacjentom z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, razem z innymi potencjalnie hepatotoksycznymi lekami lub w zależności od klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt czy żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu. Należy oznaczać aktywność enzymów wątrobowych co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a następnie przynajmniej co 8 tygodni przez co najmniej 2 lata od rozpoczęcia leczenia. o Jeżeli aktywność AlAT (SGPT) jest od dwóch do trzech razy większa niż górna granica normy, badanie to musi być wykonywane co tydzień.
• pełną morfologię krwi należy przeprowadzać na podstawie klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń) występujących podczas leczenia. Procedura przyspieszonej eliminacji Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż z uwagi na istnienie różnic osobniczych w klirensie substancji może to zająć nawet do 2 lat. Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu (patrz punkty 4.6 oraz 5.2 w celu uzyskania informacji o procedurze). Wpływ na wątrobę U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). To zwiększenie występowało najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia. Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może również wystąpić przy długotrwałym stosowaniu. Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych ze stosowaniem teriflunomidu może być większe u pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi i (lub) spożywaniu znacznych ilości alkoholu. Z uwagi na to pacjenci powinni być dokładnie monitorowani w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych uszkodzenia wątroby.

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy przerwać terapię teriflunomidem i rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji. Jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (przekraczające trzykrotnie górną granicę normy (GGN)), należy przerwać leczenie teriflunomidem. W przypadku przerwania leczenia, należy kontynuować badania czynnościowe wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz. Hipoproteinemia Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym. Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią. Ciśnienie tętnicze krwi Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi (patrz punkt 4.8). Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo. Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia. Zakażenia U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia. W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu (patrz punkt 4.8). Podczas stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki zakażeń wirusem opryszczki, w tym opryszczki jamy ustnej i półpaśca (patrz punkt 4.8), przy czym niektóre z nich były poważne, w tym opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i rozsiew opryszczki. Mogą one wystąpić w dowolnym momencie leczenia. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi jakiekolwiek ciężkie zakażenie, należy jednak rozważyć wstrzymanie stosowania produktu leczniczego Teriflunomide G.L. Pharma, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko. W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywnego. Pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń). Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną. Reakcje ze strony układu oddechowego Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie. ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności,

przeprowadzenia dalszych badań. Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.

Zaburzenia hematologiczne Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej (patrz punkt 4.8). Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi; badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń). Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i (lub) małopłytkowość oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności szpiku kostnego, bądź narażonych na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji (patrz powyżej), aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu. W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać leczenie produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma i jakimkolwiek produktem leczniczym stosowanym w leczeniu mielosupresyjnym oraz rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu. Reakcje skórne Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, w tym zespół StevensaJohnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), związanych ze stosowaniem teriflunomidu. Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i (lub) śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka – zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji. W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu (patrz punkt 4.3). W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy. Neuropatia obwodowa Wśród pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa. Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się. Jeżeli u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji. Szczepienie

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, a utlenianie jest szlakiem drugorzędnym. Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych: Jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A) oraz induktora transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP) z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid. Ryfampicyna i inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem. Cholestyramina lub węgiel aktywny Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, ponieważ prowadzi to do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja. Mechanizm ten polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego. Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak: repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na doustne leki antykoncepcyjne: etynyloestradiol w dawce 0,03 mg i lewonorgestrel w dawce 0,15 mg Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (odpowiednio 1,58 i 1,54 razy) oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (odpowiednio 1,33 i 1,41 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie

wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem. Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak: duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych. Wpływ teriflunomidu na warfarynę Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. International normalised ratio, INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR. Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3 ang. on organic anion transporter 3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 raza) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak: cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna). Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3) Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%. W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie u mężczyzn Ryzyko przenoszenia przez męski układ rozrodczy teriflunomidu, który mógłby wywierać toksyczny wpływ na zarodek lub płód, jest uznawane za niewielkie (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania teriflunomidu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Teriflunomid może spowodować występowanie ciężkich wad wrodzonych, jeśli jest podawany w okresie ciąży. Teriflunomid jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania teriflunomidu i po zakończeniu jego stosowania, dopóki stężenie teriflunomidu w osoczu jest większe, niż 0,02 mg/L. W tym okresie kobiety powinny omówić z lekarzem prowadzącym wszelkie plany dotyczące zaprzestania stosowania antykoncepcji bądź zmiany metody antykoncepcyjnej. Dziewczynki i (lub) rodzice/opiekunowie dziewczynek powinni zostać poinformowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia miesiączki u dziewczynki leczonej produktem leczniczym Teriflunomide G.L. Pharma. Nowym pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porad dotyczących skutecznej antykoncepcji i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy rozważyć skierowanie pacjentki do ginekologa. Pacjentka musi być pouczona, że jeżeli wystąpi jakiekolwiek opóźnienie miesiączki lub pacjentka z jakiegokolwiek innego powodu będzie podejrzewała, że jest w ciąży, musi przerwać stosowanie produktu leczniczego Teriflunomide G.L. Pharma i natychmiast powiadomić lekarza, w celu przeprowadzenia testu ciążowego. Jeżeli wynik testu będzie dodatni, lekarz i pacjentka muszą omówić ryzyko dla ciąży. Możliwe, że szybkie zmniejszenie stężenia teriflunomidu we krwi, poprzez zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej poniżej, przy pierwszym opóźnieniu miesiączki może zmniejszyć ryzyko dla płodu. W przypadku kobiet otrzymujących teriflunomid, które chcą zajść w ciążę, podawanie produktu leczniczego należy przerwać i przeprowadzić zalecaną procedurę przyspieszonej eliminacji, aby szybciej osiągnąć stężenie poniżej 0,02 mg/L (patrz poniżej). Bez zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji można oczekiwać, że stężenie teriflunomidu w osoczu będzie przekraczać 0,02 mg/L średnio przez 8 miesięcy, jednakże u niektórych pacjentów zmniejszenie stężenia teriflunomidu w osoczu poniżej 0,02 mg/L może zająć do 2 lat. Z tego powodu należy oznaczyć stężenie teriflunomidu w osoczu zanim kobieta podejmie próbę zajścia w ciążę. Po ustaleniu, że stężenie teriflunomidu w osoczu jest mniejsze niż 0,02 mg/L, należy je ponownie oznaczyć po upływie przynajmniej 14 dni. Jeżeli w obu przypadkach stężenie w osoczu będzie mniejsze niż 0,02 mg/L, nie podejrzewa się ryzyka dla płodu. W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji na temat badania próbek należy zwrócić się do podmiotu odpowiedzialnego lub jego miejscowego przedstawiciela (patrz punkt 7). Procedura przyspieszonej eliminacji Po przerwaniu leczenia teriflunomidem:

• podaje się cholestyraminę w dawce 8 g trzy razy na dobę przez okres 11 dni, lub cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę, jeśli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana,
• alternatywną metodą, jest doustne podawanie 50 g węgla aktywnego w proszku co 12 godzin przez okres 11 dni. Jednak również po zastosowaniu jednej z procedur przyspieszonej eliminacji konieczna jest weryfikacja za pomocą 2 oddzielnych badań w odstępie co najmniej 14 dni oraz konieczny jest półtoramiesięczny okres oczekiwania między pierwszym wystąpieniem stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/L a zapłodnieniem. Zarówno cholestyramina, jak i węgiel aktywny w proszku mogą wpłynąć na wchłanianie estrogenów i progestagenów tak, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może nie być zagwarantowana podczas procedury przyspieszonej eliminacji przeprowadzonej z użyciem cholestyraminy i węgla aktywnego. Zalecane jest zastosowanie innych metod antykoncepcji. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie teriflunomidu do mleka. Stosowanie teriflunomidu jest przeciwwskazane u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały wpływu teriflunomidu na płodność (patrz punkt 5.3). Chociaż brakuje danych dotyczących ludzi, nie przewiduje się żadnego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Teriflunomide G.L. Pharma nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, które były zgłaszane w odniesieniu do leflunomidu, związku macierzystego, zdolność pacjenta do koncentracji i prawidłowego reagowania może być zaburzona. W takich przypadkach pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid (7 mg i 14 mg) były: ból głowy (17,8%, 15,7%) , biegunka (13,1%, 13,6%), zwiększenie aktywności ALAT (13%, 15%), nudności (8%, 10,7%) i nadmierne wypadanie włosów (9,8%, 13,5%). Ból głowy, biegunka, nudności i nadmierne wypadanie włosów były łagodne lub umiarkowane, miały charakter przemijający i rzadko prowadziły do przerwania leczenia. Teriflunomid jest głównym metabolitem leflunomidu. Profil bezpieczeństwa leflunomidu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub łuszczycowym zapaleniem stawów może być istotny gdy teriflunomid jest przepisywany pacjentom z MS. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działanie teriflunomidu oceniano łącznie u 2267 pacjentów, którzy przyjmowali teriflunomid (w tym: 1155 pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 7 mg i 1112 pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg) raz na dobę przez okres, którego mediana wynosiła 672 dni, podczas czterech badań kontrolowanych placebo (odpowiednio 1045 i 1002 pacjentów w grupach leczonych teriflunomidem w dawkach 7 mg i 14 mg) oraz podczas jednego badania porównawczego z aktywną kontrolą (110 pacjentów w każdej z grup leczonych teriflunomidem) u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym o przebiegu rzutowym (ang. relapsing multiple sclerosis, RMS). Poniżej są wymienione działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu teriflunomidu podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, zgłoszone dla teriflunomidu 7 mg lub 14 mg, pochodzące z badań klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane

Częstość

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Grypa Zakażenie górnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie oskrzeli Zapalenie zatok Zapalenie gardła Zapalenie pęcherza moczowego Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Zakażenia wirusem opryszczkib Zakażenie zęba Zapalenie krtani Grzybica stóp

Często Często Często Często Często Często Często Często Często Często Często Często

Klasyfikacja układów i narządów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zakażenia układu immunologicznego

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Działanie niepożądane

Częstość

Ciężkie zakażenia, w tym posocznicaa

Niezbyt często Często Często Niezbyt często Często Niezbyt często

Neutropeniab Niedokrwistość Łagodna małopłytkowość (liczba płytek <100G/L) Łagodne reakcje uczuleniowe Reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione) w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy Lęk Ból głowy Parastezje Rwa kulszowa Zespół cieśni nadgarstka Przeczulica Nerwoból Neuropatia obwodowa

Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Kołatanie serca Nadciśnienie tętniczeb Śródmiąższowa choroba płuc Nadciśnienie płucne Biegunka Nudności Zapalenie trzustkib,c, Ból w nadbrzuszu Wymioty Ból zęba Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jelita grubego

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALAT)b Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT)b zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowejb Ostre zapalenie wątroby Polekowe uszkodzenie wątroby (ang. druginduced liver injury, DILI) Dyslipidemia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Nadmierne wypadanie włosów Wysypka

Często Bardzo często Często Często Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Często Niezbyt często Nieznana Bardzo często Bardzo często Często Często Często Często Niezbyt często Niezbyt często Bardzo często Często Często Rzadko Nieznana Niezbyt często Bardzo często Często

Klasyfikacja układów i narządów

Działanie niepożądane

Częstość

Trądzik Zmiany w obrębie paznokci

Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Często Często

Łuszczyca (w tym łuszczyca krostkowa)a,b Ciężkie reakcje skórnea Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Badania diagnostyczne

Ból mięśniowo-szkieletowy Ból mięśni Ból stawów Częstomocz Obfite miesiączkowanie Ból Asteniaa Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie liczby neutrofilib Zmniejszenie liczby krwinek białychb Zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej (ang. creatine phosphokinase, CPK) Ból pourazowy

Często

Często Często Często Często Często Często Często Często

Urazy, zatrucia i powikłania po Niezbyt zabiegach często a: Proszę zapoznać się z informacjami zawartymi w części szczegółowej. b: Patrz punkt 4.4. c: Częstość występowania określona jako „często” odnosi się do dzieci na podstawie kontrolowanego badania klinicznego przeprowadzonego w populacji dzieci; częstość występowania „niezbyt często” odnosi się do osób dorosłych Opis wybranych działań niepożądanych Nadmierne wypadanie włosów (łysienie) Łysienie było zgłaszane jako przerzedzenie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów, u 13,9% pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków było one opisywane jako łysienie rozproszone lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów) występujące najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy i ustępujące u 121 z 139 (87,1%) pacjentów stosujących teriflunomid 14 mg. U 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg zaprzestano stosowania produktu leczniczego z powodu łysienia, natomiast w grupie przyjmującej placebo było to 0,1% pacjentów. Wpływ na wątrobę Podczas badań kontrolowanych z placebo przeprowadzonych u dorosłych pacjentów zaobserwowano: Zwiększenie aktywności ALAT (na podstawie danych laboratoryjnych) w odniesieniu do stanu wyjściowego - Bezpieczeństwo stosowania w badaniach kontrolowanych z wykorzystaniem placebo Placebo Teriflunomid 14 mg (N=997) (N=1002) > 3 GGN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %) > 5 GGN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %) > 10 GGN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %) > 20 GGN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)

