Tenofovir Zentiva

4.1. Wskazania do stosowania

Zakażenie HIV-1 Tenofovir Zentiva w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, wskazany jest do leczenia dorosłych zakażonych HIV-1. U osób dorosłych korzystne działanie tenofowiru dizoproksylu w zakażeniu HIV-1 wykazano w jednym badaniu z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, z wysokim mianem wirusa (>100 000 kopii/ml) oraz w badaniach, w których tenofowiru dizoproksyl dodawano do ustalonego schematu terapii podstawowej (zazwyczaj obejmującej trzy leki) u pacjentów uprzednio poddawanych terapii przeciwretrowirusowej zakończonej niepowodzeniem na wczesnym jej etapie (<10 000 kopii/ml, gdzie większość pacjentów miała <5000 kopii/ml). Tenofovir Zentiva wskazany jest również do leczenia zakażonej HIV-1 młodzieży w wieku od 12 do <18 lat, z opornością na NRTI lub toksycznością uniemożliwiającą stosowanie leków pierwszego rzutu. Podejmując decyzję o leczeniu produktem Tenofovir Zentiva pacjentów z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, należy wziąć pod uwagę indywidualne badania oporności wirusowej i (lub) przebieg leczenia pacjentów. Zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B Tenofovir Zentiva jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u osób dorosłych z:

• wyrównaną czynnością wątroby, z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy i potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym (patrz punkt 5.1).

z potwierdzoną obecnością opornego na leczenie lamiwudyną wirusa zapalenia wątroby typu B (patrz punkty 4.8 i 5.1). z niewyrównaną czynnością wątroby (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

Tenofovir Zentiva jest wskazany do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat z:

• wyrównaną czynnością wątroby i z objawami aktywnej immunologicznie choroby, tzn. czynną replikacją wirusa i trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy lub potwierdzeniem stanu zapalnego stopnia umiarkowanego do ciężkiego i (lub) zwłóknienia w badaniu histologicznym. Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci, patrz punkty 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1.

4.2. Dawkowanie i sposób stosowania

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV i (lub) w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dawkowanie HIV-1 i przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli i młodzież w wieku 12 do < 18 lat i masie ciała ≥ 35 kg Zalecana dawka produktu Tenofovir Zentiva do leczenia HIV lub do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B to 245 mg (jedna tabletka) przyjmowana raz na dobę, doustnie, z posiłkiem. Decyzję o leczeniu dzieci (młodzieży) należy podejmować po starannym rozważeniu indywidualnych potrzeb pacjenta i z uwzględnieniem aktualnych wytycznych dotyczących leczenia dzieci, w tym wartości informacji histologicznych z początku leczenia. Należy rozważyć korzyści wynikające z długotrwałej supresji wirusa w przypadku kontynuowania leczenia w stosunku do ryzyka przedłużonego leczenia, w tym pojawienia się wirusa zapalenia wątroby typu B opornego na leczenie i niepewności związanych z długotrwałym wpływem toksycznym na kości i nerki (patrz punkt 4.4). Aktywność AlAT w surowicy powinna być trwale zwiększona przez co najmniej 6 miesięcy przed leczeniem dzieci z wyrównaną czynnością wątroby w związku z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, i przez co najmniej 12 miesięcy u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg. Długość leczenia dorosłych i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Optymalna długość leczenia jest nieznana. Przerwanie leczenia można rozważyć w następujących sytuacjach: -

u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy stosować przez przynajmniej 12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (ujemne wyniki oznaczeń HBeAg i miana DNA HBV z obecnością przeciwciał anty-HBe potwierdzonym w dwóch kolejnych próbkach surowicy pobranych w odstępach co najmniej 3-6 miesięcy) lub do serokonwersji HBs lub w przypadku utraty skuteczności (patrz punkt 4.4). Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować aktywność AlAT i miana DNA HBV w surowicy w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego.

u pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg bez marskości wątroby leczenie należy stosować przynajmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Przerwanie leczenia można rozważyć po osiągnięciu stabilnej supresji wirusologicznej, (tj. przez co najmniej 3 lata), pod warunkiem regularnej kontroli aktywności AlAT i DNA HBV w surowicy po przerwaniu leczenia, w celu wykrycia ewentualnego późnego nawrotu wirusologicznego. W przypadku przedłużonego leczenia trwającego ponad 2 lata zalecana jest regularna ponowna ocena

w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal odpowiednie dla danego pacjenta. U dorosłych pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby lub marskością wątroby, przerwanie leczenia nie jest zalecane. Dzieci i młodzież U dzieci w wieku od 2 do <12 lat stosowane są zmniejszone dawki tenofowiru (substancji czynnej produktu Tenofovir Zentiva) w leczeniu zakażenia HIV-1 i przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Ponieważ produkt Tenofovir Zentiva jest dostępny tylko w postaci tabletek powlekanych o mocy 245 mg, nie nadaje się do stosowania u dzieci w wieku od 2 do <12 lat. Należy sprawdzić dostępność innych odpowiednich produktów leczniczych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u zakażonych HIV-1 dzieci lub dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B w wieku poniżej 2 lat. Brak dostępnych danych. Pominięta dawka Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Tenofovir Zentiva z posiłkiem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tenofovir Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir Zentiva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Tenofovir Zentiva, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Tenofowir jest wydalany przez nerki i dlatego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wzrasta ekspozycja na działanie tenofowiru. Dorośli Dostępne są ograniczone dane na temat bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tenofowiru dizoproksylu u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). Nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min). Z tego powodu, u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, tenofowiru dizoproksyl należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnymi zagrożeniami. Zalecane jest zmniejszenie dobowej dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min, w tym u pacjentów hemodializowanych. Tenofovir Zentiva jest dostępny jedynie w dawce 245 mg w tabletkach powlekanych. Można sprawdzić pozostałe odpowiednie postacie pod kątem ich dostępności. Łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu raz na dobę, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.

Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) Jeśli podanie mniejszej dawki nie jest możliwe, można wydłużyć przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami 245 mg tenofowiru dizoproksylu w postaci tabletek powlekanych. Podawanie 245 mg tenofowiru dizoproksylu co 48 godzin może być stosowane w oparciu o dane farmakokinetyczne z modelowania pojedynczej dawki u pacjentów bez wykrywalnego HIV i niezakażonych wirusem HBV, z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia, w tym w krańcowym stadium choroby nerek wymagającym hemodializy. Nie zostało to jednakże potwierdzone w badaniach klinicznych. Z tego powodu u tych pacjentów należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) i pacjenci poddawani hemodializie Nie jest możliwy odpowiedni dobór dawek tego produktu leczniczego ze względu na brak tabletek o innej mocy, dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu w tej grupie pacjentów. Jeśli nie jest dostępne leczenie alternatywne, można wydłużyć przerwy między kolejnymi dawkami stosując tabletki powlekane, 245 mg, w następujący sposób: Ciężkie zaburzenia czynności nerek: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 72-96 godzin (dawkowanie dwa razy na tydzień). Pacjenci poddawani hemodializie: 245 mg tenofowiru dizoproksylu można podawać co 7 dni po ukończeniu zabiegu hemodializy*. Powyższe dostosowywanie przerw pomiędzy kolejnymi dawkami nie było potwierdzone w badaniach klinicznych. Symulacje wskazują, że wydłużona przerwa między kolejnymi dawkami produktu Tenofovir Zentiva nie jest optymalna i mogłaby prowadzić do zwiększenia toksyczności i niewłaściwej odpowiedzi. Dlatego też należy ściśle obserwować odpowiedź kliniczną na leczenie oraz czynność nerek (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). *Zazwyczaj dawkowanie raz na tydzień, przyjmując trzy zabiegi hemodializy tygodniowo, z których każdy trwa około 4 godzin lub po 12-godzinnej hemodializie skumulowanej. Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min niepoddawanych hemodializie. Dzieci i młodzież Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania stosowania produktu Tenofovir Zentiva pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B z równoczesnym zakażeniem HIV lub bez niego, konieczna jest ścisła obserwacja w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Sposób stosowania Tabletki Tenofovir Zentiva należy przyjmować raz na dobę, doustnie, z posiłkiem.

