Simvastatin Aurovitas

4.1. Wskazania do stosowania

Hipercholesterolemia Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, kiedy reakcja na dietę lub inne niefarmakologiczne leczenie (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca. Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii (HoFH) jako uzupełnienie diety i innego leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zmniejszenie zachorowań i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka lub uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zakres dawkowania to 5 mg - 80 mg podawane doustnie raz na dobę, , wieczorem. Jeśli jest to konieczne, dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tygodni do maksymalnie 80 mg

podawanych raz na dobę, wieczorem. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie dla pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli docelowego poziomu przy leczeniu mniejszymi dawkami i kiedy spodziewane korzyści są większe niż potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.1). Hipercholesterolemia Pacjent powinien stosować standardową niskocholesterolową dietę, którą należy kontynuować podczas leczenia produktem Simvastatin Aurovitas . Zazwyczaj początkową dawką jest 10 mg - 20 mg raz na dobę, wieczorem. Pacjenci, u których konieczne jest znaczne obniżenie LDL-C (powyżej 45%), mogą rozpocząć od dawki 20 mg - 40 mg raz na dobę, podawanej wieczorem. Jeśli konieczna jest korekta dawki, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna W oparciu o wyniki kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka symwastatyny to 40 mg raz na dobę, wieczorem. W tej grupie pacjentów, Simvastatin Aurovitas należy stosować jako lek uzupełniający inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub jeśli takie leczenie jest niedostępne. U pacjentów przyjmujących lomitapid jednocześnie z produktem leczniczym Simvastatin Aurovitas , dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego Zalecaną dawką produktu Simvastatin Aurovitas u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zdarzeń wieńcowych (choroba wieńcowa, z hiperlipidemią lub bez) jest 20 mg do 40 mg na dobę, w pojedynczej dawce, wieczorem. Leczenie może być rozpoczęte jednocześnie ze stosowaniem diety i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy ją przeprowadzić tak, jak opisano powyżej. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami zmniejszającymi stężenie lipidów. Produkt leczniczy Simvastatin Aurovitas jest skuteczny w monoterapii lub w skojarzeniu z produktami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy podawać albo nie mniej niż 2 godziny przed lub nie mniej niż 4 godziny po podaniu produktów wiążących kwasy żółciowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie z produktem Simvastatin Aurovitas fibraty inne niż gemfibrozyl (patrz punkt 4.3) lub fenofibrat dawka produktu Simvastatin Aurovitas nie powinna przekraczać 10 mg na dobę. Pacjenci przyjmujący jednocześnie z produktem Simvastatin Aurovitas amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem, lub produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir, nie mogą stosować dawki produktu Simvastatin Aurovitas większej niż 20 mg na dobę (patrz punkt 4.4 i 4.5). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ostrą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), należy bardzo starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg na dobę i jeśli jest to niezbędne, bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Dzieci i młodzież Dla dzieci i młodzieży (chłopcy w drugiej fazie rozwoju wg. skali Tannera lub powyżej i dziewczęta co najmniej rok od czasu wystąpienia pierwszej miesiączki, w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg na dobę przyjmowana

wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzież powinni stosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu oraz kontynuować tą dietę podczas leczenia symwastatyną. Zalecany zakres dawkowania wynosi od 10 mg do 40 mg symwastatyny na dobę, maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dostosowywać indywidualnie zgodnie z zalecanym celem terapii według zaleceń dotyczących leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4 tygodni lub dłuższych. Doświadczenie dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed osiągnięciem dojrzałości płciowej jest ograniczone. Sposób podawania Symwastatyna jest przeznaczona do podawania doustnego. Symwastatynę można podawać w pojedynczej dawce wieczorem.

4.3. Przeciwwskazania

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość na substancję czynnąlub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres karmienia piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (śródków zwiększających AUC 5-krotnie lub więcej) (np. itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, inhibitorów proteazy wirusa HIV, (np. nelfinawiru), boceprewiru, telaprewiru, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny, nefazodonu oraz produktów leczniczych zawierających kobicystat) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne podawanie lomitapidu z dawką produktu leczniczego Simvastatin Aurovitas większą niż 40 mg u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5). Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Miopatia/rabdomioliza (rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych) Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, wywołuje niekiedy miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) do ponad 10 razy powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia czasem przekształca się w rabdomiolizę z lub bez ostrej niewydolności nerek spowodowanej mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadko przypadki zgonów. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii (np. podwyższone stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu), którego przyczyną częściowo mogą być wywołujące interakcje produkty lecznicze, które zakłócają metabolizm symwastatyny i (lub) szlaki transporterów (patrz punkt 4.5). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA ryzyko wystąpienia miopatii/ rabdomiolizy jest uzależnione od wielkości stosowanych dawek. Podczas badań klinicznych, w których 41 413 pacjentów poddano leczeniu symwastatyną, 24 747 (w przybliżeniu 60%) pacjentów włączonych do badań o średnim okresie kontrolnym trwającym co najmniej 4 lat, częstość występowania miopatii wynosiła 0,03%, 0,08% oraz 0,61% przy dawkach odpowiednio 20, 40 i 80 mg/dobę. Podczas tych badań pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali niektórych leków powodujących interakcje. W badaniach klinicznych, w których pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie otrzymywali symwastatynę w dawce 80 mg/dobę (średni okres 6,7 lat), częstość wystąpienia miopatii wynosiła w

