Sativex

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Sativex jest wskazany w łagodzeniu objawów spastyczności o przebiegu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (ang. multiple sclerosis – MS), u których brak jest odpowiedzi na inne produkty lecznicze łagodzące spastyczność, a którzy wykazują klinicznie znamienną poprawę objawów związanych ze spastycznością we wstępnym etapie terapii.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Sativex przeznaczony jest wyłącznie do podawania na śluzówkę jamy ustnej. Sativex jest wskazany jako terapia dodatkowa do obecnie stosowanych u pacjenta leków przeciwspastycznych. Leczenie musi zostać rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza z wiedzą specjalistyczną w leczeniu tej grupy pacjentów. Dorośli: Przed użyciem należy wstrząsnąć pojemnik aerozolowy. Aerozol kierować na różne miejsca powierzchni śluzówki w jamie ustnej, zmieniając miejsce aplikacji przy każdym użyciu produktu leczniczego. Pacjentów należy poinformować, że znalezienie dawki optymalnej może trwać do 2 tygodni oraz, że w tym okresie mogą wystąpić działania niepożądane, najczęściej w postaci zawrotów głowy. Te działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i ustępują w ciągu kilku dni. Jednakże lekarz powinien

rozważyć utrzymanie obecnej dawki, jej zmniejszenie lub przerwanie leczenia, przynajmniej okresowo, zależnie od tego, jak poważne i intensywne są te objawy. Aby zminimalizować zmienność w biodostępności u poszczególnych pacjentów, podawanie produktu leczniczego Sativex powinno być możliwie optymalnie ujednolicone w relacji do spożycia pokarmów (patrz punkt 4.5). Dodatkowo, rozpoczęcie lub zakończenie terapii niektórymi produktami leczniczymi przyjmowanymi równocześnie, może wymagać ponownego ustalenia dawki produktu leczniczego Sativex (patrz punkt 4.5). Okres ustalania dawki: Okres ustalania dawki wymagany jest w celu osiągnięcia dawki optymalnej. Liczba i czas rozpyleń aerozolu różnią się u poszczególnych pacjentów. Liczba rozpyleń powinna być zwiększana codziennie zgodnie ze schematem podanym w tabeli poniżej. Dawki popołudniowe/wieczorne należy przyjmować w dowolnym okresie czasu pomiędzy godz. 16.00 a udaniem się na spoczynek. Po wprowadzeniu dawki porannej, należy stosować ją w okresie od przebudzenia do południa. Pacjent może kontynuować stopniowe zwiększanie dawki o 1 rozpylenie aerozolu na dobę, do maksymalnie 12 rozpyleń na dobę, aż do osiągnięcia optymalnego złagodzenia objawów. Należy zachować przynajmniej 15-minutowe odstępy pomiędzy rozpyleniami. Dzień

Liczba rozpyleń rano

Liczba rozpyleń wieczorem

(Całkowita liczba rozpyleń na

4.3. Przeciwwskazania

Sativex jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów:

• Z nadwrażliwością na kannabinoidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• W przypadku występowania w wywiadzie pacjenta lub najbliższej rodziny schizofrenii, innych psychoz, ciężkich zaburzeń osobowości czy innych znamiennych schorzeń psychicznych innych niż depresja związana z obecnym stanem pacjenta.
• U pacjentek karmiących piersią (ze względu na prawdopodobieństwo obecności znacznych stężeń kannabinoidów w mleku matki oraz potencjalnie niepożądany wpływ na rozwój niemowląt).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Odnotowano częste występowanie zawrotów głowy w stopniu łagodnym do umiarkowanego. Najczęściej występują one w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Po wprowadzeniu dawki początkowej zaobserwowano zmiany częstości tętna i wartości ciśnienia krwi, niezbędne jest więc zachowanie ostrożności w okresie początkowego ustalania dawki. Podczas stosowania produktu leczniczego Sativex zaobserwowano przypadki omdleń. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sativex u pacjentów cierpiących na poważne choroby układu krążenia. Jednakże po zastosowaniu dawek produktu leczniczego Sativex do 18 rozpyleń dwa razy