W wyjątkowych okolicznościach dla pacjentów mających trudności z połykaniem, Tenofovir Zentiva można podać po rozkruszeniu tabletki i zmieszaniu z co najmniej 100 ml wody, soku pomarańczowego lub winogronowego. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Uwagi ogólne Przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem należy każdemu pacjentowi zakażonemu HBV zaproponować wykonanie badania wykrywającego przeciwciała HIV (patrz poniżej Równoczesne zakażenie HIV-1 i wirusowym zapaleniem wątroby typu B). Zapalenie wątroby typu B Pacjenci muszą być pouczeni, iż nie dowiedziono, aby tenofowiru dizoproksyl zapobiegał przenoszeniu HBV na inne osoby poprzez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal zachowywać odpowiednie środki ostrożności. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produktu Tenofovir Zentiva nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub tenofowiru alafenamid. Produktu Tenofovir Zentiva nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Nie zaleca się równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punk 4.5). Leczenie obejmujące trzy nukleozydy/nukleotydy Podczas stosowania schematu leczenia uwzględniającego przyjmowanie raz na dobę tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu z lamiwudyną i abakawirem, jak również z lamiwudyną i dydanozyną, zgłaszano wysoki odsetek przypadków niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej oraz pojawiania się oporności na wczesnym etapie terapii u pacjentów zakażonych HIV. Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Tenofowir jest eliminowany głównie przez nerki. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Monitorowanie czynności nerek U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia tenofowirem dizoproksylem zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy), po dwóch do czterech tygodniach leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co każde trzy do sześciu miesięcy u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek wymagane jest częstsze monitorowanie czynności nerek. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek dorosłego pacjenta otrzymującego tenofowiru dizoproksyl stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny obniżył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy,

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Biorąc pod uwagę wyniki doświadczeń in vitro oraz znaną drogę eliminacji tenofowiru, można przyjąć, że możliwość interakcji tenofowiru z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP450 jest mała. Połączenie niezalecane Produktu Tenofovir Zentiva nie należy stosować równocześnie z innymi produktami leczniczymi, które zawierają tenofowiru dizoproksyl lub alafenamid tenofowiru. Produktu Tenofovir Zentiva nie należy stosować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Dydanozyna Równoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny nie jest zalecane (patrz punkt 4.4 i Tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, równoczesne stosowanie tenofowiru dizoproksylu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe za pośrednictwem białek nośnikowych hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowirem) może prowadzić do zwiększenia stężenia tenofowiru i (lub) równocześnie stosowanych produktów leczniczych w surowicy krwi.

Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Do tych produktów należą między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir oraz interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na czynność nerek, zalecane jest ścisłe monitorowanie czynności nerek podczas jego równoczesnego stosowania z tenofowirem dizoproksylem. Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między tenofowirem dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, stężenie bez zmiany jako „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę jako „2 × d.” i raz na dobę jako „1 × d.”).

Tabela 1: Interakcje między tenofowirem dizoproksylem a innymi produktami leczniczymi Produkty lecznicze Wpływ na stężenia Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania według zastosowania produktów leczniczych. z 245 mg tenofowiru dizoproksylu leczniczego Średnia procentowa zmiana (dawka w mg) AUC, Cmax, Cmin LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe Inhibitory proteazy Atazanawir/Rytonawir Atazanawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększona (300 mg 1 × d./ AUC: ↓ 25% ekspozycja na tenofowir może nasilać działania 100 mg 1 × d.) Cmax: ↓ 28% niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle Cmin: ↓ 26% monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4). Tenofowir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Lopinawir/Rytonawir Lopinawir/rytonawir: Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększona (400 mg 2 × d./ Brak znaczącego wpływu na ekspozycja na tenofowir może nasilać działania 100 mg 2 × d.) parametry niepożądane związane z tenofowirem, w tym farmakokinetyczne zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle lopinawiru/rytonawiru. monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Darunawir/Rytonawir (300 mg 2 x d./ 100 mg 2 x d.)

Tenofowir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Darunawir: Brak znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne darunawiru/rytonawiru. Tenofowir: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększona ekspozycja na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane z tenofowirem, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) Dydanozyna

Równoczesne podawanie tenofowiru dizoproksylu oraz dydanozyny powoduje zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%.