przybliżeniu 1,0%, natomiast u pacjentów leczonych dawką 20 mg/dobę wynosiła ona 0,02%. W przybliżeniu połowa przypadków miopatii miała miejsce w czasie pierwszego roku stosowania leku. Częstość wystąpienia miopatii w trakcie każdego kolejnego roku leczenia wynosiła w przybliżeniu 0,1% (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do leczenia opartego na innych statynach z podobną skutecznością w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL-C. Dlatego też produkt Simvastatin Aurovitas w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowonaczyniowych, u których nie osiągnięto wyznaczonego celu leczenia przy zastosowaniu mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają stosowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję z symwastatyną, należy rozważyć obniżenie dawki symwastatyny lub zastosowanie leczenia opartego na statynie, o mniejszym ryzyku interakcji lekowych (patrz poniżej „Środki zaradcze mające na celu zmniejszenie ryzyka wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych” i punkty 4.2, 4.3 i 4.5). W badaniu klinicznym, w którym pacjentów z grupy wysokiego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczono simwastatyną w dawce 40 mg na dobę (mediana obserwacji 3,9 roku), częstość występowania miopatii wynosiła około 0,05% dla pacjentów populacji niechińskiej (n = 7367) w porównaniu z 0,24% dla pacjentów populacji chińskiej (n = 5468). Mimo że tylko grupa chińska spośród populacji azjatyckiej była oceniana w tym badaniu klinicznym, należy zachować ostrożność, przepisując symwastatynę pacjentom populacji azjatyckiej i należy wprowadzić najmniejszą konieczną dawkę. Zmniejszona aktywność białek transportujących Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących OATP (polipeptydy transportujące aniony organiczne; organic anion transporting polypeptides) może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na symwastatynę, co może skutkować zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszona aktywność tych białek może wystąpić wskutek stosowania leków hamujących ich aktywność (np. cyklosporyna) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C. Pacjenci będący nosicielami allelu c.521T>C genu SLCO1B1, kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, mają zwiększoną ekspozycję na symwastatynę oraz zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie bez wykonywania badań genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem wysokiej dawki symwastatyny (80 mg) wynosi 1%. Na podstawie wyników badania SEARCH, homozygotyczni nosiciele allelu C (zwani również CC), leczeni symwastatyną w dawce 80 mg, mieli 15% ryzyko wystąpienia miopatii w ciągu jednego roku, podczas gdy u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosiło 1,5%. Takie samo ryzyko u pacjentów posiadających najczęściej występujący genotyp (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, należy rozpatrzeć konieczność wykonania badań genetycznych w celu wykrycia obecności allelu C przed zaleceniem stosowania symwastatyny w dawce 80 mg jako element oceny korzyści i ryzyka, a wysokie dawki symwastatyny nie powinny być stosowane u osób posiadających genotyp CC. Należy jednak pamiętać, że niewystępowanie genotypu CC nie wyklucza ryzyka wystąpienia miopatii. Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, alternatywne przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CK, ponieważ może to spowodować trudności w interpretacji oznaczanej wartości. Jeżeli aktywność CK jest znacznie większa od górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy w celu potwierdzenia wyników powtórzyć badanie po piątym, a najpóźniej po siódmym dniu. Przed rozpoczęciem leczenia Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia dawki symwastatyny, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii i zalecić szybkie zgłoszenie

