Sunitinib Glenmark

4.1. Wskazania do stosowania

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Produkt leczniczy Sunitinib Glenmark jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Produkt leczniczy Sunitinib Glenmark jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych.

Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Produkt leczniczy Sunitinib Glenmark jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Sunitinib Glenmark powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sunitinib Glenmark wynosi 50 mg doustnie raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET, zalecana dawka produktu Sunitinib Glenmark wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo stosowania i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo zmieniać dawkowanie za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo zmieniać dawkowanie za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z jednoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zmniejszenie dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z jednoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Do leczenia skojarzonego należy rozważyć zastosowanie innego produktu wykazującego minimalne działanie indukujące lub hamujące CYP3A4, lub niewykazującego takiego działania. Szczególne grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sunitynibu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku

Około jedna trzecia pacjentów otrzymujących sunitynib w ramach badań klinicznych była w wieku 65 lat lub starsza. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha), którym podaje się sunitynib, nie zaleca się modyfikowania dawki początkowej. Nie badano sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha) i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się modyfikowania dawki początkowej, gdy stosuje się sunitynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (z łagodnymi do ciężkich) lub schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), którzy poddawani są hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania należy zastosować na podstawie oceny bezpieczeństwa stosowania i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Sunitinib Glenmark stosuje się doustnie. Ten produkt leczniczy można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. W razie pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia sunitynibem może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na dłoniach i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie kumulowały się, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie prowadziły do przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem. Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme) oraz przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicze toksyczne oddzielanie się naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli rozpoznanie SJS lub TEN potwierdzi się, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8). Krwotoki i krwawienia z guza

Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych dotyczących sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz krwotoki śródmózgowe (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena takich zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie przedmiotowe. Krwotok z nosa był najczęstszym krwotocznym działaniem niepożądanym, zgłaszanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły zdarzenia krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwawienia z guza mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, u niektórych pacjentów zakończone zgonem. Sunitynib nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być okresowo monitorowani poprzez wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badania czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badanie przedmiotowe. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8). W razie działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas w żołądku. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib, zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano nadciśnienie tętnicze, w tym przypadki ciężkiego nadciśnienia tętniczego (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg). Pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się opanować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Można je ponownie rozpocząć po uzyskaniu odpowiedniej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia hematologiczne Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych i liczby płytek krwi (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie kumulowały się, zwykle były odwracalne i na ogół nie prowadziły do przerwania leczenia. Żadne z tych zdarzeń nie zakończyło się zgonem w badaniach III fazy, ale po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu rzadko zgłaszano epizody hematologiczne zakończone zgonem, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Zarówno we wczesnych, jak i w późniejszych etapach leczenia sunitynibem obserwowano przypadki niedokrwistości.

U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy wykonać pełną morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8). Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, przy czym niektóre przypadki kończyły się zgonem. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego leku. Sunitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowonaczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości (patrz punkt 4.8). Z badań klinicznych dotyczących sunitynibu wyłączono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem sunitynibu wystąpiły incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego [w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa], przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, epizod naczyniowomózgowy lub przejściowy napad niedokrwienny, lub zator tętnicy płucnej. Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć to ryzyko w porównaniu do potencjalnych korzyści wynikających ze stosowania sunitynibu. Podczas leczenia sunitynibem pacjentów należy uważnie monitorować, pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zastoinowej niewydolności serca. Dotyczy to szczególnie pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i (lub) choroby wieńcowej w wywiadzie. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych należy rozważyć wykonanie oceny frakcji wyrzutowej na początku leczenia. W razie wystąpienia klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie leczenia sunitynibem. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć jego dawkę. Wydłużenie odstępu QT U pacjentów przyjmujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących produkty lecznicze przeciwarytmiczne lub mogące wydłużyć odstęp QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8). Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib zgłaszano związane z leczeniem żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu obserwowano przypadki zatorowości płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów cytochromu CYP3A4 Jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem cytochromu CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie wartości stężenia maksymalnego (Cmax) łącznie sunitynibu i jego głównego metabolitu odpowiednio o 49%, a pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC0-∞) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami cytochromu CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego innego produktu o minimalnym działaniu hamującym cytochrom CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sunitinib Glenmark do minimalnej dawki dobowej 37,5 mg w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein; BCRP) Dostępne są jedynie ograniczone dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP, dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów cytochromu CYP3A4 Jednoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem cytochromu CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie wartości Cmax i AUC0-∞ kompleksu [sunitynib + jego główny metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami cytochromu CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu nie należy jednocześnie stosować sunitynibu z induktorami cytochromu CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym cytochrom CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sunitinib Glenmark, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET), na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia sunitynibem. Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ sunitynibu na rozmnażanie, w tym, występowanie wad rozwojowych płodu (patrz punkt 5.3). Produktu Sunitinib Glenmark nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej, chyba że możliwe korzyści z leczenia przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Jeżeli sunitynib jest stosowany w czasie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie leczenia sunitynibem, należy ją poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny metabolit przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania sunitynibu. Płodność Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość zmniejszenia płodności u mężczyzn i u kobiet w trakcie leczenia sunitynibem (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Sunitinib Glenmark ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najcięższe działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem, niektóre zakończone zgonem, to niewydolność nerek, niewydolność serca, zatorowość płucna, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy). Do najczęstszych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodysestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać w miarę kontynuacji leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu działania niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs oraz nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane, zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET, z danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, według klasyfikacji układów i narządów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI-CTCAE). Uwzględniono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu sunitynibu do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych Klasyfikacja Bardzo często Często Niezbyt często układów i narządów Zakażenia Martwicze Zakażenia i wirusowea zapalenie zarażenia Zakażenia dróg powięzi* pasożytnicze b, oddechowych * Zakażenia Ropieńc,* bakteryjneg Zakażenia grzybiczed Zakażenie układu moczowego Zakażenia skórye Posocznicaf,* Limfopenia Pancytopenia Zaburzenia krwi Neutropenia Małopłytkowość i układu Niedokrwistość chłonnego Leukopenia Nadwrażliwość Zaburzenia układu immunologicznego Niedoczynność Nadczynność Zaburzenia tarczycy tarczycy endokrynologiczne

