Temozolomide Fair-Med

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED kapsułki twarde jest wskazany w leczeniu:  dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym w skojarzeniu z radioterapią, a następnie w monoterapii.  dzieci w wieku od 3 lat, młodzieży oraz pacjentów dorosłych z glejakiem złośliwym, jak glejak wielopostaciowy lub gwiaździak anaplastyczny, wykazującym wznowę lub progresję po standardowym leczeniu.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED kapsułki twarde powinien być przepisywany wyłącznie przez lekarzy z doświadczeniem w onkologicznym leczeniu guzów mózgu. Może być zastosowane leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Dorośli z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED, kapsułki, twarde, podaje się w skojarzeniu z celowaną radioterapią (okres leczenia skojarzonego), a następnie podaje się do 6 cykli temozolomidu w monoterapii (okres monoterapii). Okres leczenia skojarzonego Temozolomid podaje się doustnie w dawce 75 mg/m2 pc. na dobę przez 42 dni w skojarzeniu z celowaną radioterapią (60 Gy podane w 30 dawkach). Nie zaleca się zmniejszania dawki, ale biorąc pod uwagę ocenianą raz w tygodniu toksyczność hematologiczną i pozahematologiczną opóźnia się podanie kolejnej dawki lub zaprzestaje się podawania temozolomidu. Skojarzone leczenie temozolomidem można kontynouwać przez 42 dni (do 49 dni) jeśli są spełnione wszystkie wymienione warunki:  całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l  liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l  toksyczność pozahematologiczna według kryteriów CTC (ang. Common Toxicity Criteria - CTC) ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). W czasie leczenia należy raz w tygodniu wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem). Należy czasowo przerwać lub całkowicie zaprzestać podawania temozolomidu w czasie leczenia skojarzonego, zgodnie z kryteriami toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej podanymi w Tabeli 1. Tabela 1. Przerwanie lub zaprzestanie podawania temozolomidu (TMZ) w okresie skojarzonego leczenia radioterapią i temozolomidem Toksyczność TMZ przerwaniea TMZ zaprzestanie Całkowita liczba granulocytów ≥ 0,5 i < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l obojętnochłonnych Liczba płytek krwi ≥ 10 i < 100 x 109/l < 10 x 109/l Toksyczność pozahematologiczna Stopień 2. Stopień 3. lub 4. wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) a: Leczenie skojarzone temozolomidem można kontynuować, gdy wszystkie z wymienionych warunków są spełnione: całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l, liczba płytek

krwi ≥ 100 x 109/l, toksyczność pozahematologiczna wg CTC ≤ Stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Okres monoterapii Po czterech tygodniach od zakończenia leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią rozpoczyna się monoterapię temozolomidem, stosując do 6 cykli. W 1. cyklu (monoterapii) podaje się dawkę 150 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w podawaniu leku. Na początku 2. cyklu dawkę zwiększa się do 200 mg/m2 pc., o ile toksyczność pozahematologiczna wg CTC w czasie 1. cyklu była ≤ Stopniowi 2. (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów), całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych ≥ 1,5 x 109/l i liczba płytek ≥ 100 x 109/l. Jeśli nie zwiększono dawki w 2. cyklu, nie należy zwiększać jej w kolejnych cyklach. Raz zwiększona do 200 mg/m2 pc. na dobę dawka jest stosowana w 5 pierwszych kolejnych dniach każdego następnego cyklu, o ile nie wystąpią działania toksyczne. W okresie monoterapii należy zmniejszać dawkę lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się wytycznymi zawartymi w Tabelach 2. i 3. W czasie leczenia należy wykonywać pełne badania krwi (morfologia z rozmazem) w 22. dniu cyklu (21 dni po podaniu pierwszej dawki temozolomidu). Dawkę należy zmniejszyć lub zaprzestać podawania produktu leczniczego, kierując się danymi zawartymi w Tabeli 3.

-1

Tabela 2. Poziomy dawek temozolomidu w monoterapii Poziom dawki Dawka Uwagi temozolomidu (mg/m2 pc. na dobę) Zmniejszenie z powodu wcześniejszej toksyczności Dawka w czasie 1. cyklu Dawka w czasie 2-6 cyklu, jeśli brak toksyczności

Tabela 3. Zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia temozolomidem (TMZ) w czasie monoterapi Toksyczność Zmniejszenie dawki TMZ Zaprzestanie podawania TMZ o 1 pozioma Całkowita liczba granulocytów < 1.0 x 109/l patrz b obojętnochłonnych Liczba płytek krwi < 50 x 109/l patrz b Toksyczność Stopień 3. Stopień 4.b pozahematologiczna wg CTC (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów) a: poziom dawki temozolomidu wymieniony w Tabeli 2. b: należy przerwać podawanie temozolomidu, jeśli:

• poziom dawki -1 (100 mg/m2 pc.) w dalszym ciągu powoduje zbyt dużą toksyczność
• po zmniejszeniu dawki pojawia się ten sam 3. Stopień toksyczności pozahematologicznej (z wyjątkiem łysienia, nudności i wymiotów). Dorośli pacjenci i dzieci w wieku 3 lat lub starsze z glejakiem złośliwym wykazującym wznowę lub progresję: Cykl leczenia obejmuje 28 dni. Pacjentom nie poddawanym wcześniej chemioterapii, temozolomid podaje się doustnie w dawce 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez pierwsze 5 dni, po których następuje 23-dniowa przerwa w leczeniu (w sumie 28 dni). U pacjentów poddawanych wcześniej chemioterapii początkowa dawka wynosi 150 mg/m2 pc. raz na dobę i może być zwiększona w drugim cyklu do 200 mg/m2 pc. raz na dobę przez 5 dni pod warunkiem, że nie występuje toksyczność hematologiczna

(patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Dzieci i młodzież U dzieci w wieku 3 lat lub starszych temozolomid stosuje się wyłącznie w glejaku złośliwym wykazującym wznowę lub progresję. U tych dzieci dane te są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Nie ma dostępnych danych. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek Farmakokinetyka temozolomidu była porównywalna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie ma danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C Childa) oraz z zaburzeniami czynności nerek. Biorąc pod uwagę farmakokinetyczne właściwości temozolomidu mało prawdopodobna jest konieczność zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia. Jednak należy zachować ostrożność w przypadku stosowania temozolomidu u tych pacjentów. Osoby w podeszłym wieku Analiza danych farmakokinetycznych populacji pacjentów w wieku 19-78 lat wskazuje, że wiek nie ma wpływu na klirens temozolomidu. Jednakże, u pacjentów w podeszłym wieku (> 70 lat) może występować zwiększone ryzyko neutropenii i trombocytopenii (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED, kapsułki twarde, należy podawać na czczo. Kapsułki należy połykać w całości popijając szklanką wody. Nie wolno ich otwierać ani rozgryzać. Jeśli po podaniu produktu leczniczego wystąpią wymioty, nie należy podawać drugiej dawki w tym samym dniu.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na dakarbazynę (DTIC). Ciężka mielosupresja (patrz punkt 4.4).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego temzolomid do obrotu, u pacjentów przyjmujących temzolomid w skojarzeniu z radioterapią, w tym podczas jednoczesnego stosowania steroidów, obserwowano przypadki opryszczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (w tym także przypadki śmiertelne). Zakażenia oportunistyczne i reaktywacja zakażeń

Podczas leczenia temozolomidem obserwowano zakażenia oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii) i reaktywację zakażeń (np. wirusami zapalenia wątroby typu B lub cytomegalii) (patrz punkt 4.8) Zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii W pilotażowym badaniu dotyczącym przedłużonego 42-dniowego schematu podawania stwierdzono, że pacjenci, którzy otrzymywali temozolomid w skojarzeniu z radioterapią, byli szczególnie narażeni na wystąpienie zapalenia płuc spowodowanego przez Pneumocystis jirovecii (ang. Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Dlatego konieczne jest zastosowanie środków zapobiegających zapaleniu płuc spowodowanemu przez PCP u wszystkich pacjentów otrzymujących temozolomid w skojarzeniu z radioterapią w 42-dniowym schemacie leczenia (maksymalnie do 49 dni), bez względu na liczbę limfocytów. Jeśli wystąpi limfopenia, profilaktykę stosuje się do czasu kiedy limfopenia jest ≤ Stopniowi 1. Częstość występowania PCP może być większa, gdy temozolomid stosuje się w schemacie dłuższego podawania. Jednak należy dokładnie kontrolować wszystkich pacjentów, a w szczególności pacjentów leczonych równocześnie steroidami, czy nie rozwija się u nich PCP. U pacjentów stosujących TMZ, w szczególności w skojarzeniu z deksametazonem lub innymi steroidami, zgłaszano przypadki niewydolności oddechowej zakończonej zgonem. Wirusowe zapalenie wątroby typu B Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby na skutek reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach skutkującego zgonem pacjenta. W przypadku pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w celu wykrycia obecności wirusa zapalenia wątroby typu B (w tym u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby), przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się ze specjalistą w dziedzinie chorób wątroby. Podczas leczenia należy monitorować stan zdrowia pacjentów i wdrażać odpowiednie postępowanie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych TMZ (patrz punkt 4.8) stwierdzano uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zakończoną zgonem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać testy czynnościowe wątroby. Jeśli ich wyniki nie są prawidłowe, przed rozpoczęciem leczenia temozolomidem lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka leczenia temozolomidem, w tym możliwości wystąpienia niewydolności wątroby zakończonej zgonem. U pacjentów przechodzących 42-dniowy cykl leczenia, testy czynnościowe wątroby należy powtórzyć w połowie cyklu. U wszystkich pacjentów testy czynnościowe wątroby należy wykonać po zakończeniu każdego cyklu leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły istotne nieprawidłowości czynności wątroby, lekarz powinien dokonać oceny korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Toksyczność temozolomidu w stosunku do wątroby może wystąpić po kilku tygodniach lub nawet po dłuższym czasie po ostatnim leczeniu temozolomidem. Nowotwory złośliwe Bardzo rzadko obserwowano przypadki zespołu mielodysplastycznego i wtórne nowotwory złośliwe, w tym białaczkę szpikową (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwwymiotne Nudności i wymioty są bardzo często związane z leczeniem temozolomidem. Leczenie przeciwwymiotne może być wdrożone przed podaniem temozolomidu lub po jego podaniu. Dorośli pacjenci z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym Zaleca się, aby leki przeciwwymiotne były podane w leczeniu skojarzonym przed zastosowaniem