się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Ostrożnie należy stosować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• pacjenci w podeszłym wieku ( 65 lat),
• kobiety,
• zaburzenia czynności nerek,
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy,
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego,
• pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie,
• uzależnienie od alkoholu. W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpocząć bardzo ostrożnie. Jeśli aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznanej za prawidłową (pięciokrotnie powyżej górnej wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną. Podczas leczenia Jeśli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku fizycznym, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli z jakichkolwiek powodów podejrzewana jest miopatia, lek należy odstawić. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immunemediated necrotizing myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć powtórne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Wyższy współczynnik zapadalności na miopatię został zaobserwowany u pacjentów przyjmujących miareczkowane dawki 80 mg (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK, jako iż może się to okazać się pomocne w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Jakkolwiek nie ma pewności, że poprzez takie monitorowanie można zapobiec miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub jeśli konieczne jest podjęcie leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Środki zaradcze zmniejszające ryzyko wystąpienia miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych (patrz także punkt 4.5). Ryzyko wystąpienia miopatii oraz rabdomiolizy znacząco wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3 A4 (takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytomycyna, telitromycyna, inhibitorów proteazy wirusa HIV [np. nelfinawir], boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat), jak również

4.5. Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy zapoznać się z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z symwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne Interakcje z produktami obniżającymi stężenie lipidów, które podawane w monoterapii mogą spowodować miopatię. Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania fibratów. Ponadto, interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu krwi (patrz poniżej: Interakcje farmakokinetyczne oraz punkty 4.3 i 4.4). Nie ma dowodów, że ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu jest większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno. Nie ma dostępnych danych z zakresu farmakokinetyki i monitorowania bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Rzadkie przypadki wystąpienia miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny z niacyną w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne Zalecenia odnośnie przepisywania leków wchodzących w interakcje zostały zebrane w tabeli poniżej (dalsze szczegóły zawarte są w tekście, patrz również punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy Leki wchodzące w interakcje Silne inhibitory CYP3A4: Itrakonazol Ketokonazol

Zalecenia odnośnie przepisywania Przeciwwskazane do stosowania z symwastatyną

Pozakonazol Worykonazol Erytromycyna Klarytromycyna Telitromycyna Inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) Boceprewir Telaprewir Nefazodon Kobicystat Cyklosporyna Danazol Gemfibrozyl Inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu)

Nie stosować dawki większej niż 10 mg symwastatyny na dobę. Jednoczesne stosowanie z symwastatyną nie jest zalecane. U pacjentów pochodzenia azjatyckiego nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną Nie stosować dawki większej niż 20 mg symwastatyny na dobę.

Kwas fusydowy Niacyna (kwas nikotynowy ≥ 1 g/dzień) Amiodaron Amlodypina Werapamil Diltiazem Elbaswir Grazoprewir Lomitapid

U pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną (HoFH) dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę chyba, że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.4) Unikać picia soku grejpfrutowego podczas stosowania symwastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną.

Daptomycyna

Sok grejpfrutowy Palbocyklib Rybocyklib

Wpływ innych produktów leczniczych na symwastatynę Interakcje z inhibitorami CYP3A4 Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne leczenie symwastatyną i silnymi inhibitorami cytochromu P450 3A4 zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, na skutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów cytochromu P450 3A4 należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir) boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas powstający z symwastatyny

(aktywnym metabolitem jest beta-hydroksykwas). Telitromycyna spowodowała 11-krotnie większe narażenie na kwas symwastatyny. Stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane. W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny) na czas leczenia. Należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z innymi, słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Flukonazol Zanotowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu (patrz punkt 4.4.). Cyklosporyna Ryzyko wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną, Dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Mimo niepełnego zrozumienia mechanizmu reakcji wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny jest prawdopodobnie częściowo spowodowane hamowaniem CYP3A4 i (lub) OATP1B1. Danazol Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym podawaniu danazolu z symwastatyną, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Gemfibrozyl Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny prawdopodobnie w wyniku zahamowania szlaku glukuronidowego i (lub) OATP1B1 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Kwas fusydowy Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych takim skojarzeniem. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. (Patrz punkt 4.4). Amiodaron Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone poprzez jednoczesne przyjmowanie amiodaronu z symwastatyną (patrz punkt 4.4). W trwających badaniach klinicznych zanotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących amiodaron i symwastatynę w dawce 80 mg. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie amiodaron. Antagoniści kanału wapniowego Werapamil Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone poprzez jednoczesne przyjmowanie werapamilu z dawkami 40 mg lub 80 mg symwastatyny (patrz punkt 4.4). W badaniach

