Tamsunorm Combi

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie umiarkowanych i ciężkich objawów w fazie napełnienia pęcherza (parcie naglące, częstomocz) i w fazie opróżniania pęcherza, związanych z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (ang.: Benign Prostatic Hyperplasia, BPH) u mężczyzn, którzy niewystarczająco odpowiadają na leczenie w monoterapii.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dorośli mężczyźni, w tym osoby w podeszłym wieku Jedna tabletka produktu leczniczego Tamsunorm Combi (6 mg+0,4 mg) raz na dobę, przyjmowana doustnie, niezależnie od posiłków. Maksymalna dawka dobowa to jedna tabletka produktu leczniczego Tamsunorm Combi (6 mg+0,4 mg). Tabletkę należy połknąć w całości, nie należy jej rozgryzać ani żuć. Tabletki nie należy rozkruszać. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku. Natomiast dobrze znany jest wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.2). Solifenacyny bursztynian w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem można stosować u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >30 ml/min). Należy zachować ostrożność stosując złożony produkt leczniczy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30ml/min), a maksymalna dawka dobowa u tych pacjentów to jedna tabletka produktu leczniczego Tamsunorm Combi (6 mg+0,4 mg) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę solifenacyny bursztynianu w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem. Natomiast dobrze znany jest wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę poszczególnych substancji czynnych (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy zawierający solifenacynę w skojarzeniu z tamsulosyną można

stosować u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (≤7 punktów w skali ChildPugh). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh), a maksymalna dawka dobowa u tych pacjentów to jedna tabletka produktu leczniczego Tamsunorm Combi (6 mg+0,4 mg). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów w skali Child-Pugh) stosowanie solifenacyny bursztynianu w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Umiarkowanie silne i silne inhibitory cytochromu P450 3A4 Nie należy stosować większej dawki produktu leczniczego Tamsunorm Combi niż jedna tabletka (6 mg+0,4 mg) na dobę. Należy zachować ostrożność stosując solifenacyny bursztynian w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem u pacjentów leczonych jednocześnie umiarkowanie silnymi lub silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, takimi jak werapamil, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, itrakonazol (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania skojarzenia solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem u dzieci i młodzieży.

4.3. Przeciwwskazania

-

-

Pacjenci z nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci poddawani hemodializie (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy jednocześnie są leczeni silnym inhibitorem cytochromu P450(CYP) 3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5). Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, którzy jednocześnie są leczeni silnym inhibitorem CYP3A4, np. ketokonazolem (patrz punkt 4.5). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami żołądka lub jelit (w tym z toksycznym rozszerzeniem okrężnicy), miastenią lub jaskrą z wąskim kątem przesączania, oraz pacjenci, u których istnieje ryzyko wystąpienia tych chorób. Pacjenci z hipotonią ortostatyczną w wywiadzie.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

-

Należy zachować ostrożność stosując solifenacyny bursztynian w skojarzeniu z tamsulosyną chlorowodorkiem: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; u pacjentów, u których występuje ryzyko zatrzymania moczu; u pacjentów z zaburzeniami drożności żołądka lub jelit; u pacjentów, u których występuje ryzyko zmniejszenia motoryki przewodu pokarmowego; u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego i (lub) refluksem przełyku i (lub) u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze (np. z grupy bisfosfonianów), które mogą powodować lub nasilać stan zapalny przełyku; u pacjentów z neuropatią wegetatywną. Należy przeprowadzić badanie przedmiotowe pacjenta w celu wykluczenia obecności innych chorób, które mogą wywoływać objawy podobne do objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Przed rozpoczęciem stosowania skojarzenia solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem należy wykluczyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (niewydolność serca lub choroba nerek). W przypadku zakażenia układu moczowego należy wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. U pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniej występujący zespół wydłużonego odstępu QT lub hipokaliemia, podczas stosowania solifenacyny bursztynianu obserwowano wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu typu Torsade de Pointes.