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W pojedynczym badaniu klinicznym I fazy podanie temozolomidu z ranitydyną nie miało wpływu na wielkość wchłaniania temozolomidu lub narażenie na jego aktywny metabolit monometylotriazenoimidazolo-karboksamid (MTIC). Podanie temozolomidu z pokarmem powodowało zmniejszenie wartości Cmax o 33% i wartości pola

pod krzywą (AUC) o 9%. Ponieważ nie można wykluczyć, że zmiany Cmax mają znaczenie kliniczne, produkt leczniczy Temozolomide FAIR-MED nie powinien być stosowany z pokarmem. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniach klinicznych II fazy stwierdzono, że jednoczesne podanie z deksametazonem, prochlorperazyną, fenytoiną, karbamazepiną, ondansetronem, antagonistami receptora H2 lub fenobarbitalem nie zmieniało klirensu temozolomidu. Podanie w skojarzeniu z kwasem walproinowym spowodowało niewielkie, ale istotne statystycznie zmniejszenie klirensu temozolomidu. Nie przeprowadzono badań mających na celu określenie wpływu temozolomidu na metabolizm lub eliminację innych leków. Ze względu na to, że temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i w małym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł mieć wpływ na farmakokinetykę innych produktów leczniczych (patrz punkt 5.2). Stosowanie temozolomidu w skojarzeniu z innymi lekami mioelosupresyjnymi może zwiększać prawdopodobieństwo mielosupresji. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie ma danych dotyczących kobiet w ciąży. W badaniach przedklinicznych na szczurach i królikach otrzymujących temozolomid w dawce 150 mg/m2 pc. wykazano działanie teratogenne i (lub) uszkadzające płód (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Temozolomide FAIRMED, kapsułki twarde, u kobiet w ciąży. W razie konieczności rozważenia stosowania temozolomidu podczas ciąży, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy temozolomid przenika do mleka kobiet karmiących piersią; dlatego też należy przerwać karmienie piersią podczas przyjmowania leczenia temozolomidem. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w celu uniknięcia zajścia w ciążę podczas przyjmowania temozolomidu. Płodność męska Temozolomid może wywierać działanie genotoksyczne. Dlatego należy poinformować mężczyzn leczonych temozolomidem, że powinni unikać poczęcia dziecka podczas leczenia i do 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki temozolomidu, oraz że powinni zasięgnąć porady w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia, ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności w wyniku leczenia temozolomidem.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Temozolomid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwość wywołania zmęczenia i senności (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Doświadczenie uzyskane w badaniach klinicznych U pacjentów leczonych temozolomidem w badaniu klinicznym, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaparcia, jadłowstręt, bóle głowy, zmęczenie, drgawki i wysypka. Większość odchyleń w parametrach hematologicznych (stopnia 3. i 4.) zgłaszano często. Prezentowane są w Tabeli 4. U pacjentów z glejakiem wykazującym wznowę czy progresję, nudności (43%) i wymioty (36%) miały zwykle stopień 1 lub 2 (0-5 epizodów wymiotów w ciągu 24 godzin) i były samoograniczające się lub łatwo kontrolowane za pomocą standardowego leczenia przeciwwymiotnego. Częstość występowania ciężkich nudności i wymiotów wynosiła 4%. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz zgłoszone po wprowadzeniu temozolomidu do obrotu wymieniono w Tabeli 4. Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów narządowych i częstości. Częstość uporządkowano wg następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do 1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4. Działania niepożądane występujące w czasie leczenia temozolomidem Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Często: Zakażenia, półpasiec, zapalenie gardłaa, kandydoza jamy ustnej Niezbyt często: Zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez PCP); posocznica†, opryszczkowe zapalenie opon mózgowordzeniowych, zakażenie wirusem CMV, reaktywacja zakażenia wirusem CMV, reaktywacja zakażenia, takiego jak zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B†, opryszczką zwykłą, zakażenia ran, zapalenie żołądka i jelitb Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone Niezbyt często: Zespół mielodysplastyczny, nowotwory złośliwe wtórne, w tym białaczka szpikowa Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, limfopenia, leukopenia, niedokrwistość Niezbyt często: Długotrwała pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna†, pancytopenia, wybroczyny Zaburzenia układu immunologicznego Często: Reakcje alergiczne Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia endokrynologiczne Często: Objawy przypominające zespół Cushingac Niezbyt często: Moczówka prosta Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Jadłowstręt Często: Hiperglikemia