Adefowir dipiwoksylu

AUC: ↔ Cmax: ↔

Entekawir

AUC: ↔ Cmax: ↔

Nie zaleca się równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu i dydanozyny (patrz punkt 4.4). Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanych z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem. Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczby lifmocytów CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej). Podawanie dydanozyny w zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV−1. Tenofowiru dizoproksylu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu (patrz punkt 4.4). Podczas równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z entekawirem nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne

Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Ledipaswir, sofosbuwir Ledipaswir: Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu (90 mg 1 x d., 400 mg 1 AUC: ↑ 96% wskutek równoczesnego podawania tenofowiru x d.) + Cmax: ↑ 68% dizoproksylu, ledipaswiru/sofosbuwiru i atazanawir, rytonawir atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania Cmin: ↑ 118% (300 mg 1 x d., 100 mg niepożądane związane ze stosowaniem 1 x d.) + tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia Sofosbuwir: emtrycytabina, czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa AUC: ↔ tenofowiru dizoproksyl stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego Cmax: ↔ (200 mg 1 x d., 245 mg z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem 1 x d.)1 wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne GS-3310072: (np. rytonawirem lub kobicystatem). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek Atazanawir: (patrz punkt 4.4). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47%

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)1

Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, ledipaswiru/sofosbuwiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z ledipaswirem/sofosbuwirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).

Sofosbuwir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59%

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Ledipaswir: AUC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34%

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163%

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + emtrycytabina, rylpiwiryna, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Nie jest zalecana modyfikacja dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91%

Ledipaswir, sofosbuwir (90 mg 1 x d., 400 mg 1 x d.) + dolutegrawir (50 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

GS-3310072 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ledipaswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115%

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + atazanawir, rytonawir (300 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i atazanawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Welpataswir: AUC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39%

Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39%

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + darunawir, rytonawir (800 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↓28% Cmax: ↓ 38%

Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔

Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).

Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52%

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + lopinawir, rytonawir (800 mg 1 x d., 200 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41%

Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru i lopinawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63%

Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Lopinawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rytonawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + raltegrawir (400 mg 2 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegrawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70%

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38%

Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru oraz efawirenzu może prowadzić do zmniejszenia stężenia welpataswiru w osoczu. Równoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru ze schematem leczenia zawierającym efawirenz nie jest zalecane.

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121%

Sofosbuwir, welpataswir (400 mg 1 x d., 100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, rylpiwyryna, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 25 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Nie zaleca się modyfikacji dawki. Zwiększone narażenie na tenofowir może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Należy ściśle monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rylpiwyryna: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84%

Sofosbuwir,welpataswir, woksylaprewir (400 mg 1 x d.,100 mg 1 x d.,100 mg+100 mg 1 x d.)3 + darunawir (800 mg 1 x d.) + rytonawir (100 mg 1 x d.) + emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: nd.

Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania tenofowiru dizoproksylu, sofosbuwiru/welpataswiru/woksylaprewiru i darunawiru/rytonawiru może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu podawanego z sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. rytonawirem lub kobicystatem).

GS--3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nd. Welpataswir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Skojarzenie to należy stosować z ostrożością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

Woksylaprewir: AUC: ↑ 143% Cmax:↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunawir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Rytonawir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofowir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%

Sofosbuwir (400 mg 1 x d.) + efawirenz, emtrycytabina, tenofowiru dizoproksyl (600 mg 1 x d., 200 mg 1 x d., 245 mg 1 x d.)

Sofosbuwir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19%

Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% Efawirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofowir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Dane uzyskane podczas jednoczesnego stosowania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Podczas podawania naprzemiennego (w odstępie 12 godzin) uzyskano podobne wyniki. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Podczas równoczesnego stosowania tenofowiru dizoproksylu z emtrycytabiną, lamiwudyną, indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakwinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, takrolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym norgestymat/etynyloestradiol nie wystąpiły znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne. Tenofowiru dizoproksyl należy przyjmować z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru (patrz punkt 5.2).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Dane otrzymane na podstawie dużej liczby (powyżej 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że tenofowiru dizoproksyl wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie tenofowiru dizoproksylu w okresie ciąży, jeśli to konieczne. W piśmiennictwie wykazano, że ekspozycja na dizoproksyl tenofowiru w trzecim trymestrze ciąży zmniejsza ryzyko przeniesienia HBV z matki na dziecko, jeśli dizoproksyl tenofowiru jest podawany matkom, jako uzupełnienie immunoglobuliny przeciwko HBV i szczepionki przeciwko HBV podawanych noworodkom. W trzech kontrolowanych badaniach klinicznych łącznie 327 kobiet w ciąży z przewlekłym zakażeniem HBV otrzymywało dizoproksyl tenofowiru (245 mg) raz na dobę od 28. do 32. tygodnia ciąży do upływu