Rzadko

Mikroangiopatia zakrzepowah,* Obrzęk naczynioruchowy

Zapalenie tarczycy

Częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Zmniejszone łaknieniei

Odwodnienie Hipoglikemia

Bezsenność

Depresja

Zawroty głowy Ból głowy Zaburzenia smakuj

Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica

Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Nasilone łzawienie Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl

Zaburzenia oka

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Duszność Krwawienie z nosa Kaszel

Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienie twarzy Zatorowość płucna* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowa Ból jamy ustnej i gardłan Przekrwienie błony śluzowej nosa Suchość w nosie

Zespół rozpadu guza*

Krwotok śródmózgowy* Incydent naczyniowomózgowy* Przemijający napad niedokrwienny

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii*

Zastoinowa niewydolność serca Zawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk w worku osierdziowym Wydłużenie odstępu QT w EKG Krwotok z guza*

Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*

Encefalopatia hiperamonemiczna

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Zaburzenia żołądka i jelit

Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia

Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Rozdęcie brzucha Odczucie dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej Krwotok z odbytnicy Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnej Ból odbytu Zapalenie kącików ust Guzki krwawnicze Zespół piekących ust Ból w jamie ustnej Suchość w jamie ustnej Wzdęcia Odczucie dyskomfortu w jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu

Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka okołoodbytnicza Zapalenie jelita grubego

Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Przebarwienie skóryt Zespół erytrodysestezji dłoniowopodeszwowej Wysypkau Zmiana koloru włosów Suchość skóry

Złuszczanie skóry Reakcje skórnev Egzema Pęcherz Rumień Łysienie Trądzik Świąd Nadmierna pigmentacja skóry Uszkodzenie skóry Nadmierne rogowacenie Zapalenie skóry Zaburzenia płytki paznokciowejw

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Bóle kończyn Bóle stawów Bóle pleców

Bóle mięśniowoszkieletowe Skurcze mięśniowe Ból mięśni Osłabienie mięśni Niewydolność nerek* Ostra niewydolność nerek* Zmiana barwy moczu Białkomocz Ból w klatce piersiowej Ból Objawy grypopodobne Dreszcze Zmniejszenie masy ciała Zmniejszenie liczby krwinek białych we krwi Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększenie aktywności amylazyz Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej

Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzękiy Gorączka

Rumień wielopostaciowy* Zespół StevensaJohnsona* Zgorzelinowe zapalenie skóry Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*

Martwica żuchwy Przetoka*

Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza)* Miopatie

Krwotok z dróg moczowych

Zespół nerczycowy

Zaburzenia gojenia się ran

Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększenie stężenia tyreotropiny we krwi

Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Wzrost ciśnienia tętniczego krwi Zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi * W tym zdarzenia zakończone zgonem Połączono następujące terminy: a Zapalenie nosa i gardła oraz opryszczka warg b Zapalenie oskrzeli, zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc oraz zakażenie dróg oddechowych Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsła, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień w kroczu, ropień okołoodbytniczy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica spowodowana zakażeniem w obrębie jamy brzusznej, zapalenie uchyłków i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, zespół hemolityczno-mocznicowy Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa, niedrożność tętnicy wieńcowej, niedokrwienie mięśnia sercowego Obniżenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Zawał mięśnia sercowego w ostrej fazie, zawał mięśnia sercowego, bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i aftowe zapalenie jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamicze t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienia płytki paznokciowej Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęki oraz obrzęki obwodowe z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki poważnych zakażeń (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych o nasileniu 3. i 4. stopnia stwierdzono odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi o nasileniu 3. i 4. stopnia obserwowano również odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, krwawienia obserwowano u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 17% pacjentów otrzymujących placebo. W grupie pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, a którym podawano sunitynib, krwawienia występowały u 39% pacjentów w porównaniu do 11% w grupie otrzymującej interferon-alfa (IFN-α). U siedemnastu (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α wystąpiły krwawienia stopnia 3. lub wyższego. Krwawienia wystąpiły u 26% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu MRCC opornego na leczenie cytokinami. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym pNET, krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib w porównaniu do 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza występowały u około 2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczyniowy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia endokrynologiczne W dwóch badaniach prowadzonych u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami otrzymujących sunitynib po niepowodzeniu leczenia cytokinami niedoczynność tarczycy była zgłaszana jako działanie niepożądane u 7 pacjentów (4%) stosujących sunitynib. W badaniu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) otrzymujących sunitynib i u trzech pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u czterech pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, opornym na leczenie cytokinami, stwierdzono wzrost stężenia TSH. Ogółem u 7% populacji pacjentów z MRCC stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy, które wystąpiły w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu III fazy dotyczącym pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano prospektywnie w dwóch badaniach obejmujących pacjentki z rakiem piersi. Sunitynib nie jest zarejestrowany do leczenia raka piersi. W pierwszym badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek przyjmujących sunitynib oraz u 3 pacjentek (2,9%) poddanych leczeniu standardowemu. Wzrost stężenia TSH we krwi zgłoszono u 1 (0,9%) pacjentki przyjmującej sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie poddanej leczeniu standardowemu. U żadnej z pacjentek w grupie leczonej sunitynibem nie zgłoszono nadczynności tarczycy, natomiast w grupie poddanej leczeniu standardowemu zaburzenie to wystąpiło u 1 (1,0%) pacjentki. W drugim badaniu niedoczynność tarczycy zgłoszono w sumie u 31 (13%) pacjentek przyjmujących sunitynib oraz u 2 pacjentek (0,8%) otrzymujących kapecytabinę. Wzrost stężenia TSH we krwi zgłoszono u 12 (5,0%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 4 (1,7%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego zaburzenia u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Obniżenie stężenia TSH we krwi zgłoszono u 3 (1,3%) pacjentek przyjmujących sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Wzrost stężenia T4 zgłoszono u 2 (0,8%)

pacjentek przyjmujących sunitynib i u 1 (0,4%) pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Wzrost stężenia T3 zgłoszono u 1 (0,8%) pacjentki przyjmującej sunitynib, natomiast nie stwierdzono tego u żadnej pacjentki w grupie leczonej kapecytabiną. Nasilenie wszystkich zgłaszanych zdarzeń związanych z czynnością tarczycy oceniono jako stopnia 1. lub 2. (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono nieliczne przypadki (<1%) drgawek i objawów radiologicznych RPLS; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Drgawki obserwowano u pacjentów z potwierdzonymi radiologicznie przerzutami do mózgu i u pacjentów bez przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych, obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym opornym na cytokiny i u 2% pacjentów z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF miał charakter postępujący, a ponadto często obserwowano poprawę w miarę kontynuacji leczenia. W badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami, którzy dotychczas nie byli leczeni, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którym podawano IFN-α. U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano zastoinową niewydolność serca. U 1,2% pacjentów z nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo stwierdzono: niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca lub lewokomorową niewydolność serca. W głównym badaniu III fazy u pacjentów z GIST (n = 312) prowadzące do zgonu działania niepożądane ze strony układu krążenia związane z leczeniem zgłoszono u 1% pacjentów w każdej z grup badanych (tj. w grupie otrzymującej sunitynib i w grupie otrzymującej placebo). W badaniu fazy II z udziałem pacjentów z MRCC opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, a spośród pacjentów z dotychczas nieleczonym MRCC w badaniu III fazy u 0,6% pacjentów w grupie leczonej IFN-α wystąpiły prowadzące do zgonu działania niepożądane ze strony układu krążenia, podczas gdy nie obserwowano takich zdarzeń (0%) w grupie leczonej sunitynibem. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib stwierdzono zakończoną zgonem niewydolność serca związaną z zastosowanym leczeniem. Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo często zgłaszanym działaniem niepożądanym obserwowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze obniżono dawkę lub czasowo zawieszono podanie sunitynibu. U żadnego z tych pacjentów nie przerwano podawania sunitynibu na stałe. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >110 mmHg) zgłoszono u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego MRCC w porównaniu do 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i <1% pacjentów otrzymujących IFN-α. Nadciśnienie tętnicze zgłoszono u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym pNET w porównaniu z 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane z leczeniem zgłaszano u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, w tym u pacjentów z GIST i RCC, którzy przyjmowali sunitynib