Niezbyt często: Zaburzenia psychiczne Często: Niezbyt często: Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Często:

Niezbyt często:

Zaburzenia oka Często: Niezbyt często: Zaburzenia ucha i błędnika Często: Niezbyt często: Zaburzenia serca Niezbyt często: Zaburzenia naczyniowe Często:

Hipokaliemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej Pobudzenie, amnezja, depresja, lęk, dezorientacja, bezsenność Zaburzenia zachowania, labilność emocjonalna, omamy, apatia Drgawki, niedowład połowiczny, afazja/dysfazja, ból głowy Ataksja, zaburzenia równowagi, zaburzenia zdolności poznawczej, zaburzenia koncentracji, zmniejszenie świadomości, zawroty głowy, zmniejszenie wrażliwości na dotyk, zaburzenia pamięci, zaburzenia neurologiczne, neuropatiad, parastezje, senność, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, drżenia Stan padaczkowy, porażenie połowicze, zaburzenia pozapiramidowe, omamy węchowe, zaburzenia chodzenia, nadwrażliwość na dotyk, zaburzenia czucia, zaburzenia koordynacji Zaniewidzenie połowicze, zamglone widzenie, zaburzenia widzeniae, ubytki w polu widzenia, diplopia, ból gałki ocznej Zmniejszenie ostrości wzroku, suchość gałki ocznej Głuchotaf, zawroty głowy, szumy uszne, ból uchag Zaburzenia słuchu, nadwrażliwość na dźwięki, zapalenie ucha środkowego Kołatanie serca

Krwotok, zator tętnicy płucnej, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie Niezbyt często: Krwotok mózgowy, nagłe zaczerwienienie, uderzenia gorąca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Zapalenie płuc, duszność, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, kaszel, zakażenie górnych dróg oddechowych Niezbyt często: Niewydolność oddechowa†, śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, przekrwienie błony śluzowej nosa Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, zaparcie, nudności, wymioty Często: Zapalenie jamy ustnej, ból brzuchah, dyspepsja, zaburzenia połykania Niezbyt często: Uczucie pełności w brzuchu, nietrzymanie kału, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, guzki krwawicze, suchość w jamie ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:

Niewydolność wątroby†, uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, cholestaza, hiperbilirubinemia

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Często: Niezbyt często:

Wysypka, łysienie Rumień, suchość skóry, świąd Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, erytrodermia, złuszczenie skóry, reakcje nadwrażliwości na światło, pokrzywka, osutka, zapalenie skóry, nasilona potliwość, zaburzenia pigmentacji Częstość nieznana: Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Miopatia, słabość mięśni, ból stawów, ból pleców, ból kostno-mięśniowy, ból mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Zwiększenie częstości oddawania moczu, nietrzymanie moczu Niezbyt często: Dyzuria Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Częstość nieznana: Krwawienie z pochwy, menorrhagia, brak miesiączki, zapalenie pochwy, ból piersi, impotencja Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie Często: Gorączka, objawy grypopodobne, astenia, złe samopoczucie, ból, obrzęk, obrzęk obwodowyi Niezbyt często: Pogorszenie stanu ogólnego, dreszcze, obrzęk twarzy, przebarwienie języka, pragnienie, choroby zębów Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowychj, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, Niezbyt często: Zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Często: Uszkodzenia spowodowane promieniowaniemk a W tym zapalenie gardła, zapalenie gardła i nosogardzieli, paciorkowcowe zapalenie gardła b W tym zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit W tym objawy przypominające zespół Cushinga, zespół Cushinga d W tym neuropatia, obwodowa neuropatia, polineuropatia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa e W tym zaburzenia wzroku, zaburzenia oka f W tym głuchota, głuchota dwustronna, głuchota neurosensoryczna, głuchota jednostronna g W tym ból ucha, dyskomfort ucha h W tym ból brzucha, ból dolnej części brzucha, ból górnej części brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej W tym obrzęk obwodowy, opuchlizna obwodowa j W tym zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych k W tym uszkodzenia spowodowane promieniowaniem, uszkodzenia skóry spowodowane promieniowaniem

