Sorafenib Stada

4.1. Wskazania do stosowania

Rak wątrobowokomórkowy Sorafenib Stada jest wskazany w leczeniu raka wątrobowokomórkowego (patrz punkt 5.1). Rak nerkowokomórkowy Sorafenib Stada jest wskazany w leczeniu chorych z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia interferonem-alfa albo interleukiną-2 lub zostali uznani za niekwalifikujących się do takiej terapii. Zróżnicowany rak tarczycy Sorafenib Stada jest wskazany do leczenia pacjentów z postępującym, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, zróżnicowanym (brodawkowatym/pęcherzykowym/z komórek Hürthle'a) rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Sorafenib Stada powinno odbywać się pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka produktu Sorafenib Stada u dorosłych wynosi 400 mg sorafenibu (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę (równoważna całkowitej dawce dobowej 800 mg). Leczenie należy prowadzić tak długo, jak długo stwierdza się korzyść kliniczną albo do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności.

Dostosowanie dawkowania Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych produktu leczniczego może wymagać tymczasowego przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia raka wątrobowokomórkowego (HCC) i zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), dawkowanie produktu leczniczego Sorafenib Stada należy zmniejszyć do dwóch tabletek po 200 mg sorafenibu raz na dobę (patrz punkt 4.4). Jeśli niezbędna jest redukcja dawki podczas leczenia zróżnicowanego raka tarczycy (DTC), dawkowanie produktu Sorafenib Stada należy zmniejszyć do 600 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki po 200 mg i jedna tabletka 200 mg w odstępie dwunastu godzin). Jeśli niezbędna jest dodatkowa redukcja, dawkę można zmniejszyć do 400 mg sorafenibu na dobę w dawkach podzielonych (dwie tabletki po 200 mg w odstępie dwunastu godzin), a jeśli konieczna będzie dalsza redukcja, dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki 200 mg raz na dobę. Po wystąpieniu poprawy działań niepożądanych innych niż hematologiczne możliwe jest zwiększenie dawki produktu Sorafenib Stada. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sorafenib Stada u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie ma dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (pacjenci powyżej 65 lat). Niewydolność nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u chorych z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek. Nie ma danych dotyczących stosowania leku u chorych wymagających dializowania (patrz punkt 5.2). Zaleca się monitorowanie bilansu płynów ustrojowych organizmu i elektrolitów u pacjentów z ryzykiem zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma potrzeby zmiany dawkowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia (stopień A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania leku u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Zaleca się, aby przyjmować sorafenib bez pokarmu lub z posiłkiem o małej lub umiarkowanej zawartości tłuszczów. Jeśli pacjent zamierza spożyć wysokotłuszczowy posiłek, tabletki sorafenibu należy przyjąć przynajmniej jedną godzinę przed lub dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać popijając szklanką wody.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zespół rozpadu guza (TLS) U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki TLS, niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia. Toksyczność dermatologiczna Zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa) i wysypka to najczęstsze działania niepożądane sorafenibu. Nasilenie wysypki i zespołu dłoniowo-podeszwowego przyjmuje zwykle stopień 1 i 2 wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria), a objawy pojawiają się zwykle w ciągu pierwszych sześciu tygodni leczenia sorafenibem. W leczeniu objawów toksyczności skórnej można zastosować leki miejscowe łagodzące objawy, czasowo przerwać leczenie sorafenibem i (lub) zmodyfikować jego dawkowanie, a w przypadku ciężkich lub utrzymujących się zmianach całkowicie zaprzestać stosowania sorafenibu (patrz punkt 4.8). Nadciśnienie tętnicze U chorych leczonych sorafenibem zaobserwowano częstsze występowanie nadciśnienia tętniczego. Zwykle było to nadciśnienie łagodne lub umiarkowane, rozwijało się w początkowym okresie leczenia oraz poddawało się leczeniu standardowymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Ciśnienie tętnicze należy regularnie kontrolować, a w przypadku jego podwyższenia zastosować leczenie, zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub opornego na leczenie nadciśnienia, a także w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego pomimo wdrożenia leków przeciwnadciśnieniowych, należy rozważyć całkowite odstawienie sorafenibu (patrz punkt 4.8). Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF, zarówno u pacjentów z nadciśnieniem, jak i u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego, może sprzyjać tworzeniu tętniaków i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sorafenibu należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Hipoglikemia Podczas leczenia sorafenibem zgłaszano przypadki obniżenia stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku wystąpienia objawowej hipoglikemii, należy czasowo przerwać leczenie sorafenibem. Należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą, aby ocenić, czy nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania leków przeciwcukrzycowych. Krwotok W następstwie podawania sorafenibu może wzrosnąć ryzyko krwawień. W przypadku wystąpienia jakiegokolwiek krwawienia wymagającego interwencji medycznej zaleca się rozważenie całkowitego odstawienia sorafenibu (patrz punkt 4.8).

