Suvardio

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii Pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa, w tym heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat lub starszych, jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na stosowanie diety i inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca. U dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią, jako uzupełnienie diety i innych sposobów leczenia hipolipemizującego (np. aferezy LDL) lub jeśli inne sposoby leczenia są nieodpowiednie. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie dużym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów zaliczanych do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1), jako uzupełnienie metod stosowanych w celu skorygowania innych czynników ryzyka.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu i kontynuować ją w czasie leczenia. Dawkowanie należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami i zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Produkt Suvardio można podawać o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg lub 10 mg doustnie raz na dobę zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni statynami, jak również u leczonych innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA. Wybór dawki początkowej powinien uwzględniać stężenie cholesterolu u danego pacjenta i przyszłe ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego, a także możliwe ryzyko działań niepożądanych (patrz niżej). Jeśli to konieczne, po 4 tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć (patrz punkt 5.1). Wobec zwiększonej częstości działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu z mniejszymi dawkami (patrz punkt 4.8), ostateczne zwiększenie dawki maksymalnie do 40 mg można rozważać jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (zwłaszcza pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie udaje się uzyskać spodziewanego celu terapii stosując dawkę 20 mg i którzy będą poddawani rutynowej kontroli (patrz punkt 4.4). Rozpoczęcie leczenia dawką 40 mg powinno odbywać się pod kontrolą specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniu dotyczącym zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Leczenie dzieci i młodzieży powinien prowadzić lekarz specjalista. Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (w fazie rozwoju <II-V wg skali Tannera) Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa wynosi 5 mg/dobę. ▪ U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawki mieszczą

PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

się zazwyczaj w zakresie od 5 do 10 mg i podawane są doustnie raz na dobę. Nie badano w tej populacji bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 10 mg. ▪ U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną dawki mieszczą się zazwyczaj w zakresie od 5 do 20 mg i podawane są doustnie raz na dobę. Nie badano w tej populacji bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 20 mg. Dostosowanie dawki należy przeprowadzać w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi populacji pediatrycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież powinny stosować standardową dietę niskocholesterolową przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną i kontynuować ją w trakcie leczenia. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna U dzieci w wieku od 6 do 17 lat, z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa wynosi 5 do 10 mg raz na dobę, zależnie od wieku, masy ciała oraz wcześniejszego stosowania statyn. Zwiększanie dawki do dawki maksymalnej 20 mg raz na dobę powinno odbywać się na podstawie indywidualnej odpowiedzi i tolerancji dzieci na leczenie, jak zgodnie z rekomendacjami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety należy kontynuować podczas leczenia rozuwastatyną. Doświadczenie odnośnie stosowania innej dawki niż 20 mg jest ograniczone w tej grupie pacjentów Stosowanie tabletek o mocy 40 mg u dzieci i młodzieży nie jest odpowiednie. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat, dlatego nie zaleca się stosowania produktu Suvardio w tej grupie wiekowej. Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 70 lat zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Żadne inne dostosowanie dawki związane z wiekiem nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dla pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. Stosowanie u tych pacjentów dawki 40 mg jest przeciwwskazane. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowanie produktu Suvardio w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali Childa-Pugha ekspozycja ustrojowa była zwiększona (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Brak doświadczenia u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Childa-Pugha. Stosowanie produktu Suvardio jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Rasa Zwiększenie ekspozycji ustrojowej stwierdzono u pacjentów ras azjatyckich (patrz punkty 4,3, 4.4 i 5.2). Zalecaną dawką początkową u tych pacjentów jest 5 mg, a stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane. Polimorfizm genetyczny Wiadomo, że pewne rodzaje polimorfizmu genetycznego mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U pacjentów, u których rozpoznano takie szczególne

PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

polimorfizmy, zaleca się stosowanie produktu Suvardio w mniejszej dawce dobowej. Pacjenci z czynnikami sprzyjającymi wystąpieniu miopatii U pacjentów z predyspozycjami do miopatii (patrz punkt 4.4) zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. Stosowanie dawki 40 mg jest u niektórych z tych pacjentów przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leczenie skojarzone Rozuwastatyna jest substratem dla różnych białek transportowych (np. OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest większe, jeśli rozuwastatyna podawana jest jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększyć jej stężenie w osoczu na skutek interakcji z tymi białkami. Dotyczy to np. cyklosporyny i niektórych inhibitorów proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5. Jeśli tylko jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie innych produktów leczniczych, a w razie konieczności czasowe przerwanie leczenia produktem Suvardio. Jeśli jednak jednoczesne stosowanie wymienionych leków i produktu Suvardio jest konieczne, należy uważnie ocenić korzyści i ryzyko związane ze skojarzonym leczeniem oraz dostosowanie dawkowania Suvardio (patrz punkt 4.5).

4.3. Przeciwwskazania

Stosowanie produktu Suvardio jest przeciwwskazane: - u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, - u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym z niewyjaśnionym, trwałym zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy i aktywnością jednej z nich ponadtrzykrotnie większą niż górna granica wartości uznanych za prawidłowe (górna granica normy - GGN), - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), - u pacjentów z miopatią, - u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru (patrz punkt 4.5) u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną, - w okresie ciąży, karmienia piersią i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży. Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do miopatii lub rabdomiolizy. Do tych czynników należą: - umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), - niedoczynność tarczycy, - występujące u pacjenta lub w wywiadzie rodzinnym genetycznie uwarunkowane choroby mięśni, - wcześniejsze wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub leku z grupy fibratów, - nadużywanie alkoholu, - sytuacje, w których może wystąpić zwiększone stężenie leku w osoczu, - pochodzenie azjatyckie, - jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny (zwłaszcza 40 mg) obserwowano proteinurię zazwyczaj pochodzenia kanalikowego, wykrywaną testem paskowym, która w większości przypadków była okresowa lub przemijająca. Nie stwierdzono, aby proteinuria prognozowała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu ciężkie zdarzenia nerkowe zgłaszane są częściej po podaniu dawki 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć ocenę czynności nerek podczas rutynowych badań kontrolnych.

PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, a zwłaszcza dawkami większymi niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. ból mięśni, miopatię i rzadko rabdomiolizę. Opisywano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas skojarzonego stosowania ezetymibu i inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5), dlatego należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków. Podobnie, jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość rabdomiolizy spowodowanej stosowaniem rozuwastatyny była większa w przypadku dawki 40 mg. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub w razie istnienia jakiejkolwiek innej, prawdopodobnej przyczyny zwiększonej aktywności CK, gdyż może to utrudniać interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CK jest znacząco zwiększona (ponad 5-krotnie przekracza GGN), pomiar należy powtórzyć w ciągu 5 do 7 dni w celu potwierdzenia wyników. Jeśli powtórne badanie potwierdzi, że początkowa aktywność CK ponad pięciokrotnie przekracza GGN, leczenia nie należy rozpoczynać. Przed leczeniem Produkt Suvardio, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występują czynniki sprzyjające miopatii lub rabdomiolizie. Do takich czynników należą: - zaburzenia czynności nerek - niedoczynność tarczycy - dziedziczne choroby układu mięśniowego w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym - działanie toksyczne na mięśnie podczas wcześniejszego leczenia innym inhibitorem reduktazy HMG-CoA lub fibratem - nadużywanie alkoholu - wiek powyżej 70 lat - sytuacje, w których może wystąpić zwiększone stężenie leku w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2) - jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. W powyższych sytuacjach należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści związane z leczeniem i zalecana jest obserwacja stanu klinicznego. Jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (ponad 5 razy przekracza GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. W trakcie leczenia Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie bólów mięśniowych, osłabienia siły mięśniowej lub kurczy, zwłaszcza jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U takich pacjentów należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są znacznie nasilone i powodują dyskomfort w życiu codziennym (nawet jeśli aktywność CK jest ≤5 x GGN). Jeśli objawy ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne wprowadzenie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce i pod ścisłą kontrolą. Brak podstaw do rutynowego kontrolowania aktywności CK u pacjentów, u których nie występują objawy mięśniowe. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o rozwoju martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu statynami (w tym rozuwastatyną). IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, utrzymującym się mimo odstawienia statyny. W nielicznych przypadkach zgłaszano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Suvardio. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. W badaniach klinicznych nie dowiedziono zwiększonego wpływu na mięśnie szkieletowe niewielu