†

W tym przypadki śmiertelne

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy Wyniki badań laboratoryjnych Obserwowano mielosupresję (neutropenia i trombocytopenia), która jest znanym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę większości leków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Po zsumowaniu zaburzeń wyników laboratoryjnych i zdarzeń niepożądanych występujących w okresie leczenia skojarzonego i monoterapii stwierdzono, że zaburzenia liczby granulocytów obojętnochłonnych w Stopniu 3. i 4., w tym neutropenia, wystąpiły u 8% pacjentów. Zaburzenia liczby trombocytów w Stopniu 3. i 4, w tym trombocytopenia, wystąpiły u 14% pacjentów otrzymujących temozolomid. Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję Wyniki badań laboratoryjnych Trombocytopenia i neutropenia stopnia 3 lub 4 występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu glejaka złośliwego. Doprowadziło to do hospitalizacji i (lub) przerwania leczenia temozolomidem odpowiednio u 8% i 4% pacjentów. Spodziewana mielosupresja (występowała zwykle w czasie pierwszych kilku cykli z największym nasileniem (nadir) między dniem 21 i dniem 28), ustępowała szybko, zwykle w ciągu 1-2 tygodni. Nie stwierdzono skłonności do kumulowania się mielosupresji. Wystąpienie trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawień, a wystąpienie neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko zakażeń. Płeć W analizie farmakokinetyki w populacji w badaniach klinicznych było 101 kobiet i 169 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby neutrofili obojętnochłonnych oraz 110 kobiet i 174 mężczyzn, u których wystąpił nadir liczby płytek krwi. U kobiet, w porównaniu do mężczyzn, w pierwszym cyklu terapii obserwowano większą częstość występowania neutropenii 4. stopnia (całkowita liczba granulocytów obojętnochłonnych - ANC < 0,5 x 109/l ) - 12% u kobiet w porównaniu do 5% u mężczyzn, oraz trombocytopenii (< 20 x 109/l) - 9% u kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn. Według danych dotyczących 400 chorych z nawrotowym glejakiem, neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 4% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 8% kobiet w porównaniu do 3% u mężczyzn w czasie pierwszego cyklu terapii. W badaniu dotyczącym 288 pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym neutropenia 4. stopnia wystąpiła u 3% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn, a trombocytopenia 4. stopnia wystąpiła u 1% kobiet w porównaniu do 0% u mężczyzn w pierwszym cyklu terapii. Dzieci i młodzież Badano skutki podawania doustnego temozolamidu u dzieci i młodzieży (w wieku 3–18 lat) z nawracającym glejakiem pnia mózgu lub nawracającym wysoko złośliwym gwiaździakiem, według schematu obejmującego podawanie produktu leczniczego codziennie przez 5 dni co 28 dni. Chociaż ilość danych jest ograniczona, wydaje się, że tolerancja u dzieci powinna być taka sama jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania temozolomidu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji

Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Klinicznie oceniono u pacjentów dawki wynoszące 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 pc. (całkowita dawka w cyklu podana w ciągu 5 dni). Toksyczność wobec układu hematologicznego ograniczała wielkość dawki. Obserwowano ją po podaniu każdej dawki, ale uważa się, że jest ona cięższa po zastosowaniu większych dawek. U pacjenta, który przyjął nadmierną dawkę 10 000 mg (całkowita dawka w jednym cyklu, podana w ciągu 5 dni) obserwowano następujące działania niepożądane: pancytopenię, gorączkę, niewydolność wielonarządową i zgon. Istnieją doniesienia o pacjentach, którzy przyjmowali zalecaną dawkę dłużej niż przez 5 dni leczenia (do 64 dni) i zgłaszano u nich działania niepożądane obejmujące mielosupresję z zakażeniami lub bez zakażeń, która w pewnych przypadkach była ciężka i długotrwała i prowadziła do zgonu. W przypadku przedawkowania konieczna jest ocena hematologiczna. Jeśli jest to konieczne, należy zastosować leczenie podtrzymujące.