Niedokrwienie i (lub) zawał mięśnia sercowego W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo w grupie kontrolnej (badanie 1, patrz punkt 5.1), częstość występowania zdarzeń o charakterze niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału w trakcie leczenia sorafenibem była wyższa w grupie przyjmującej sorafenib (4,9 %) w porównaniu do grupy placebo (0,4 %). W badaniu 3 (patrz punkt 5.1) częstość występowania zdarzeń o charakterze niedokrwienia mięśnia sercowego i (lub) zawału w trakcie leczenia sorafenibem wynosiła 2,7 % w grupie przyjmującej sorafenib w porównaniu z 1,3 % w grupie placebo. Pacjenci z niestabilną chorobą wieńcową lub niedawno przebytym zawałem serca byli wykluczeni z tych badań. Należy rozważyć czasowe lub całkowite odstawienie sorafenibu u pacjentów, u których dojdzie do niedokrwienia i (lub) zawału mięśnia sercowego (patrz punkt 4.8). Wydłużenie odstępu QT Wykazano, że sorafenib wydłuża QT/QTc (patrz punkt 5.1), co może prowadzić do wzrostu ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca. Sorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których zaobserwowano występowanie lub u których możliwe jest rozwinięcie się wydłużenia QTc, takich jak pacjenci z wrodzonym zespołem długiego QT, pacjenci leczeni dużymi, kumulującymi się dawkami antracyklin, pacjenci przyjmujący określone leki przeciwarytmiczne lub inne produkty lecznicze powodujące wydłużenie QT, oraz u których występują takie zaburzenia elektrolitowe jak: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia. Podczas stosowania sorafenibu u takich pacjentów należy rozważyć okresowe monitorowanie EKG oraz elektrolitów (magnez, potas, wapń) w trakcie leczenia. Perforacja przewodu pokarmowego Perforacja przewodu pokarmowego to działanie niepożądane występujące niezbyt często, zgłaszane u mniej niż 1% pacjentów stosujących sorafenib. W niektórych przypadkach nie było to związane z jawnym guzem jamy brzusznej. Stosowanie sorafenibu należy wówczas przerwać (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza (TLS) U pacjentów leczonych sorafenibem w ramach nadzoru po wprowadzeniu do obrotu notowano przypadki TLS, niekiedy prowadzące do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują duże obciążenie nowotworowe, występującą wcześniej przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów takich należy uważnie obserwować i niezwłocznie wdrożyć leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi, a także rozważyć profilaktyczne stosowanie nawodnienia. Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ sorafenib jest metabolizowany głównie w wątrobie, ekspozycja na lek może wzrosnąć u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Jednoczesne podawanie warfaryny U niektórych chorych leczonych sorafenibem, którzy przyjmowali jednocześnie warfarynę, opisywano rzadko występujące krwawienia lub podwyższone wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR, ang. International Normalised Ratio). Pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę lub fenprokumon należy obserwować w kierunku