na dobę u zdrowych ochotników, nie stwierdzono żadnych klinicznie znamiennych zmian czasu trwania odstępów QTc, PR czy QRS, czy też zmian częstości akcji serca lub wartości ciśnienia krwi. Aż do czasu udostępnienia dalszych informacji należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką lub nawracającymi drgawkami w wywiadzie. Podczas leczenia produktem leczniczym Sativex odnotowano objawy psychiczne, takie jak niepokój, omamy, zmiany nastroju oraz myśli paranoidalne. Są one najprawdopodobniej wynikiem przejściowych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, zazwyczaj o przebiegu łagodnym do umiarkowanego i są dobrze tolerowane. Można oczekiwać ich ustąpienia po obniżeniu dawek produktu leczniczego Sativex lub po zaprzestaniu leczenia. Odnotowano także dezorientację (lub stan splątania), halucynacje i urojenia lub przejściowe reakcje psychotyczne, a w kilku przypadkach nie można było wykluczyć związku przyczynowego pomiędzy stosowaniem produktu leczniczego Sativex a myślami samobójczymi. W każdym takim przypadku należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego Sativex i monitorować pacjenta aż do całkowitego ustąpienia objawów. Istnieje zwiększone ryzyko upadków u pacjentów, u których spastyczność uległa zmniejszeniu, a których siła mięśniowa jest niewystarczająca do utrzymania postawy lub chodu. Oprócz zwiększonego ryzyka upadków, reakcje niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego wywołane przez produkt leczniczy Sativex, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, mogą mieć potencjalny wpływ na takie aspekty bezpieczeństwa osobistego, jak przygotowywanie posiłków czy gorących napojów. Choć teoretycznie istnieje ryzyko działania addytywnego ze środkami zmniejszającymi napięcie mięśni, takimi jak baklofen czy benzodiazepiny, zwiększające ryzyko upadków, to nie zostało to zaobserwowane w badaniach klinicznych nad produktem leczniczym Sativex. Jednakże, należy ostrzec pacjentów przed taką możliwością. Kobiety w wieku rozrodczym Sativex może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5) Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas przyjmowania produktu leczniczego Sativex. Obecnie nie wiadomo, czy Sativex może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a zatem kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkową metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.5 i 4.6). Ciąża i karmienie piersią: patrz punkt 4.6. Pacjenci z nadużywaniem środków odurzających w wywiadzie mogą wykazywać także większe skłonności do nadużywania produktu leczniczego Sativex (patrz punkt 5.1). Nagłe zaprzestanie długotrwałej terapii produktem leczniczym Sativex nie spowodowało wystąpienia objawów odstawienia o jednoznacznym profilu lub skali czasowej, a prawdopodobne skutki występujące u niektórych pacjentów ograniczone są do przejściowych zaburzeń snu, zaburzeń stanu emocjonalnego lub apetytu. Nie zaobserwowano zwiększania dawki dobowej podczas długotrwałego stosowania, a poziomy „intoksykacji“ odnotowane przez pacjentów pozostają niskie. Z powyższych powodów uzależnienie od produktu leczniczego Sativex jest mało prawdopodobne. Odnotowano działania niepożądane, które mogą mieć związek ze sposobem podawania leku. Reakcje w miejscu zastosowania polegały głównie na wystąpieniu lekkiego do umiarkowanego pieczenia w momencie zastosowania. Częste reakcje w miejscu zastosowania obejmują ból w miejscu zastosowania, ból i dyskomfort w obrębie jamy ustnej, zaburzenia smaku, owrzodzenia jamy ustnej oraz zespół piekących ust. Zaobserwowano dwa możliwe przypadki leukoplakii, jednak żaden nie został potwierdzony histologicznie, przypadek trzeci był niepowiązany. Biorąc powyższe pod uwagę,