U niektórych pacjentów stosujących solifenacyny bursztynian i tamsulosyny chlorowodorek zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego ze zwężeniem dróg oddechowych. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, należy przerwać leczenie i nie należy wznawiać stosowania skojarzenia solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem. Należy zastosować odpowiednie leczenie i (lub) inne konieczne środki. U niektórych pacjentów stosujących solifenacyny bursztynian zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznej. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje anafilaktyczne, należy przerwać stosowanie skojarzenia solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem i zastosować odpowiednie leczenie i (lub) inne konieczne środki. Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów adrenergicznych typu α1,w pojedynczych przypadkach podczas stosowania tamsulosyny może dojść do nagłego zmniejszenia ciśnienia krwi, co rzadko może prowadzić do utraty przytomności. Pacjentów rozpoczynających leczenie skojarzeniem solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem należy uprzedzić, aby w razie wystąpienia pierwszych objawów hipotonii ortostatycznej (zawroty głowy, osłabienie) usiedli lub położyli się, do czasu ustąpienia objawów. U niektórych pacjentów, stosujących tamsulosyny chlorowodorek obecnie lub w przeszłości, podczas operacji usunięcia zaćmy lub jaskry obserwowano śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko komplikacji podczas operacji oka oraz ryzyko powikłań pooperacyjnych. Dlatego nie zaleca się rozpoczynania stosowania solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem u pacjentów, u których zaplanowano chirurgiczne leczenie zaćmy lub jaskry. Uważa się, że odstawienie skojarzenia solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem na 1-2 tygodnie przed operacją zaćmy może być pomocne, jednak nie określono korzyści wynikających z przerwania leczenia. Podczas badania przedoperacyjnego, zespół lekarzy okulistów lub chirurgów powinien wziąć pod uwagę to, czy pacjent z zaplanowanym leczeniem chirurgicznym jaskry lub zaćmy aktualnie stosuje lub wcześniej stosował solifenacyny bursztynian w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem, aby zapewnić odpowiednie środki na wypadek wystąpienia zespołu IFIS podczas zabiegu chirurgicznego. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy zawierający skojarzenie solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem jednocześnie z umiarkowanie silnymi i silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5), natomiast nie należy stosować skojarzenia solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem razem z silnymi inhibitorami CYP3A4, np. z ketokonazolem, u pacjentów z fenotypowo uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu z udziałem CYP2D6, lub u pacjentów, którzy przyjmują silne inhibitory CYP2D6, np. paroksetynę.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o właściwościach cholinolitycznych może nasilać działanie terapeutyczne oraz działania niepożądane. Po zakończeniu stosowania solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem należy zrobić około jednotygodniową przerwę przed rozpoczęciem leczenia antycholinergicznego. Działanie lecznicze solifenacyny może być słabsze w przypadku jednoczesnego stosowania agonistów receptorów cholinergicznych. Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i CYP2D6 Jednoczesne podawanie solifenacyny z ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) (200 mg na dobę) powodowało 1,4- i 2,0-krotny wzrost stężenia Cmax i pola powierzchni pod krzywą (AUC) solifenacyny, natomiast podawanie ketokonazolu w dawce 400 mg na dobę powodowało 1,5- i 2,8krotne zwiększenie Cmax i AUC solifenacyny. Jednoczesne podawanie tamsulosyny i ketokonazolu w dawce 400 mg na dobę powodowało odpowiednio 2,2- i 2,8-krotne zwiększenie Cmax i AUC tamsulosyny. Ponieważ jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, itrakonazol, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji zarówno na solifenacynę jak