ALT > 3 GGN i bilirubina całkowita 5/994 (0,5 %) >2 GGN

Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, ALAT mniejsze lub równe trzykrotnej wartości GGN, występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych, była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości mieścił się w przedziale od kilku miesięcy do kilku lat. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono, co następuje: - skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mm Hg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo; - skurczowe ciśnienie tętnicze wynosiło >160 mm Hg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo; - rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mm Hg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Zaburzenia hematologiczne W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek (ang. white blood cells, WBC) (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), jednakże większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło podczas pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (ang. red blood cells, RBC) (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy. Neuropatia obwodowa Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniając zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych kontrolowanych placebo badań częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (czterech z pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u pięciu pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez czterech z tych pacjentów. Nowotwory łagodne, złośliwe i o nieokreślonej złośliwości (w tym torbiele i polipy) Podczas badań klinicznych nie wykazano, że istnieje zwiększone ryzyko nowotworu złośliwego podczas leczenia teriflunomidem. Ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego (a szczególnie zaburzeń limfoproliferacyjnych) jest zwiększone podczas stosowania niektórych innych produktów leczniczych, które wpływają na układ immunologiczny (efekt klasy). Ciężkie reakcje skórne Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem (patrz punkt 4.4).

Astenia W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, częstość występowania astenii wynosiła odpowiednio 2%, 1,6% i 2,2% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg.

Łuszczyca W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3%, 0,3% i 0,4% w grupie przyjmującej placebo, teriflunomid w dawce 7 mg i teriflunomid w dawce 14 mg. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Po wprowadzeniu do obrotu, u osób dorosłych stosujących teriflunomid rzadko zgłaszano przypadki wystąpienia zapalenia trzustki, w tym przypadki martwiczego zapalenia trzustki i pseudotorbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i (lub) wymagać leczenia naprawczego. Populacja dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak w badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego. U dzieci i młodzieży leczonych teriflunomidem w otwartej fazie badania, zgłoszono 2 dodatkowe przypadki zapalenia trzustki (jeden przypadek został zgłoszony jako ciężkie zdarzenie, drugi był nieciężki, o łagodnym nasileniu) i jeden przypadek ciężkiej postaci ostrego zapalenia trzustki (z pseudo-brodawczakiem). U dwóch z tych 3 pacjentów zapalenie trzustki doprowadziło do hospitalizacji. Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i (lub) wymioty, a aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona u tych pacjentów. U wszystkich pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia i procedurze przyspieszonej eliminacji (patrz punkt 4.4) oraz leczeniu naprawczym. Następujące działania niepożądane były częściej zgłaszane w populacji dzieci i młodzieży niż u dorosłych: - Nadmierne wypadanie włosów zgłoszono u 22,0% of pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo. - Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów przyjmujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid. - Zwiększenie aktywności CPK zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi. - Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. - Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Nie ma danych odnośnie do przedawkowania teriflunomidu lub zatrucia nim u ludzi. Teriflunomid w dawce 70 mg na dobę był podawany przez okres do 14 dni zdrowym ochotnikom. Działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa teriflunomidu u pacjentów z MS. Postępowanie W przypadku istotnego przedawkowania lub toksyczności, zaleca się zastosowanie cholestyraminy lub węgla aktywnego, aby przyspieszyć eliminację. Zalecana procedura eliminacji polega na podawaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Jeżeli dawka ta nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę przez 11 dni. Alternatywnie, gdy cholestyramina nie jest dostępna, można także zastosować węgiel aktywny w dawce 50 g dwa razy na dobę przez 11 dni. Ponadto, jeżeli jest to konieczne ze względu na tolerancję, podawanie cholestyraminy lub węgla aktywnego nie musi się odbywać w dni następujące po sobie (patrz punkt 5.2).