zmian czasu protrombinowego i INR oraz klinicznie jawnych epizodów krwawienia (patrz punkty 4.5 i 4.8). Powikłania w gojeniu ran Nie przeprowadzono formalnych badań mających na celu ocenę wpływu sorafenibu na gojenie ran. U chorych poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym zaleca się jako środek ostrożności czasowe przerwanie leczenia sorafenibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sorafenibu po rozległych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sorafenibu po rozległych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę przebiegu gojenia rany. Osoby w podeszłym wieku Zaobserwowano przypadki niewydolności nerek. Należy rozważyć potrzebę monitorowania czynności nerek. Interakcje lekowe Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania sorafenibu z lekami metabolizowanymi i eliminowanymi głównie przez szlak UGT1A1 (np. irynotekan) lub UGT1A9 (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie neomycyny lub innych antybiotyków, które mogą spowodować znaczne zaburzenia naturalnej mikroflory przewodu pokarmowego może prowadzić do obniżenia biodostępności sorafenibu (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia antybiotykami należy wziąć pod uwagę ryzyko obniżenia stężenia sorafenibu w osoczu. U pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem płuca, leczonych sorafenibem w połączeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny obserwowano wyższą śmiertelność. W dwóch badaniach randomizowanych z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w podgrupie pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym leczonych sorafenibem w skojarzeniu ze schematem paklitaksel + karboplatyna, wartość HR dla przeżycia całkowitego wynosiła 1,81 (95% CI 1,19; 2.74), a w skojarzeniu ze schematem gemcytabina + cisplatyna - 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Żadna z przyczyn zgonów nie jest dominująca, ale obserwowano większe odsetki niewydolności oddechowej, krwotoków i zakażeń u pacjentów leczonych sorafenibem w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Ostrzeżenia dotyczące poszczególnych chorób Zróżnicowany rak tarczycy (DTC, ang. Differentiated thyroid cancer) Przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest, aby lekarze dokładnie ocenili rokowanie każdego pacjenta uwzględniając maksymalny rozmiar guza (patrz punkt 5.1), objawy związane z chorobą (patrz punkt 5.1) i tempo progresji. Leczenie podejrzewanych działań niepożądanych leku może wymagać tymczasowego przerwania lub zmniejszenia dawki sorafenibu. W badaniu 5 (patrz punkt 5.1) u 37% pacjentów przerwano leczenie, a u 35% zmniejszono dawkę sorafenibu już w cyklu 1 leczenia.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje indukujące aktywność enzymów Podawanie ryfampicyny przez 5 dni poprzedzających podanie pojedynczej dawki sorafenibu powodowało średnie obniżenie wartości AUC tego leku o 37 %. Inne substancje indukujące aktywność enzymów CYP3A4 i (lub) procesu glukuronidacji (np. ziele dziurawca zwyczajnego, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i deksametazon) mogą również nasilać metabolizm sorafenibu a tym samym obniżać jego stężenie. Inhibitory cytochromu CYP3A4 Ketokonazol, silny inhibitor cytochromu CYP3A4, podawany raz na dobę przez 7 dni zdrowym ochotnikom płci męskiej nie zmieniał średniej wartości AUC po jednorazowym podaniu 50 mg sorafenibu. Z danych tych wynika, że istotne klinicznie farmakokinetyczne interakcje sorafenibu z inhibitorami cytochromu CYP3A4 są mało prawdopodobne. Substraty cytochromów CYP2B6. CYP2C8 i CYP2C9

Sorafenib z podobną siłą hamował cytochromy CYP2B6, CYP2C8 oraz CYP2C9 in vitro. Jednakże w klinicznych badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie sorafenibu w dawce 400 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z cyklofosfamidem, substratem cytochromu CYP2B6, lub paklitakselem, substratem cytochromu CYP2C8, nie powodowało znaczącego klinicznie efektu hamowania tych izoenzymów. Z danych tych wynika, że sorafenib w zalecanej dawce 400 mg dwa razy na dobę może nie być inhibitorem cytochromów CYP2B6 i CYP2C8 in vivo. Ponadto, jednoczesne leczenie sorafenibem i warfaryną, substratem cytochromu CYP2C9, nie spowodowało zmian wskaźnika PT-INR w porównaniu z placebo. Dlatego też można się spodziewać, że ryzyko znaczącego klinicznie zahamowania cytochromu CYP2C9 in vivo przez sorafenib także będzie małe. Tym niemniej, u pacjentów przyjmujących warfarynę lub fenprokumon należy regularnie kontrolować wartość wskaźnika INR (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromów CYP3A4 CYP2D6 i CYP2C19 Jednoczesne podawanie sorafenibu z midazolamem, dekstrometorfanem lub omeprazolem, będącymi odpowiednio substratami cytochromów CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19, nie zmieniało ekspozycji na wymienione leki. Wskazuje to, że sorafenib nie jest ani inhibitorem ani induktorem wymienionych izoenzymów cytochromu P450. Istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne sorafenibu z substratami wymienionych enzymów są zatem mało prawdopodobne. Substraty transferaz UGT1A1 i UGT1A9 Sorafenib hamował glukuronidację przez transferazy UGT1A1 i UGT1A9 in vitro. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane (patrz poniżej oraz punkt 4.4). Badania indukcji enzymu CYP in vitro Aktywność cytochromów CYP1A2 i CYP3A4 nie ulegała zmianie po dodaniu sorafenibu do hodowli ludzkich hepatocytów co wskazuje, że indukowanie cytochromów CYP1A2 i CYP3A4 przez sorafenib jest mało prawdopodobne. Substraty białka P-gp Wykazano, że sorafenib hamuje białko nośnikowe p-glikoproteinę (P-gp) in vitro. Po jednoczesnym podaniu sorafenibu i substratów P-gp, takich jak digoksyna, nie można wykluczyć wzrostu ich stężeń w osoczu. Skojarzone podawanie z innymi lekami przeciwnowotworowymi W ramach badań klinicznych sorafenib podawano z szeregiem różnych innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w ogólnie przyjętych schematach dawkowania, w tym z gemcytabiną, cisplatyną, oksaliplatyną, paklitakselem, karboplatyną, kapecytabiną, doksorubicyną, irynotekanem, docetakselem i cyklofosfamidem. Sorafenib nie miał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny, cisplatyny, karboplatyny, oksaliplatyny ani cyklofosfamidu. Paklitaksel + karboplatyna o