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na rozuwastatynę Inhibitory białek transportowych Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportowych, w tym dla transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera BCRP. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i produktów leczniczych będących inhibitorami tych białek transportowych może spowodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększenie ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela 1 w punkcie 4.5). Cyklosporyna Podczas leczenia skojarzonego rozuwastatyną i cyklosporyną wartość AUC dla rozuwastatyny była około 7-krotnie większa niż obserwowana u zdrowych ochotników (patrz tabela 1). Stosowanie produktu Suvardio u pacjentów otrzymujących cyklosporynę jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Inhibitory proteaz Jednoczesne stosowanie z inhibitorem proteazy może znacznie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz tabela 1), choć dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Przykładowo, w badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i złożonego produktu zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru) powodowało około trzykrotne zwiększenie wartości AUC i siedmiokrotne zwiększenie wartości Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie z niektórymi połączeniami inhibitorów proteazy można brać pod uwagę po ostrożnym rozważeniu dostosowania dawki rozuwastatyny na podstawie przewidywanej zwiększonej na nią ekspozycji (patrz punkty 4.2, 4.4 i tabela 1 w punkcie 4.5). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (patrz punkt 4.4). Na podstawie danych ze specyficznych badań interakcji nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g na dobę lub większych) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg. Ezetymib U pacjentów z hipercholesterolemią jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny (tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem leczniczym Suvardio i ezetymibem (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające sok żołądkowy Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie było badane. Erytromycyna Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Przyczyną tej interakcji może być zwiększenie motoryki jelita przez erytromycynę.

PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

Enzymy cytochromu P450 Badania in vivo i in vitro wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje i nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto nie jest dla nich substratem. Z tego względu nie są spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od układu enzymatycznego cytochromu P450. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Tikagrelor Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej. Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także tabela 1) Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i innych produktów leczniczych, które zwiększają ekspozycję na rozuwastatynę, dawkę Suvardio należy zmodyfikować. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około dwukrotne lub większe, leczenie produktem Suvardio należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową Suvardio należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie była większa niż uzyskiwana po podaniu rozuwastatyny w dawce dobowej 40 mg, bez interferujących produktów leczniczych. Przykładem jest podanie 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotne zwiększenie ekspozycji) oraz 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru i rytonawiru (3,1-krotne zwiększenie ekspozycji). Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki produktu leczniczego Suvardio powyżej 20 mg. Tabela 1

Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; zgodnie ze zmniejszającą się wartością) na podstawie opublikowanych badań klinicznych.

2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wykazującego Schemat dawkowania interakcję rozuwastatyny Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 10 mg, dawka pojedyncza mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dn Cyklosporyna BID w dawce od 75 mg do 10 mg raz na dobę, 10 dni 200 mg, 6 miesięcy Darolutamid 600 mg dwa razy/dobę, przez 5 5 mg, dawka pojedyncza dni Regorafenib 160 mg, OD, 14 dni 5 mg w pojedynczej dawce Atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg OD, 10 mg w pojedynczej dawce 8 dni Roksadustat 200 mg co drugi dzień 10 mg, dawka pojedyncza Welpataswir 100 mg, OD 10 mg w pojedynczej dawce Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/ 5 mg w pojedynczej dawce rytonawir 100 mg OD/dazabuwir 400 BID, 14 dni Teryflunomid Brak danych Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg, OD, 11 10 mg w pojedynczej dawce dni Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg, 5 mg raz na dobę, 7 dni OD, 7 dni Lopinawir 400 mg + rytonawir 100 mg BID, 20 mg raz na dobę, 7 dni 17 dni