1 - 2 miesięcy po porodzie; kobiety i ich dzieci były objęte obserwacją przez okres do 12 miesięcy po porodzie. W zebranych danych nie pojawił się żaden sygnał bezpieczeństwa. Karmienie piersią Zasadniczo, w przypadku zastosowania u noworodka odpowiedniego postępowania zapobiegającego zakażeniu wirusem zapalenia wątroby typu B podczas porodu, matka z wirusowym zapaleniem wątroby typu B może karmić piersią swoje dziecko. Tenofowir przenika do mleka ludzkiego w bardzo małych stężeniach, a narażenie dziecka poprzez mleko matki uznaje się za znikome. Chociaż dane długoterminowe są ograniczone, u niemowląt karmionych piersią nie obserwowano żadnych działań niepożądanych, a matki z zakażeniem HBV stosujące tenofowiru dizoproksyl mogą karmić piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę zaleca się by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu tenofowiru dizoproksylu na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem zgłaszano występowanie zawrotów głowy.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B U pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt często zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (niekiedy przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Tenofovir Zentiva zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). HIV-1 Można spodziewać się, że u około jednej trzeciej pacjentów w następstwie leczenia tenofowirem dizoproksylem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi wystąpią działania niepożądane. Są to zazwyczaj łagodne do umiarkowanych zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Około 1% dorosłych pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem przerwało leczenie ze względu na zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Wirusowe zapalenie wątroby typu B Można spodziewać się, że u około jednej czwartej pacjentów w następstwie leczenia tenofowirem dizoproksylem wystąpią działania niepożądane, w większości łagodne. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z zakażeniem HBV najczęściej występującym działaniem niepożądanym tenofowiru dizoproksylu były nudności (5,4%). U pacjentów poddawanych leczeniu, jak również u pacjentów, którzy przerwali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B zgłaszano zaostrzenie zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu oparta jest na danych o bezpieczeństwie, pochodzących z badań klinicznych i z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu. Wszystkie działania niepożądane są przedstawione w Tabeli 2. Badania kliniczne u pacjentów zakażonych HIV-1 Ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych u pacjentów zakażonych HIV-1 oparta jest na doświadczeniach z dwóch badań z udziałem 653 uprzednio leczonych pacjentów przyjmujących przez 24 tygodnie tenofowiru dizoproksyl (n = 443) lub placebo (n = 210) w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi o działaniu przeciwretrowirusowym, jak również na kontrolowanym badaniu porównawczym z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 600 dotychczas nieleczonych pacjentów, poddawanych przez 144 tygodnie terapii z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu (n = 299) lub stawudyny (n = 301) w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem. Badania kliniczne u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B Ocena działań niepożądanych uzyskanych z danych z badań klinicznych u pacjentów z HBV oparta jest przede wszystkim na doświadczeniach z dwóch kontrolowanych badań porównawczych z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 641 dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i wyrównaną czynnością wątroby, poddawanych przez 48 tygodni leczeniu z zastosowaniem 245 mg tenofowiru dizoproksylu na dobę (n = 426) lub 10 mg adefowiru dipiwoksylu na dobę (n = 215). Działania niepożądane obserwowane podczas stałego leczenia przez 384 tygodnie były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu. Po początkowym pogorszeniu się czynności nerek o około -4,9 ml/min (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub -3,9 ml/min/1,73 m2 (według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek [MDRD, ang. modification of diet in renal disease]) po pierwszych 4 tygodniach leczenia, szybkość pogorszenia się czynności nerek w ciągu roku po rozpoczęciu badania, zgłoszona u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem wynosiła -1,41 ml/min na rok (według wzoru Cockcrofta-Gaulta) i -0,74 ml/min/1,73 m2 na rok (według wzoru MDRD). Pacjenci z niewyrównaną czynnością wątroby Profil bezpieczeństwa stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z niewyrównaną czynnością wątroby oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i z zastosowaniem leku standardowego (GS-US174-0108), w którym dorośli pacjenci byli leczeni tenofowirem dizoproksylem (n = 45) lub emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem (n = 45) albo entekawirem (n = 22) przez 48 tygodni. W grupie leczonej tenofowirem dizoproksylem 7% pacjentów zaprzestało leczenia z powodu działania niepożądanego; u 9% pacjentów wystąpiło potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o ≥0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące <2 mg/dl do 48. tygodnia; nie było statystycznie znaczących różnic pomiędzy połączonymi grupami otrzymującymi tenofowir a grupą leczoną entekawirem. Po upływie 168 tygodni 16% (7/45) pacjentów w grupie stosującej tenofowiru dizoproksyl, 4% (2/45) pacjentów w grupie stosującej emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 14% (3/22) pacjentów w grupie stosującej entekawir wykazało brak tolerancji. Trzynaście procent (6/45) pacjentów w grupie stosującej tenofowiru dizoproksyl, 13% (6/45) pacjentów w grupie stosującej emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 9% (2/22) pacjentów w grupie stosującej entekawir wykazało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy ≥0,5 mg/dl lub potwierdzone stężenie fosforanów w surowicy wynoszące <2 mg/dl. W 168. tygodniu, w tej grupie pacjentów z dekompensacją czynności wątroby współczynnik zgonów wyniósł 13% (6/45) w grupie stosującej tenofowiru dizoproksyl, 11% (5/45) w grupie stosującej emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 14% (3/22) w grupie stosującej entekawir. Współczynnik wystąpienia raka wątrobowokomórkowego wyniósł 18% (8/45) w grupie stosującej tenofowiru dizoproksyl, 7% (3/45) w grupie stosującej emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl oraz 9% (2/22) w grupie stosującej entekawir.