farmakokinetycznych jednoczesne podawanie z werapamilem powodowało 2,3-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie częściowo spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron lub werapamil. Diltiazem Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone poprzez jednoczesne przyjmowanie diltiazemu z dawką 80 mg symwastatyny (patrz punkt 4.4 W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie diltiazemu powodowało 2,7-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących równocześnie diltiazem. Amlodypina Pacjenci poddani leczeniu amlodypiną przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny wykazują zwiększone ryzyko zapadalności na miopatię. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących równocześnie amlodypinę. Lomitapid Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i symwastatyny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dlatego też, u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH), dawka symwastatyny nie może być wyższa niż 40 mg na dobę u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze zawierające lomitapid. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone, jako umiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, może zwiększyć się ryzyko miopatii (patrz punkt 4). Inhibitory białka transportującego OATP1B1 Kwas symwastatyny jest substratem białka transportującego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami białka transportującego OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz zwiększyć ryzyko miopatii (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inhibitory białka warunkującego oporność na raka piersi (BCRP) Jednoczesne podawanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP, w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Niacyna (kwas nikotynowy) Rzadkie przypadki wystąpienia miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie pojedynczej 2 g dawki kwasu nikotynowego w postaci o przedłużonym uwalnianiu i symwastatyny w dawce 20 mg powodowało umiarkowany wzrost AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax stężeń kwasu symwastatyny w osoczu.

Sok grejpfrutowy Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Kolchicyna Istnieją doniesienia o wystąpieniu miopatii i rabdomiolizy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jednocześnie przyjmujących kolchicynę i symwastatynę. Zalecana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów przyjmujących równocześnie te leki. Daptomycyna Ryzyko miopatii i (lub) rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. symwastatyny) i daptomycyny (patrz punkt 4.4). Ryfampicyna Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów długotrwale leczonych ryfampicyną (np. leczonych z powodu gruźlicy) może wystąpić spadek skuteczności symwastatyny. W badaniach farmakokinetyki u zdrowych ochotników pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu (AUC) dla kwasu symwastatyny zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny. Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też nie przypuszcza się, aby symwastatyna wpływała na stężenie w cytoplazmie substancji metabolizowanych z udziałem cytochromu P450 3A4. Doustne leki przeciwzakrzepowe W dwóch badaniach klinicznych: jednym - obejmującym zdrowych ochotników, drugim - pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dawce 20 mg – 40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych, pochodnych kumaryny: czas protrombinowy (podawany jako International Normalized Ratio, INR) zwiększył się z wartości sprzed podania leku wynoszącej 1,7 do wartości 1,8 oraz z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i osób chorych. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach podwyższenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić zarówno przed rozpoczęciem terapii symwastatyną, jak i odpowiednio często w początkowym okresie trwania terapii, aby upewnić się, czy nie występują istotne zmiany w czasie protrombinowym. Po stwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego należy go oceniać z częstością zalecaną podczas terapii pochodnymi kumaryny. Powyższą procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania stosowania tego leku. U pacjentów nie przyjmujących leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne przyjmowanie symwastatyny nie było związane z występowaniem krwawień lub zmian czasu protrombinowego.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Produkt Simvastatin Aurovitas o jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet ciężarnych. Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych u dzieci, których matki w okresie ciąży leczone były inhibitorami reduktazy HMG-CoA. Jednak, w analizie danych dotyczących około 200 ciężarnych, które były prospektywnie obserwowane w pierwszym trymestrze ciąży, a przyjmowały symwastatynę lub inny inhibitor reduktazy HMG-CoA o podobnej strukturze chemicznej, częstość występowania wad

wrodzonych nie była większa od tej jaka występuje w ogólnej populacji. Liczba odnotowanych przypadków ciąży u kobiet przyjmujących symwastatynę była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost występowania wad rozwojowych płodów wobec ogólnej częstości występowania. Chociaż nie ma dowodów świadczących, że przypadki wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA są różne od tych obserwowanych ogólnie w populacji, leczenie symwastatyną w okresie ciąży może zmniejszyć u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, nie wolno stosować leku Simvastatin Aurovitas u kobiet, które są w ciąży, starają się zajść w ciążę lub podejrzewają, że są w ciąży. Należy przerwać przyjmowanie leku Simvastatin Aurovitas na czas ciąży lub dopóki nie zostanie potwierdzone, że pacjentka nie jest w ciąży. (patrz punkty 4.3 i 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiet. Ponieważ jednak wiele leków jest wydzielanych z mlekiem matki, kobiety przyjmujące Simvastatin Aurovitas nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka (patrz punkt 4.3). Płodność Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u człowieka. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu symwastatyny na płodność (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Simvastatin Aurovitas nie wywiera wpływu lub ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Jednakże podczas prowadzenia pojazdu lub obsługi maszyn mechanicznych należy wziąć pod uwagę, że po zastosowaniu symwastatyny rzadko mogą wystąpić zawroty głowy, o czym donoszono po wprowadzeniu produktu na rynek.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane, o których informowano w czasie trwania badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu, uszeregowano w oparciu o częstość ich występowania, w szeroko zakrojonych, długoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, w tym HPS (ang. Heart Protection Study) i 4S (ang. Scadinavian Simvastatin Survivial Study) z udziałem odpowiednio 20 536 i 4 444 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu HPS, odnotowano poważne działania niepożądane jak również bóle mięśni, zwiększenie aktywności aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli częstość występowania działań niepożądanych po symwastatynie była mniejsza lub podobna do tej, jaka występuje w badaniach po podaniu placebo oraz jeśli spontanicznie zgłaszane działania niepożądane były przypuszczalnie przyczynowo związane ze stosowaniem produktu, takie działania niepożądane klasyfikowano jako „rzadko” występujące. W badaniu HPS (patrz punkt 5.1), w którym uczestniczyło 20 536 pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg na dobę (n = 10 269) lub placebo (n = 10 267), parametry bezpieczeństwa były porównywalne wśród pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo, przez okres wynoszący średnio 5 lat obserwacji. Wskaźniki przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych były w tych grupach porównywalne (4,8% w grupie pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii była poniżej 0,1% u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (więcej niż trzykrotnie powyżej górnej granicy uznanej za prawidłową, potwierdzone powtórnym badaniem) wystąpiło

