Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC

4.1. Wskazania do stosowania

Sitagliptin + Metformin hydrochloride AP jest wskazany do stosowania u pacjentów z cukrzycą typu 2: Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC jest wskazany do stosowania, oprócz diety i ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy w monoterapii lub u pacjentów już leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą. Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC wskazany jest do stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika (tj. w leczeniu potrójnie skojarzonym), oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u

pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i pochodnej sulfonylomocznika. Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC jest wskazany w leczeniu potrójnie skojarzonym z agonistą receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ) (tj. tiazolidynedionem), oprócz diety i ćwiczeń fizycznych, u pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania maksymalnej tolerowanej dawki metforminy i agonisty receptora PPARγ. Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC jest także wskazany do stosowania, jako lek uzupełniający podanie insuliny (tj. w leczeniu potrójnie skojarzonym) pomocniczo wraz z dietą i ćwiczeniami fizycznymi w celu poprawy kontroli glikemii u pacjentów, u których stosowanie stałej dawki insuliny i metforminy nie zapewnia odpowiedniej kontroli glikemii.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dawkę przeciwcukrzycowego produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC należy ustalać indywidualnie na podstawie aktualnego schematu leczenia pacjenta, skuteczności i tolerancji, przy czym nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg sytagliptyny i 2000 mg metforminy. Dawka początkowa u pacjentów już leczonych metforminą powinna dostarczać sytagliptynę w dawce 100 mg i metforminę w dawce już przyjmowanej raz na dobę. U pacjentów przyjmujących dawkę dobową metforminy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, podawaną dwa razy na dobę, można zmienić leczenie na produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC podawany raz na dobę w tej samej całkowitej dawce dobowej metforminy. Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC, 100 mg + 1000 mg raz na dobę jest przeznaczony dla pacjentów leczonych już tabletkami metforminy (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 1000 mg na dobę. Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC, 50 mg + 1000 mg (dwie tabletki raz na dobę) jest przeznaczony do leczenia podtrzymującego u pacjentów, którzy są już leczeni tabletkami metforminy (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 2000 mg na dobę. U pacjentów leczonych metforminy chlorowodorkiem (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu) w dawce 1500 mg na dobę można zaproponować zamianę na jedną tabletkę Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC, 50 mg + 500 mg i jedną tabletkę Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC 50 mg + 1000 mg przyjmowane jednocześnie. U pacjentów leczonych metforminy chlorowodorkiem w dawce powyżej 2000 mg na dobę nie zaleca się zmiany na lek Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC. U pacjentów, którzy nie tolerują produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC 50 mg + 1000 mg dwie tabletki raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC, 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę, przy czym obie dawki podaje się podczas posiłków. Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min) Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowane dawki metforminy w monoterapii U pacjentów, u których stosowanie metforminy w monoterapii nie zapewnia wystarczającej kontroli glikemii, zwykle stosowana dawka początkowa powinna zapewnić dostarczanie 100 mg sytagliptyny na dobę oraz przyjmowanej już dawki metforminy.

Pacjenci zmieniający leczenie z jednoczesnego stosowania sytagliptyny i metforminy W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sytagliptynę i metforminę, Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC powinien być włączany do leczenia w dawce odpowiadającej przyjmowanym już dawkom sytagliptyny i metforminy. Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomocznika Dawka powinna zapewniać dostarczanie 100 mg sytagliptyny na dobę oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika, może być konieczne obniżenie dawki pochodnej sulfonylomocznika w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i agonisty receptora PPARγ Dawka powinna zapewniać dostarczanie 100 mg sytagliptyny na dobę oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maksymalną tolerowaną dawką metforminy Dawka powinna zapewniać dostarczanie 100 mg sytagliptyny na dobę oraz dawki metforminy podobnej do dawki przyjmowanej poprzednio. W przypadku stosowania produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC w skojarzeniu z insuliną, może być konieczne obniżenie dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4). Dla różnych dawek metforminy produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC jest dostępny w tabletkach zawierających 50 mg sytagliptyny i 500 mg metforminy chlorowodorku, 50 mg sytagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku lub w tabletkach zawierających 100 mg sytagliptyny i 1000 mg metforminy chlorowodorku. Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia węglowodanów w ciągu dnia. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. GFR] 60 ml/min). Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktami leczniczymi zawierającymi metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 miesięcy. Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z GFR <60 ml/min należy przeanalizować czynniki mogące zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4). Jeśli produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC o odpowiedniej mocy jest niedostępny należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. GFR ml/min

Metformina (w postaci o przedłużonym uwalnianiu)

Sytagliptyna

60-89

Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.

Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg.

45-59 · 30-44

<30

Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. Dawka początkowa może wynosić co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. Dawka początkowa może wynosić co najwyżej połowę dawki maksymalnej. Przeciwwskazane jest stosowanie metforminy.

Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg.

Maksymalna dawka dobowa wynosi 50mg.

Maksymalna dawka dobowa wynosi 25mg.

Zaburzenia czynności wątroby Nie wolno stosować produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Metformina i sytagliptyna są wydalane przez nerki, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC u starszych pacjentów. Konieczne jest monitorowanie czynności nerek w celu zapobiegania kwasicy mleczanowej związanej z leczeniem metforminą, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny + metforminy u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie rozgryzać. Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC należy przyjmować podczas posiłków w celu zmniejszenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z przyjmowaniem metforminy.

4.3. Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC przeciwwskazany jest u pacjentów z: - nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkty 4.4 i 4.8); - każdym rodzajem ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa); - cukrzycowym stanem przedśpiączkowym; - ciężką niewydolnością nerek (GFR <30 ml/min) (patrz punkt 4.4); - ostrymi stanami mogącymi zmieniać czynność nerek, takimi jak: - odwodnienie, - ciężkie zakażenie, - wstrząs, - donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod (patrz punkt 4.4); - ostrą lub przewlekłą chorobą, która może spowodować niedotlenienie tkanek, taką jak: - niewydolność serca lub układu oddechowego, - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, - wstrząs; - zaburzeniami czynności wątroby; - ostrym zatruciem alkoholowym, alkoholizmem;

- karmiących piersią.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne Nie należy stosować produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie wolno go stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy. Ostre zapalenie trzustki Stosowanie inhibitorów DPP-4 jest związane z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, silnym bólu brzucha. Po odstawieniu sytagliptyny obserwowano ustępowanie zapalenia trzustki (zarówno po zastosowaniu leczenia wspomagającego, jak i bez takiego leczenia), choć opisano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu. W razie podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC i inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicze; w przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Kwasica mleczanowa Kwasica mleczanowa, rzadkie, lecz poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej występuje w przypadku ostrego pogorszenia czynności nerek, chorobach układu krążenia lub układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadku nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężkie wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo przerwać stosowanie metforminy i zalecana jest konsultacja lekarska. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą powodować ciężkie zaburzenia czynności nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne i NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niewyrównana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących powodować kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dusznością kwasiczą, bólem brzucha, skurczami mięśni, astenią i hipotermią, po których następuje śpiączka. W przypadku wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i zasięgnąć natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują: zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku stężenia mleczanów do pirogronianów. Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefalopatii mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oraz cukrzyca z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabetes and deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia choroby. Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny i metforminy pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki sytagliptyny ani metforminy. Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC z innymi produktami leczniczymi; badania takie przeprowadzono jednak dla poszczególnych substancji czynnych, sytagliptyny i metforminy. Niezalecane jednoczesne stosowanie Alkohol Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby. Środki kontrastowe zawierające jod Stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.4). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. Podczas rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Jednoczesne stosowanie leków, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych 2 [ang. OCT2] / transportera usuwania wielu leków i toksyn [ang. MATE], takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy. Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej

kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania. Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania. Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę Dane z badań in vitro oraz dane kliniczne opisane poniżej sugerują, że ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji po jednoczesnym podaniu innych produktów leczniczych jest niewielkie. Badania w warunkach in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ang. ESRD). Z tej przyczyny silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze Digoksyna: Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną. Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych środków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania sytagliptyny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ sytagliptyny na reprodukcję w przypadku stosowania dużych dawek (patrz punkt 5.3).