Podawanie paklitakselu (225 mg/m2) i karboplatyny (AUC = 6) z sorafenibem (≤400 mg dwa razy na dobę), z zachowaniem trzydniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed oraz w dniu podania paklitakselu+ karboplatyny), nie powodowało znaczących skutków dla farmakokinetyki paklitakselu.

o

Jednoczesne podawanie paklitakselu (225 mg/m2, raz na 3 tygodnie) i karboplatyny (AUC=6) z sorafenibem (400 mg dwa razy na dobę, bez przerwy w stosowaniu sorafenibu) powodowało wzrost ekspozycji na sorafenib o 47 %, wzrost ekspozycji na paklitaksel o 29 % oraz wzrost ekspozycji na 6-OH paklitaksel o 50 %. Farmakokinetyka karboplatyny nie uległa zmianie.

Dane te wskazują na brak konieczności modyfikacji dawek w przypadku podawania paklitakselu i karboplatyny jednocześnie z sorafenibem z zachowaniem 3-dniowej przerwy w podawaniu sorafenibu (dwa dni przed i w dniu podania paklitakselu + karboplatyny). Znaczenie kliniczne wzrostu ekspozycji na sorafenib i paklitaksel w przypadku jednoczesnego podawania sorafenibu bez zastosowania przerwy w podawaniu tego leku nie jest znane. Kapecytabina Jednoczesne podawanie kapecytabiny (750-1050 mg/m2 dwa razy na dobę, w dniach 1.-14. co 21 dni) oraz sorafenibu (200 lub 400 mg dwa razy na dobę, podawanie ciągłe nieprzerywane) nie powodowało znaczących zmian ekspozycji na sorafenib, lecz powodowało wzrost ekspozycji na kapecytabinę o 15-50 % oraz wzrost ekspozycji na 5-FU o 0-52 %. Kliniczne znaczenie tych niewielkich do umiarkowanych wzrostów ekspozycji na kapecytabinę i 5-FU podczas jednoczesnego podawania sorafenibu nie jest znane. Doksorubicyna + irynotekan Jednoczesne podawanie sorafenibu z doksorubicyną powodowało zwiększenie jej wartości AUC o 21 %. Sorafenib stosowany jednocześnie z irynotekanem, którego aktywny metabolit SN-38 podlega dalszym przemianom w szlaku UGT1A1, powodował wzrost wartości AUC SN-38 o 67-120 % i wartości AUC irynotekanu o 26-42 %. Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje niewyjaśnione (patrz punkt 4.4). Docetaksel Jednoczesne stosowanie docetakselu (w jednorazowej dawce 75 lub 100 mg/m2p.c. co 21 dni) i sorafenibu (w dawce 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg dwa razy na dobę, codziennie od dnia 2. do 19. w 21dniowym cyklu, z trzydniową przerwą w trakcie której podawano docetaksel) powodowało wzrost wartości AUC docetakselu o 36-80 % oraz wzrost wartości Cmax docetakselu o 16-32 %. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania sorafenibu z docetakselem (patrz punkt 4.4). Skojarzenie z innymi lekami Neomycyna Równoczesne podawanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego niedziałającego ogólnoustrojowo, używanego w celu wyjałowienia przewodu pokarmowego, zakłóca krążenie jelitowo-wątrobowe sorafenibu (patrz punkt 5.2, Metabolizm i eliminacja), powodując obniżenie ekspozycji na sorafenib. U zdrowych ochotników poddanych 5-dniowemu leczeniu neomycyną średnia ekspozycja na sorafenib obniżyła się o 54 %. Wpływ innych antybiotyków nie był badany, ale będzie prawdopodobnie zależał od ich zdolności do zaburzania funkcji mikroorganizmów wytwarzających glukuronidazę.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania sorafenibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na

zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym wady rozwojowe płodu (patrz punkt 5.3). U szczurów wykazano, że sorafenib i jego metabolity przenikają przez łożysko i należy przyjąć, że sorafenib doprowadza do uszkodzenia płodu. Sorafenibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje wyraźna konieczność, po szczegółowym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sorafenib przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że sorafenib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka. Ponieważ sorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt (patrz punkt 5.3), kobiety nie mogą karmić piersią podczas leczenia sorafenibem. Płodność Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że sorafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i u kobiet (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Nie ma dowodów, że sorafenib wpływa na taką zdolność.

4.8. Działania niepożądane

Najważniejsze poważne działania niepożądane sorafenibu to: zawał i (lub) niedokrwienie mięśnia sercowego, perforacja przewodu pokarmowego, polekowe zapalenie wątroby, krwotoki i nadciśnienie tętnicze i (lub) przełom nadciśnieniowy. Najczęstsze działania niepożądane to: biegunka, zmęczenie, łysienie, zakażenie, zespół rękastopa (odpowiadający zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg terminologii słownika MedDRA) i wysypka. Działania niepożądane, opisywane w licznych badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu, zestawiono poniżej w tabeli 1, według klasyfikacji układów i narządów (wg słownika MedDRA), zgodnie ze zmniejszającą się częstością występowania. Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działań niepożądanych są one wymienione od najcięższych do najlżejszych. Tabela 1: Wszystkie działania niepożądane obserwowane u chorych w ramach licznych badań klinicznych i po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu Klasyfikacja układów i narządów Infekcje i infestacje

Bardzo częste

Częste

zakażenia

zapalenie mieszków włosowych

Niezbyt częste

Rzadkie

Częstość nieznana

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

limfopenia

Zaburzenia układu immunologicz nego

Zaburzenia endokrynologi czne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

jadłowstręt hipofosfatemia

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia uszne i błędnikowe Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

krwotok (w tym krwotok z przewodu pokarmowego* , układu oddechowego* oraz krwotok mózgowy*) nadciśnienie tętnicze

leukopenia neutropenia niedokrwistość małopłytkowość

reakcje nadwrażliwości (w tym reakcje skórne i pokrzywka) reakcja anafilaktyczna

obrzęk naczynioruchow y

niedoczynność tarczycy

nadczynność tarczycy

hipokalcemia hipokaliemia hiponatremia hipoglikemia depresja

odwodnienie

zespół rozpadu guza

obwodowa neuropatia czuciowa zaburzenia smaku szumy uszne

odwracalna tylna leukoencefalopatia*

encefalopatia °

zastoinowa niewydolność serca* niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego* napady gorąca

wyciek wodnisty z nosa dysfonia

wydłużenie odstępu QT

przełom nadciśnieniowy*

tętniaki i rozwarstwien ie tętnicy

zdarzenia przypominające śródmiąższowe choroby płuc* (zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, ostra niewydolność oddechowa, itp.)