w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego, żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u siedmiu (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib, natomiast nie wystąpiły one u żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U pięciu z siedmiu pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich (DVT) o nasileniu 3. stopnia, a u dwóch – o nasileniu 1. lub 2. stopnia. U czterech z tych siedmiu pacjentów z GIST konieczne było przerwanie leczenia po zaobserwowaniu pierwszych objawów DVT. Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u trzynastu pacjentów (3%) z MRCC otrzymujących sunitynib, biorących udział w badaniu III fazy, którzy dotychczas nie byli leczeni i u czterech (2%) pacjentów z MRCC opornym na cytokiny. U dziewięciu z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna - u jednego pacjenta o nasileniu 2. stopnia, u ośmiu pacjentów o nasileniu 4. stopnia. U ośmiu z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich, jeden przypadek o nasileniu 1. stopnia, dwa przypadki o nasileniu 2. stopnia, cztery przypadki o nasileniu 3. stopnia i jeden przypadek o nasileniu 4. stopnia. U jednego pacjenta z zatorowością płucną w badaniu MRCC opornego na leczenie cytokinami przerwano podawanie sunitynibu. U pacjentów z MRCC, którzy dotychczas nie byli leczeni, otrzymujących IFN-α, u 6 (2%) pacjentów zgłoszono żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich o nasileniu 3. stopnia i u 5 (1%) pacjentów wystąpiła zatorowość płucna, u wszystkich pacjentów o nasileniu 4. stopnia. W badaniu III fazy dotyczącym pNET żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie leczonej sunitynibem i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie placebo. U dwóch spośród tych pacjentów przyjmujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego o nasileniu 2. stopnia, a u drugiego o nasileniu 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnych przypadków zakończonych zgonem, natomiast obserwowano takie przypadki po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej obserwowano u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach fazy III. Nie zgłoszono przypadków zatorowości płucnej u pacjentów z pNET, którzy otrzymywali sunitynib w ramach badania fazy III. Rzadkie przypadki zakończone zgonem obserwowano w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu. Pacjenci, u których w okresie ostatnich 12 miesięcy stwierdzano zatorowość płucną, byli wyłączeni z badań klinicznych sunitynibu. U około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z MRCC i u 12% pacjentów z pNET, otrzymujących sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zgłoszono zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc). Zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów przyjmujących sunitynib z powodu GIST lub MRCC niezbyt często (< 1%) obserwowano zapalenie trzustki. Nie zgłoszono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z prowadzonym leczeniem w badaniu fazy III dotyczącym pNET (patrz punkt 4.4). Prowadzące do zgonu krwawienie z przewodu pokarmowego wystąpiło u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Zgłaszano zaburzenia czynności wątroby, w postaci nieprawidłowych wyników analiz parametrów czynności wątroby, zapalenia wątroby lub niewydolności wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem (patrz także punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niektóre z ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi działania toksycznego na mięśnie należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia się przetok, czasem związane z martwicą i regresją guza nowotworowego, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki ONJ, przy czym większość z nich wystąpiła u pacjentów, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów drogą dożylną i (lub) choroby stomatologiczne wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych w wywiadzie (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo), w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może wydłużać proces repolaryzacji potencjału czynnościowego (np. wydłużać odstęp QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms zgłoszono u 0,5%, zaś zmianę jego długości w stosunku do stanu wyjściowego o ponad 60 ms zgłoszono u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne. Wykazano, że sunitynib, w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne, wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT z korektą Fridericii). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki badania wykazały, że sunitynib wpływał na odstęp QTc (określanym jako średnia zmiana skorygowana względem placebo >10 ms, przy czym górna granica 90% przedziału ufności [CI] wynosiła >15 ms) w stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz po uzyskaniu stężenia większego od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania względem stanu początkowego. U żadnego pacjenta nie stwierdzono wartości QTc >500 ms. Mimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. po 24 godzinach po podaniu dawki (tj. po uzyskaniu terapeutycznego stężenia w osoczu oczekiwanego po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. Za pomocą dokładnych seryjnych badań EKG, wykonywanych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna, u żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny ani w populacji ITT nie obserwowano wydłużenia odstępu QTc, które byłoby uznane za “ciężkie” (tj. równe lub większe od stopnia 3. wg wersji 3.0 Wspólnych Kryteriów Terminologicznych dla Zdarzeń Niepożądanych [CTCAE]). Po uzyskaniu stężeń terapeutycznych w osoczu, maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (z korektą Fridericii) w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła 9,6 ms (90% CI: 15,1 ms). Po uzyskaniu stężeń około dwukrotnie większych od terapeutycznych, maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moksyfloksacyna (400 mg) stosowana jako kontrola pozytywna wykazała maksymalną średnią zmianę odstępu QTcF o 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc o nasileniu większym niż 2. stopnia (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4).