Pacjenci z wysokimi wartościami początkowymi CPT byli bardziej narażoni na poważne działania niepożądane (patrz punkt 4.4). Pacjenci z opornym na lamiwudynę, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B Nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych tenofowiru dizoproksylu w randomizowanym badaniu, z podwójnie ślepą próbą (GS-US-174-0121), w którym 280 opornych na lamiwudynę pacjentów otrzymywało leczenie tenofowirem dizoproksylem (n = 141) lub emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem (n = 139) przez 240 tygodni. Działania niepożądane, przypuszczalnie mające związek z leczeniem (co najmniej możliwy), zostały wymienione poniżej zgodnie z klasyfikacją układów narządowych oraz częstością. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z tenofowirem dizoproksylem oparte na doświadczeniach z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu Częstość występowania Tenofowiru dizoproksyl Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Bardzo często: hipofosfatemia1 Niezbyt często: hipokaliemia1 Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: zawroty głowy Często: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności Często: ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia Niezbyt często: zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często: zwiększona aktywność aminotransferaz Rzadko: stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: wysypka Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Często: zmniejszona gęstość mineralna kości3 Niezbyt często: rabdomioliza1, osłabienie mięśni1 Rzadko: osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)1, 2, miopatia1 Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconi’ego) Rzadko: ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)2, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: astenia Często: zmęczenie

To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z tenofowirem dizoproksylem. To działanie niepożądane stwierdzono podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu (ang. Expanded Access Program, EAP) do tenofowiru dizoproksylu. Kategorię częstości występowania ustalono za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących tenofowiru dizoproksyl w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7319). Częstość występowania tego działania niepożądanego została oszacowana na podstawiedanych dotyczących bezpieczeństwa stosowania z różnych badań klinicznych, w których ocenianio stosowanie TDF u pacjentów zakażonych HBV. Patrz także punkty 4.4 i 5.1.