i tamsulosynę, należy zachować ostrożność stosując skojarzenie solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem razem z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4. Nie należy podawać skojarzenia solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentom z fenotypowo uwarunkowanym zaburzeniem metabolizmu przy udziale CYP2D6 lub pacjentom, którzy już stosują inhibitory CYP2D6. Jednoczesne podawanie solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku z werapamilem (umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4) powodowało w przybliżeniu 2,2-krotne zwiększenie Cmax i AUC tamsulosyny i około 1,6-krotne zwiększenie Cmax i AUC solifenacyny. Należy zachować ostrożność stosując skojarzenie solifenacyny bursztynianu z tamsulosyny chlorowodorkiem jednocześnie z umiarkowanie silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie tamsulosyny ze słabym inhibitorem CYP3A4 cymetydyną (400 mg, co 6 godzin), powodowało 1,44-krotne zwiększenie AUC tamsulosyny, podczas gdy Cmax nie zmieniło się w sposób istotny. Solifenacyny bursztynian w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem można stosować jednocześnie ze słabymi inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie tamsulosyny z silnym inhibitorem CYP2D6 paroksetyną (20 mg na dobę), powodowało odpowiednio 1,3- i 1,6-krotne zwiększenie Cmax i AUC tamsulosyny. Solifenacyny bursztynian w skojarzeniu z tamsulosyny chlorowodorkiem można stosować z inhibitorami CYP2D6. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu indukcji enzymatycznej na farmakokinetykę solifenacyny i tamsulosyny. Ponieważ solifenacyna i tamsulosyna są metabolizowane z udziałem CYP3A4, mogą wystąpić interakcje farmakokinetyczne z substancjami indukującymi CYP3A4 (np. z ryfampicyną), które mogą zmniejszać stężenia solifenacyny i tamsulosyny w osoczu. Inne rodzaje interakcji Poniższe informacje przedstawiono na podstawie dostępnych danych dotyczących poszczególnych substancji czynnych. Solifenacyna Solifenacyna może zmniejszać działanie produktów leczniczych stymulujących motorykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid i cyzapryd. Badania in vitro wykazały, że w stężeniach terapeutycznych solifenacyna nie hamuje działania CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. Dlatego, nie należy się spodziewać interakcji pomiędzy solifenacyną a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez wymienione enzymy cytochromu. Przyjmowanie solifenacyny nie wpływało na farmakokinetykę R-warfaryny ani S-warfaryny, i nie zmieniało ich wpływu na czas protrombinowy. Przyjmowanie solifenacyny nie wpływało w żaden sposób na farmakokinetykę digoksyny. Tamsulosyna Jednoczesne podawanie z antagonistami receptorów adrenergicznych typu α1 może prowadzić do działania hipotensyjnego. W badaniach in vitro, diazepam, propranol, trichlormetiazyd, chlormadynon, amitryptylina, diklofenak, glibenklamid, symwastatyna i warfaryna nie wpływały na stężenie wolnej frakcji tamsulosyny w ludzkim osoczu. Tamsulosyna nie wpływa na stężenie wolnej frakcji diazepamu, propranololu, trichlormetiazydu oraz chlormadynonu. Jednakże diklofenak i warfaryna mogą zwiększać wydalanie tamsulosyny z organizmu. Jednoczesne podawanie z furosemidem powoduje zmniejszenie stężenia tamsulosyny w osoczu, ale dopóki stężenie utrzymuje się w granicach normy, dopuszcza się jednoczesne stosowanie. Badania in vitro wykazały, że w stężeniach terapeutycznych tamsulosyna nie hamuje działania CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4. Dlatego, nie należy się spodziewać interakcji pomiędzy tamsulosyną a produktami leczniczymi metabolizowanymi przez wymienione enzymy cytochromu. Nie obserwowano interakcji w przypadku jednoczesnego podawania tamsulosyny z atenololem, enalaprylem ani teofiliną.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu solifenacyny ani tamsulosyny na płodność i wczesny rozwój embrionalny (patrz punkt 5.3). Zarówno w krótkotrwałych, jak i w długotrwałych badaniach klinicznych prowadzonych z tamsulosyną obserwowano zaburzenia ejakulacji. Przypadki zaburzeń wytrysku, wytrysku wstecznego oraz braku wytrysku zgłaszano po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Ciąża i karmienie piersią Produkt leczniczy złożony z solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego złożonego z solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia, zmęczenia i - niezbyt często - senności, które to objawy mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Skojarzenie solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku może powodować działania niepożądane, najczęściej o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, będące wynikiem działania antycholinergicznego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych, przed dopuszczeniem do obrotu skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku, były: suchość w jamie ustnej (9,5%), a w dalszej kolejności zaparcia (3,2%) oraz niestrawność (włącznie z bólem brzucha, 2,4%). Inne, często występujące działania niepożądane to zawroty głowy (w tym zawroty układowe, 1,4%), niewyraźne widzenie (1,2%), zmęczenie (1,2%) oraz zaburzenia wytrysku (w tym wytrysk wsteczny, 1,5%). Ostre zatrzymanie moczu (0,3%, niezbyt często) to najcięższe działanie niepożądane, jakie obserwowano podczas stosowania skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku w badaniach klinicznych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej, dane zamieszczone w kolumnie opisanej jako „Częstość działań niepożądanych obserwowanych przed dopuszczeniem do obrotu skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku” dotyczą działań niepożądanych, jakie obserwowano w trakcie badań klinicznych przed dopuszczeniem produktu leczniczego do obrotu, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (na podstawie zgłoszeń zdarzeń niepożądanych mających związek z podawanym lekiem, które pochodziły od co najmniej dwóch pacjentów, i których częstość występowania była większa od placebo w badaniach z podwójnie ślepą próbą). Dane zawarte w kolumnach opisanych jako „Solifenacyna 5 mg i 10 mg” oraz „Tamsulosyna 5 mg i 10 mg”, dotyczą działań niepożądanych, które wcześniej zgłaszano po stosowaniu pojedynczych substancji czynnych, a które również mogą wystąpić w czasie stosowania skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku (niektórych z nich nie obserwowano w trakcie badań klinicznych przed dopuszczeniem do obrotu skojarzenia solifenacyny bursztynianu i tamsulosyny chlorowodorku). Częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000),