Zmiana AUC rozuwastatyny* 7,4-krotne ↑ 7,1-krotna ↑ 5,2-krotne ↑ 3,8-krotna ↑ 3,1-krotna ↑ 2,9-krotne ↑ 2,7-krotna ↑ 2,6-krotna ↑ 2,5-krotne ↑ 2,3-krotna ↑ 2,2-krotna ↑ 2,1-krotna ↑

PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

Kampatynib 400 mg dwa razy/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 2,1-krotne ↑ Klopidogrel w dawce nasycającej 300 mg, 20 mg w pojedynczej dawce 2-krotna ↑ a następnie 75 mg po 24 godzinach Fostamatinib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ Febuksostat 120 mg raz/dobę 10 mg, dawka pojedyncza 1,9-krotne ↑ Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni 80 mg w pojedynczej dawce 1,9-krotna ↑ Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2, 10 mg, dawka pojedyncza 2,0-krotne ↑ następnie raz/dobę w dniach od 3 do 9 Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wykazującego Schemat dawkowania Zmiana AUC interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny* Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni 10 mg w pojedynczej dawce 1,6-krotna ↑ Darunawir 600 mg + rytonawir 100 mg BID, 10 mg raz na dobę, 7 dni 1,5-krotna ↑ 7 dni Typranawir 500 mg + rytonawir 200 mg BID, 10 mg w pojedynczej dawce 1,4-krotna ↑ 11 dni Dronedaron 400 mg BID Brak danych 1,4-krotna ↑ Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni 10 mg w pojedynczej dawce **1,4-krotna ↑ Ezetymib 10 mg OD, 14 dni 10 mg raz na dobę, 14 dni **1,2-krotna ↑ Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wykazującego Schemat dawkowania Zmiana AUC interakcję rozuwastatyny rozuwastatyny* Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni 80 mg w pojedynczej dawce 20% ↓ Baikalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg w pojedynczej dawce 47% ↓ * X-krotna zmiana przedstawia prosty stosunek wartości po podaniu rozuwastatyny z innym lekiem do podania samej rozuwastatyny. Dane w % przedstawiają procentową różnicę wobec samej rozuwastatyny. ↑ oznacza zwiększenie, ↓ oznacza zmniejszenie. ** Przeprowadzono kilka badań interakcji z zastosowaniem różnych dawek rozuwastatyny. W tabeli zamieszczono najbardziej istotną zmianę. AUC = pole powierzchni pod krzywą; OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Następujące produkty lecznicze i (lub) skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy na dobę, przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz na dobę, przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy na dobę, przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy na dobę, przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz na dobę, przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy na dobę, przez 5 dni Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie stosowane produkty lecznicze Antagoniści witaminy K Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie wartości międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takich wypadkach należy odpowiednio kontrolować wartość tego wskaźnika. Doustne środki antykoncepcyjne i hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków do HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak takie skojarzone leczenie stosowano szeroko

PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

u kobiet w ramach badań klinicznych i było ono dobrze tolerowane. Inne produkty lecznicze Digoksyna Na podstawie danych z badań nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji z digoksyną. Kwas fusydowy Nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy obie) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie rozuwastatyny należy na ten czas przerwać. Patrz również punkt 4.4. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu Suvardio w okresie ciąży i karmienia piersią jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży. Ciąża Ze względu na to, że cholesterol i inne produkty jego biosyntezy mają zasadnicze znaczenie dla rozwoju płodu, potencjalne ryzyko wynikające z zahamowania reduktazy HMG-CoA przeważa nad korzyścią z leczenia w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dostarczają ograniczoną ilość danych dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, leczenie należy natychmiast przerwać. Karmienie piersią Ograniczone dane, pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w ludzkim mleku. Rozuwastatyna przenika do mleka karmiących samic szczura. Z uwagi na mechanizm działania produktu leczniczego Suvardio, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Produkt leczniczy Suvardio jest przeciwwskazany do stosowania w okresie laktacji. Płodność Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu produktu Suvardio na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Jednak jego właściwości farmakodynamiczne wskazują na niewielkie prawdopodobieństwo takiego wpływu. Podczas leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co należy wziąć pod uwagę w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania rozuwastatyny są na ogół lekkie i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów otrzymujących rozuwastatynę przerwało udział w kontrolowanych badaniach klinicznych z powodu działań niepożądanych. Tabelaryczne zestawienie reakcji niepożądanych Na podstawie danych z badań klinicznych i obszernego doświadczenia z okresu po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu przedstawiono w tabeli następujący profil jej działań niepożądanych. Działania niepożądane wymieniono według częstości oraz klasyfikacji układów i narządów (ang. system organ class, SOC). Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10) niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko (<1/10 000) częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Tabela 2

Działania niepożądane na podstawie badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu rozuwastatyny do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Cukrzyca1

Niezbyt często

Rzadko Małopłytkowość

Bardzo rzadko

Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy Depresja

Ból głowy, zawroty głowy

Polineuropatia, utrata pamięci

Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Częstość nieznana

Zaparcie, nudności, ból brzucha

Zapalenie trzustki Zwiększenie aktywności aminotransferaz

Neuropatia obwodowa, zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne), miastenia Miastenia oczna Kaszel, duszność Biegunka

Żółtaczka, zapalenie wątroby PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Świąd, wysypka, pokrzywka

Bóle mięśniowe

Miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza, zespół toczniopodobny, zerwanie mięśnia

Ból stawów

Zespół StevensaJohnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Martwicza miopatia o podłożu immunologicz -nym, zaburzenia ścięgien, niekiedy powikłane zerwaniem

Zaburzenia nerek i Krwiomocz dróg moczowych Zaburzenia układu Ginekomastia rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i Astenia Obrzęk stany w miejscu podania Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie) Tak, jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość działań niepożądanych zależy od dawki. Działanie na nerki U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano białkomocz, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywany testem paskowym. Zwiększenie ilości białka w moczu (od „brak” lub „ślad” do „++” lub więcej) stwierdzano na pewnym etapie leczenia u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących dawki 10 mg i 20 mg oraz u około 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg. U pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg zwiększenie ilości białka było mniejsze: od „brak” lub „ślad” do „+”. W większości przypadków białkomocz zmniejsza się lub samoistnie przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały związku przyczynowego między białkomoczem a ostrą lub postępującą chorobą nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano krwiomocz, a badania kliniczne wykazały niewielką jego częstość. Działanie na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną we wszystkich dawkach, ale szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, opisywano wpływ na mięśnie szkieletowe, np. bóle mięśniowe, miopatię (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej. U pacjentów otrzymujących rozuwastatynę obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej zwiększy się do wartości >5 x GGN, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę Podobnie, jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz.

PT/H/0247/001-002-003-004/IB/55

W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Następujące działania niepożądane notowano podczas stosowania niektórych statyn: zaburzenia funkcji seksualnych  w wyjątkowych przypadkach śródmiąższowa choroba płuc, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia (patrz punkt 4.4) 

Częstość zgłaszania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń nerkowych i ciężkich zdarzeń wątrobowych (głównie zwiększona aktywność aminotransferaz) jest większa po podaniu dawki 40 mg. Dzieci i młodzież W trwającym 52 tygodnie badaniu klinicznym zwiększenie aktywności CK >10 x GGN oraz objawy dotyczące mięśni po wysiłku lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowano częściej u dzieci i młodzieży niż u dorosłych (patrz punkt 4.4). Poza tym profil bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych był podobny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ustalono szczególnego sposobu leczenia przedawkowania. W razie przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i, jeśli jest to konieczne, zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Nie wydaje się, aby hemodializa była skuteczna w leczeniu przedawkowania.