Zaburzenia żołądka i jelit

biegunka nudności wymioty zaparcia

zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym suchość w jamie ustnej i ból języka) niestrawność dysfagia choroba refluksowa żołądkowoprzełykowa

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

zapalenie trzustki zapalenie błony śluzowej żołądka perforacja przewodu pokarmowego*

hiperbilirubinemia i żółtaczka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych wyprysk (egzema) rumień wielopostaciowy

polekowe zapalenie wątroby*

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

suchość skóry wysypka łysienie zespół rękastopa* rumień świąd

rogowiak kolczystokomórko wy/rak płaskonabłonkowy skóry złuszczające zapalenie skóry, trądzik, łuszczenie się skóry nadmierne rogowacenie

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

ból stawów

ból mięśni skurcze mięśniowe

rabdomioliza

niewydolność nerek białkomocz

zespół nerczycowy

Badania diagnostyczne

zaburzenia erekcji

zmęczenie ból (w tym jamy ustnej, brzucha, kości, nowotworowy, głowy) gorączka spadek masy ciała

nawrót popromiennego zapalenia skóry (radiation recall dermatitis) zespół StevensaJohnsona leukoklastyczne zapalenie naczyń toksyczna nekroliza naskórka*

ginekomastia

astenia objawy grypopodobne zapalenie błon śluzowych przemijający wzrost aktywności transaminaz

przemijający wzrost aktywności

wzrost aktywności amylazy wzrost aktywności lipazy

* ** °

fosfatazy zasadowej we krwi nieprawidłowe wartości INR, nieprawidłowe stężenie protrombiny Działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem. Te działania są niezbyt częste lub występują z jeszcze mniejszą częstością. Zespół ręka-stopa odpowiada zespołowi erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej wg słownika MedDRA Przypadki zgłaszane po wprowadzeniu sorafenibu do obrotu.

Dodatkowe informacje dotyczące wybranych działań niepożądanych Zastoinowa niewydolność serca W badaniach klinicznych sponsorowanych przez podmiot odpowiedzialny zgłoszono jako działanie niepożądane występowanie zastoinowej niewydolności serca u 1,9 % pacjentów leczonych sorafenibem (n= 2276). W badaniu o numerze protokołu 11213 (RCC - rak nerkowokomórkowy) zgłoszono występowanie zdarzeń niepożądanych odpowiadających zastoinowej niewydolności serca u 1,7 % pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,7 % pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu o numerze protokołu 100554 (HCC - rak wątrobowokomórkowy) zdarzenie to zgłoszono u 0,99 % osób leczonych sorafenibem oraz u 1,1 % chorych otrzymujących placebo. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów W badaniach klinicznych pewne działania niepożądane leku, takie jak zespół ręka-stopa, biegunka, łysienie, spadek masy ciała, nadciśnienie tętnicze, hipokalcemia i rogowiak kolczystokomórkowy/rak płaskokomórkowy skóry, występowały ze znacznie większą częstością u pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy niż u pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego i wątrobowokomórkowego. Nieprawidłowe wyniki testów laboratoryjnych u pacjentów z HCC (badanie 3) i RCC (badanie 1) Bardzo często opisywano wzrost aktywności lipazy i amylazy. Podwyższona aktywność lipazy stopnia 3. lub 4. wg CTCAE wystąpiła u 11 % i 9 % chorych w grupie otrzymującej sorafenib, odpowiednio w badaniu 1 (RCC) i w badaniu 3 (HCC), w porównaniu z 7 % i 9 % pacjentów w odpowiednich grupach placebo. Wzrost aktywności amylazy stopnia 3. lub 4. wg CTCAE opisywano u 1 % i 2 % chorych w grupie otrzymującej sorafenib, odpowiednio w badaniu 1 i badaniu 3, w porównaniu z 3 % pacjentów w każdej grupie placebo. Klinicznie jawne zapalenie trzustki stwierdzono u 2 spośród 451 chorych leczonych sorafenibem (stopień 4 wg CTCAE) w badaniu 1, u 1 spośród 297 chorych leczonych w badaniu 3 (stopień 2 wg CTCAE) i u 1 z 451 (stopień 2 wg CTCAE) w grupie placebo w ramach badania 1. W badaniach laboratoryjnych bardzo często stwierdzano hipofosfatemię. Zaobserwowano ją u 45 % i 35 % chorych otrzymujących sorafenib w porównaniu z 12 % i 11 % w grupach placebo, odpowiednio w badaniu 1 i w badaniu 3. Hipofosfatemia stopnia 3 wg CTCAE (1-2 mg/dl) w badaniu 1 wystąpiła u 13 % pacjentów leczonych sorafenibem i u 3 % pacjentów z grupy placebo, w badaniu 3 natomiast - u 11 % pacjentów leczonych sorafenibem i 2 % pacjentów z grupy placebo. W badaniu 1 nie obserwowano hipofosfatemii stopnia 4 wg CTCAE (<1 mg/dl) ani w grupie otrzymującej sorafenib ani w grupie placebo, a w badaniu 3 odnotowano 1 taki przypadek w grupie placebo. Etiologia hipofosfatemii związanej ze stosowaniem sorafenibu jest nieznana.