4.9. Przedawkowanie

Objawy Przedawkowanie stosowanych w skojarzeniu solifenacyny i tamsulosyny może powodować nasilone działanie antycholinergiczne oraz ostrą hipotonię. Największa dawka przypadkowo zażyta w trakcie badania klinicznego odpowiadała 126 mg solifenacyny bursztynianu i 5,6 mg tamsulosyny chlorowodorku. Dawka ta była dobrze tolerowana, a jedyne zgłoszone działanie niepożądane to nieznaczna suchość w jamie ustnej, utrzymująca się przez 16 dni. Leczenie W przypadku przedawkowania solifenacyny i tamsulosyny pacjentowi należy podać węgiel aktywny. Płukanie żołądka jest celowe, o ile wykona się je w ciągu godziny od przedawkowania, nie należy jednak wywoływać wymiotów. Tak, jak w przypadku innych substancji o działaniu antycholinergicznym, objawy przedawkowania po przyjęciu solifenacyny można leczyć w następujący sposób: ciężkie objawy antycholinergiczne ośrodkowe, takie jak omamy lub nadmierne pobudzenie: należy stosować fizostygminę lub karbachol; drgawki lub nadmierne pobudzenie: należy stosować benzodiazepiny; niewydolność oddechowa: należy zastosować sztuczne oddychanie; częstoskurcz: leczenie objawowe w razie konieczności. Należy zachować ostrożność stosując beta-adrenolityki, ponieważ jednoczesne przedawkowanie solifenacyny i tamsulosyny może wywołać ciężkie niedociśnienie. Zatrzymanie moczu: należy zastosować cewnikowanie pęcherza. Tak, jak w przypadku innych antagonistów receptorów muskarynowych, w przypadku przedawkowania należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT (tj. hipokaliemię, bradykardię i jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QT) oraz na pacjentów z chorobami serca (tj. z niedokrwieniem mięśnia sercowego, arytmią, zastoinową niewydolnością serca). Ostre niedociśnienie, które może wystąpić po przedawkowaniu tamsulosyny - składnika tego produktu leczniczego - należy leczyć objawowo. Nie wydaje się, aby hemodializa była skuteczna, ponieważ tamsulosyna jest w dużym stopniu związana z białkami osocza.