Ograniczona ilość danych sugeruje, że stosowanie metforminy u kobiet w okresie ciąży nie zwiększa ryzyka wystąpienia wad wrodzonych. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania metforminy nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz również punkt 5.3). Produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje zajście w ciążę lub w przypadku, gdy zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC i jak najszybciej przejść na leczenie insuliną. Karmienie piersią Nie prowadzono badań na zwierzętach w okresie laktacji otrzymujących skojarzenie substancji czynnych zawartych w tym produkcie leczniczym. W badaniach prowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych stwierdzono, że zarówno sytagliptyna jak i metformina przenikają do mleka samic szczura w okresie laktacji. Metformina przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka ludzkiego. W związku z powyższym nie wolno stosować produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu sytagliptyny na płodność u samców i samic zwierząt. Brak danych dotyczących wpływu sytagliptyny na płodność u ludzi.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy wziąć pod uwagę, że w przypadku stosowania sytagliptyny zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto należy ostrzec pacjentów o ryzyku wystąpienia hipoglikemii podczas stosowania produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nie prowadzono badań klinicznych produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC w tabletkach, jednak wykazano biorównoważność produktu leczniczego Sitagliptin + Metformin hydrochloride APC z podawaniem sytagliptyny jednocześnie z metforminą (patrz punkt 5.2). Zgłaszano ciężkie działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika (13,8%) i insuliną (10,9%). Sytagliptyna i metformina Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane podano poniżej zgodnie z MedDRA, według klasyfikacji układów i narządów oraz całkowitej częstości występowania (Tabela 1). Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1: Częstość występowania działań niepożądanych zidentyfikowanych w badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczących sytagliptyny i metforminy stosowanych w monoterapii oraz po wprowadzeniu do obrotu Działanie niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne *,†

Częstość występowania działania niepożądanego

Rzadko

Częstość nieznana

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania hipoglikemia†

Często

zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B12†

Często

Zaburzenia układu nerwowego senność

Niezbyt często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia choroba śródmiąższowa płuc*

Częstość nieznana

Zaburzenia żołądka i jelit biegunka nudności wzdęcia zaparcia ból w górnej części brzucha wymioty ostre zapalenie trzustki *,†,‡

Niezbyt często Często Często Niezbyt często Niezbyt często Często Częstość nieznana

krwotoczne i martwicze zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez *,†

Częstość nieznana

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej świąd* obrzęk naczynioruchowy*,†

Niezbyt często Częstość nieznana

wysypka*,†

Częstość nieznana

pokrzywka

*,†

zapalenie naczyń skóry

Częstość nieznana *,†

Częstość nieznana

złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*,†

Częstość nieznana

pemfigoid pęcherzowy*

Częstość nieznana

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej bóle stawów* bóle mięśni* bóle kończyn* bóle pleców* artropatia*

Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana Częstość nieznana

Zaburzenia nerek i dróg moczowych zaburzenia czynności nerek* Częstość nieznana * ostra niewydolność nerek Częstość nieznana * Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. † Patrz punkt 4.4. ‡ Patrz badanie TECOS dotyczące bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Obserwowano większą częstość występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sytagliptyny i metforminy w skojarzeniu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi w porównaniu z badaniami sytagliptyny i metforminy stosowanych w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działanie niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zaparcia (często przy stosowaniu z pochodnymi sulfonylomocznika), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem) i ból głowy oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną). Sytagliptyna W badaniach dotyczących porównania sytagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg raz na dobę do placebo, do odnotowanych działań niepożądanych należały: ból głowy, hipoglikemia, zaparcia i zawroty głowy. U tych pacjentów działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z produktem leczniczym występowały z częstością co najmniej 5%, w tym zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Ponadto, występowanie zapalenia kości i stawów oraz bólu kończyn zgłaszano niezbyt często (z częstością > 0,5% większą u pacjentów leczonych sytagliptyną niż w grupie kontrolnej). Metformina Objawy ze strony układu pokarmowego zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych metforminy i po wprowadzeniu metforminy do obrotu. Objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występowały najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępowały samoistnie. Dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem metforminy to: metaliczny posmak w ustach (często), kwasica mleczanowa, zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień i świąd (bardzo rzadko). Kategorie częstości występowania oparte są na informacjach zawartych w dostępnej w UE Charakterystyce Produktu Leczniczego dla metforminy. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem sytagliptyny/metforrminy u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17 lat profil działań niepożądanych był zasadniczo porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. U dzieci i młodzieży przyjmujących lub nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosowanie sytagliptyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), oceniającego wpływ sytagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV Cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) pochodna sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 1,0% i 0,7% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów leczonych sytagliptyną wynosiła 0,3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sytagliptyna była podawana w pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sytagliptyny w dawce wynoszącej 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, nieuznane za istotne klinicznie. Nie ma doświadczeń dotyczących stosowania w badaniach klinicznych dawek większych niż 800 mg. W badaniach I fazy z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono zależnych od dawki klinicznych działań niepożądanych podczas stosowania sytagliptyny w dawkach do 600 mg na dobę przez okres do 10 dni i 400 mg na dobę przez okres do 28 dni. Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa. W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sytagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej. W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja kliniczna (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach szpitalnych.