Do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4. wg CTCAE, które występowały u ≥5 % chorych otrzymujących sorafenib należą limfopenia i neutropenia. W badaniu 1 i badaniu 3 odnotowano hipokalcemię odpowiednio u 12 % i 26,5 % pacjentów leczonych sorafenibem, w porównaniu z 7,5 % i 14,8 % pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokalcemii niskiego stopnia (1 i 2 wg CTCAE). W badaniu 1 i badaniu 3 hipokalcemia stopnia 3 wg CTCAE (6,0-7,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1 % i 1,8 % pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2 % i 1,1 % pacjentów otrzymujących placebo, a hipokalcemia stopnia 4 wg CTCAE (<6,0 mg/dl) wystąpiła odpowiednio u 1,1 % i 0,4 % pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,5 % i 0 % pacjentów otrzymujących placebo. Etiologia hipokalcemii związanej z sorafenibem nie jest znana. W badaniach 1 i 3 zaobserwowano obniżone stężenie potasu odpowiednio u 5,4 % i 9,5 % pacjentów leczonych sorafenibem, w porównaniu z 0,7 % i 5,9 % pacjentów otrzymujących placebo. Najwięcej zgłoszeń dotyczyło hipokaliemii o niewielkim nasileniu (stopnia 1 wg CTCAE). W tych badaniach hipokaliemia stopnia 3 wg CTCAE wystąpiła u 1,1 % i 0,4 % pacjentów leczonych sorafenibem oraz u 0,2 % i 0,7 % pacjentów otrzymujących placebo. Nie zgłaszano hipokaliemii stopnia 4. wg CTCAE. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów z DTC (badanie 5) Hipokalcemię zgłaszano u 35,7% pacjentów leczonych sorafenibem w porównaniu z 11,0% pacjentów przyjmujących placebo. Większość zgłaszanych przypadków hipokalcemii była nasilona w małym stopniu. Hipokalcemia stopnia 3. wg CTCAE wystąpiła u 6,8% pacjentów leczonych sorafenibem i 1,9% pacjentów w grupie otrzymującej placebo, a hipokalcemia stopnia 4. wg CTCAE wystąpiła u 3,4% pacjentów leczonych sorafenibem i 1,0% pacjentów w grupie otrzymującej placebo. Inne klinicznie istotne nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, obserwowane w badaniu 5, są przedstawione w tabeli 2. Tabela 2: Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych spowodowane leczeniem, zgłaszane w trakcie podwójnego zaślepienia badania u pacjentów z DTC (badanie 5) Parametr laboratoryjny (w % badanych próbek)

Sorafenib N=207 Placebo N=209 Wszystkie Stopień Stopień Wszystkie Stopień Stopie stopnie* 3* 4* stopnie* 3* ń 4*

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niedokrwistość Małopłytkowość Neutropenia Limfopenia

30.9 18.4 19.8 · 0.5 0.5 9.7 · 0.5 0.5 · 23.4 9.6 25.8 · 0.5 5.3 · 17.9 · 1.9 · 2.4

Hipofosfatemia** 19.3 Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

12.6 · 2.4 · 1.4

Zwiększone stężenie bilirubiny

4.8

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia

8.7

Zwiększona aktywność AlAT Zwiększona aktywność AspAT Badania diagnostyczne

58.9 · 3.4 · 1.0 · 24.4 · 53.6 · 1.0 · 1.0 · 14.8

Zwiększona aktywność 12.6 2.4 1.4 6.2 amylazy Zwiększona aktywność 11.1 2.4 2.9 0.5 lipazy * Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), wersja 3.0 ** Etiologia hipofosfatemii związanej z sorafenibem jest nieznana.

1.0

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania sorafenibu. Najwyższa dawka sorafenibu oceniana klinicznie wynosiła 800 mg dwa razy na dobę. Zdarzenia niepożądane obserwowane po tej dawce obejmowały głównie biegunkę i zmiany skórne. W przypadku podejrzenia przedawkowania sorafenib należy odstawić i w razie potrzeby wdrożyć postępowanie objawowe.