Opis wybranych działań niepożądanych HIV-1 i wirusowe zapalenie wątroby typu B:

Zaburzenia czynności nerek Ponieważ produkt Tenofovir Zentiva może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 Podsumowanie profilu bezpieczeństwa). Po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona, mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (w tym pacjenci, u których od początku występowały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci w zaawansowanym stadium zakażenia HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek, mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 4.4). Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon. HIV-1: Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów zakażenia lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wirusowe zapalenie wątroby typu B: Zaostrzenia zapalenia wątroby podczas leczenia W badaniach z udziałem pacjentów nieleczonych uprzednio nukleozydami, obserwowane podczas leczenia zwiększenie aktywności AlAT >10-krotne w stosunku do górnej granicy normy i >2-krotne w stosunku do wartości początkowej wystąpiło u 2,6% pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem. Mediana czasu do początku zwiększania aktywności AlAT podczas leczenia wynosiła 8 tygodni; zwiększona aktywność AlAT ustępowała wraz z kontynuacją leczenia i w większości przypadków było związane z obniżeniem miana wirusa o ≥2 log10 kopii/ml, poprzedzającym zwiększenie aktywności AlAT lub następującym równocześnie z nim. Podczas leczenia zalecane jest okresowe monitorowanie czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaostrzenia zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów zakażonych HBV, po przerwaniu leczenia tego zakażenia wystąpiły dowiedzione kliniczne i laboratoryjnie objawy zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież HIV-1 Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-1040321 i GS-US-104-0352) z udziałem grupy 184 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do <18 lat), zakażonych HIV-1, otrzymujących tenofowiru dizoproksyl (n = 93) lub placebo/czynną substancję porównawczą (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych tenofowirem dizoproksylem były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych tenofowiru dizoproksylu u dorosłych (patrz punkty 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zgłaszano zmniejszenia BMD. U zakażonej HIV-1 młodzieży wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały tenofowiru dizoproksyl, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo. U zakażonych HIV-1 dzieci wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które zmieniły lek na tenofowiru dizoproksyl, były mniejsze niż u osób, które nadal otrzymywały leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniu GS-US-104-0352, 8 spośród 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) eksponowanych na działanie tenofowiru dizoproksylu (mediana czasu ekspozycji na tenofowiru dizoproksyl wynosiła 311 tygodni) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu działań niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, 4 z tych pacjentów przerwało leczenie tenofowirem dizoproksylem. U siedmiu pacjentów wartości szacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) wynosiły od 70 do 90 ml/min/1,73 m². Spośród nich, u trzech pacjentów wystąpiło klinicznie znaczące zmniejszenie wartości szacowanego GFR, która uległa poprawie po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Ocena działań niepożądanych jest oparta na randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0115) z udziałem 106 nastoletnich pacjentów (w wieku od 12 do <18 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie tenofowirem dizoproksylem w dawce 245 mg (n = 52) lub placebo (n = 54) przez 72 tygodnie i randomizowanym badaniu (badanie GS-US-174-0144) z udziałem 89 pacjentów (w wieku od 2 do < 12 lat) z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, otrzymujących leczenie tenofowirem dizoproksylem (n = 60) lub placebo (n = 29) przez 48 tygodni. Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży leczonych tenofowirem dizoproksylem były zgodne z obserwowanymi w badaniach klinicznych tenofowiru dizoproksylu u dorosłych (patrz punkty 4.8 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U zakażonych HBV dzieci i młodzieży w wieku od 2 do <18 lat obserwowano zmniejszenia BMD. Wskaźniki Z-score BMD obserwowane u osób, które otrzymywały tenofowiru dizoproksyl, były mniejsze niż u osób, które otrzymywały placebo (patrz punkty 4.4 i 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań tenofowiru dizoproksylu z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w tej grupie pacjentów(patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ponieważ tenofowiru dizoproksyl może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u dorosłych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych produktem Tenofovir Zentiva (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Stosowanie tenofowiru dizoproksylu nie jest zalecane u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

4.9. Przedawkowanie

Objawy W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkty 4.8 i 5.3), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Postępowanie Tenofowir można usunąć za pomocą hemodializy; uśredniony klirens hemodializacyjny tenofowiru wynosi 134 ml/min. Nie wiadomo, czy tenofowir może zostać usunięty za pomocą dializy otrzewnowej.