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z MRCC w perspektywie długoterminowej Bezpieczeństwo leczenia sunitynibem pacjentów z MRCC w perspektywie długoterminowej analizowano w 9 ukończonych badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem 5739 pacjentów opornych na leczenie pierwszego rzutu bewacyzumabem i opornych na cytokiny, spośród których 807 (14%) leczono przez okres do ≥ 2 lat do 6 lat. U 807 pacjentów, którzy otrzymali długoterminowe leczenie sunitynibem, większość działań niepożądanych związanych z leczeniem (TRAE) występowała początkowo w ciągu pierwszych 6 miesięcy - 1 roku, a następnie częstość ich występowania stabilizowała się lub obniżała w czasie, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania z czasem rosła, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu 6 letniego okresu obserwacji. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie wiązało się z występowaniem nowych typów TRAE. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu ustalono na podstawie badania I fazy z eskalacją dawki, otwartego badania II fazy, badania fazy I/II z pojedynczą grupą badaną oraz na podstawie publikacji opisanych poniżej. Badanie fazy I z eskalacją dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono w grupie 35 pacjentów, obejmującej 30 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z opornymi nowotworami litymi, w większości przypadków pierwotnymi guzami mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane sunitynibu, w tym działania kardiotoksyczne, przy czym większość z nich miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥ 3). Do najczęstszych działań niepożądanych sunitynibu należały działania toksyczne na przewód pokarmowy, neutropenia, uczucie zmęczenia i zwiększenie aktywności ALT. Ryzyko wystąpienia działań kardiotoksycznych okazało się większe u dzieci i młodzieży wcześniej leczonych radioterapią, której zasięg obejmował serce lub antracyklinami niż w tej populacji wiekowej, u której nie stosowano takiego leczenia. U dzieci i młodzieży bez uprzedniej ekspozycji na antracykliny lub napromienianie serca ustalono maksymalną dawkę tolerowaną (MTD) (patrz punkt 5.1). Otwarte badanie fazy II przeprowadzono w grupie 29 pacjentów, obejmującej 27 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 młode osoby dorosłe (w wieku od 18 do 19 lat) z nawrotem/progresją/opornością glejaka o wysokim stopniu złośliwości lub wyściółczaka. W żadnej z grup nie stwierdzono działań niepożądanych w 5. stopniu nasilenia. Najczęstszymi (≥10%) związanymi z leczeniem działaniami niepożądanymi były: obniżenie liczby neutrofilów [6 (20,7%) pacjentów] i krwotoki śródczaszkowe [3[(0,3%) pacjentów]. Badanie fazy I/II przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanymi nieresekcyjnymi GIST. Do najczęstszych działań niepożądanych sunitynibu należały: biegunka, nudności, obniżenie liczby leukocytów, neutropenia i bóle głowy. Każde z tych działań, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia wystąpiło u 3 (50%) pacjentów. U czworga spośród 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły związane z leczeniem działania niepożądane o nasileniu stopnia 3.-4. (hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość 3. stopnia każde z tych działań u 1 pacjenta - oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta). W tym badaniu nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane (SAE) ani działania niepożądane sunitynibu o nasileniu stopnia 5. Zarówno w badaniach klinicznych, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zbieżny ze znanym profilem bezpieczeństwa sunitynibu u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie istnieje swoista odtrutka, którą można by zastosować w przypadku przedawkowania produktu Sunitinib Glenmark, a leczenie przedawkowania powinno polegać na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego. Jeśli jest to wskazane, niewchłoniętą substancję czynną można usunąć poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych zgodnych ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.