u 0,21% pacjentów (n = 21) leczonych symwastayną w dawce 40 mg, w porównaniu do 0,09% pacjentów (n = 9) otrzymujących placebo. Częstość występowania działań niepożądanych uszeregowana jest na podstawie następującej klasyfikacji: Bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: niedokrwistość Zaburzenia psychiczne Bardzo rzadko: bezsenność Nieznana: depresja Zaburzenia układu nerwowego Rzadko: ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: upośledzenie pamięci Częstość nieznana: miastenia Zaburzenia oka: Rzadko: niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia Częstość nieznana: miastenia oczna Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Nieznana: śródmiąższowa choroba płuc (patrz pkt. 4.4) Zaburzenia żołądka i jelit Rzadko: zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka Bardzo rzadko: śmiertelna i niezakończona zgonem niewydolność wątroby Zaburzenia układu immunologicznego Bardzo rzadko: anafilaksja Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Rzadko: wysypka, świąd, łysienie Bardzo rzadko: osutka liszajowata Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Rzadko: miopatia* (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez (patrz punkt 4.4), bóle mięśni, kurcze mięśni * W badaniu klinicznym miopatia występowała często u pacjentów leczonych symwastatyną 80 mg/dobę w porównaniu do pacjentów leczonych dawką 20 mg/dobę (odpowiednio 1,0% do 0,02%) (patrz punkty 4.4 i 4.5). Bardzo rzadko: pęknięcie mięśni

Nieznana: tendinopatia czasami powikłana zerwaniem ścięgna, zerwanie ścięgna, immunozależna miopatia martwicza ** ** Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) – miopatii autoimmunologicznej, w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami; biopsja mięśni wykazuje martwiczą miopatię bez istotnego zapalenia; poprawa następuje w wyniku stosowania leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Nieznana: zaburzenia erekcji Bardzo rzadko: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko: astenia W rzadkich przypadkach opisywano objawy zespołu nadwrażliwości, przebiegającego z jednym lub więcej spośród objawów, takich jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie mięśni i skóry, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, podwyższone OB, zapalenie stawów, bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność, złe samopoczucie. Wyniki badań laboratoryjnych: Rzadko: wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, gamma-glutamylotranspeptydaza) (patrz punkt 4.4 „Wpływ leczenia na czynność wątroby”), podwyższone stężenie zasadowej fosfatazy; wzrost aktywności CK w surowicy (patrz punkt 4.4). U pacjentów przyjmujących statyny, w tym Simvastatin Aurovitas, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszanie zaburzenia były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana 3 tygodnie). Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy:

• zaburzenia snu, w tym koszmary senne,
• zaburzenia seksualne,
• cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2 , zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze krwi w wywiadzie). Dzieci i młodzież W 48-tygodniowych badaniach obejmujących dzieci i młodzież (chłopcy, II stopień i powyżej w skali Tannera i dziewczynki, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej rok wcześniej) w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=175), bezpieczeństwo i profil tolerancji w grupie leczonej produktem Simvastatin Aurovitas był ogólnie podobny do tego w grupie pacjentów 14 otrzymujących placebo. Długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe nie jest znany. Brak danych dotyczących leczenia dłuższego niż 1 rok. (Patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Dotychczas opisano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka to 3,6 g. U wszystkich pacjentów nastąpiło wyzdrowienie bez powikłań. Nie ma specyficznych metod leczenia w przypadku przedawkowania. Należy zastosować leczenie objawowe i inne wspomagające środki.