pacjentom, którzy zaobserwowali dyskomfort lub owrzodzenie w miejscu zastosowania produktu leczniczego, zaleca się zmianę miejsca zastosowania w obrębie jamy ustnej, nie powinni też oni kontynuować rozpylania aerozolu na bolesną lub zmienioną zapalnie błonę śluzową. Przy długotrwałym podawaniu produktu leczniczego zaleca się także regularne oględziny śluzówki jamy ustnej. W przypadku zaobserwowania zmian chorobowych bądź uporczywej bolesności należy zaprzestać stosowania produktu leczniczego aż do całkowitego ustąpienia objawów. Pacjentów należy poinformować, że przewożenie tego leku za granicę określonych państw może być niezgodne z prawem. Należy doradzić pacjentom sprawdzenie stanu prawnego przed podróżą. Substancje pomocnicze Każde 100 mikrolitrów produktu leczniczego Sativex zawiera do 40 mg alkoholu etylowego (etanolu), co odpowiada 50% objętości etanolu, czyli około 480 mg na maksymalną dawkę dobową (dla osoby dorosłej ważącej 70 kg), co odpowiada około 10 ml piwa lub 5 ml wina. Niewielka ilość alkoholu w tym produkcie leczniczym nie spowoduje żadnych zauważalnych skutków. Ten produkt leczniczy zawiera 52 mg glikolu propylenowego w każdych 100 mikrolitrach aerozolu.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Zdolność produktu leczniczego Sativex do wpływu na inne produkty W warunkach in vitro zaobserwowano, że Sativex jest odwracalnym inhibitorem CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C9 i 2C19 w stężeniach znacznie przekraczających te, które można uzyskać klinicznie. Badania in vitro wykazały również, że produkt leczniczy Sativex w klinicznie istotnych stężeniach mógł wykazywać zależne od czasu działanie hamujące CYP3A4. Oczekuje się, że tempo inaktywacji enzymu CYP3A4 będzie szybkie. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Sativex z innymi substratami CYP3A4 może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podawanego jednocześnie leku. Zaleca się przegląd schematu dawkowania takiego leku. Dane z badań in vitro, dotyczące indukcji CYP, wskazywały, że stężenia THC i CBD w osoczu wynikające z klinicznych dawek produktu leczniczego Sativex mogą być wystarczające do spowodowania indukcji CYP1A2, 2B6 i CYP3A4 na poziomie mRNA. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Sativex z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy cytochromu P-450 może przyspieszyć metabolizm i zmniejszyć aktywność tych innych leków, takich jak kumaryny, statyny, beta-blokery i kortykosteroidy. W przypadku jednoczesnego podawania wrażliwych substratów CYP z produktem leczniczym Sativex zaleca się dokonanie przeglądu ich schematów dawkowania. Enzymy UGT W badaniu in vitro stwierdzono, że Sativex hamuje enzymy UGT: UGT1A9 i UGT2B7 w stężeniach, które można osiągnąć w klinice. Należy zachować ostrożność, przepisując produkt Sativex z równoczesnymi lekami, które są metabolizowane wyłącznie przez oba lub którykolwiek z tych enzymów UGT (na przykład propofol i niektóre leki przeciwwirusowe). Pacjenci z genetycznymi zaburzeniami glukuronidacji (np. Choroba Gilberta) mogą wykazywać zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy i muszą być leczeni z ostrożnością, gdy Sativex jest podawany jednocześnie. Zdolność produktów leczniczych do wpływu na Sativex Dwa główne składniki produktu leczniczego Sativex, delta-9-tetrahydrokannabinol (THC) oraz kannabidiol (CBD) metabolizowane są przy udziale systemu enzymatycznego cytochromu P450. Hamowanie enzymu cytochromu P-450 Jednoczesne leczenie inhibitorem CYP3A4 - ketokonazolem powodowało wzrost wartości Cmax i AUC THC (odpowiednio 1,2 i 1,8-krotny), jego głównego metabolitu (odpowiednio 3- i 3,6-krotny) i CBD (odpowiednio 2- i 2-krotny). Z tego względu, w przypadku równoczesnego włączenia lub odstawienia leków będących inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolu, ritonawiru, klarytromycyny) w trakcie leczenia produktem leczniczym Sativex, konieczne może być ustalenie nowej dawki (patrz punkt 4.2).

Jednoczesne leczenie produktem leczniczym Sativex (4 rozpylenia) razem z flukonazolem działającym hamująco enzym CYP2C9 (kapsułka 200 mg) powodowało zwiększenie średniego Cmax THC o 22% i średniego AUC o 32%. Ekspozycja na metabolit 11-OH-THC również wzrosła w przybliżeniu 2,1- i 2,5-krotnie odpowiednio w odniesieniu do wartości Cmax i AUC, co wskazuje, że flukonazol może hamować jego późniejszy metabolizm. Wartość Cmax CBD także wzrosła o około 40%, ale nie odnotowano istotnej zmiany w wartości AUC. Nie stwierdzono ponadto istotnej zmiany w ekspozycji na 7-OH-CBD, choć wykazano wzrost stężenia mniej istotnego krążącego metabolitu CBD, 6-OH CBD (maksymalnie 2,2-krotny na podstawie wartości Cmax i AUC). Kliniczne znaczenie tej interakcji pomiędzy produktami leczniczymi nie zostało w pełni poznane, jednak należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Sativex jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C9, ponieważ może to prowadzić do wzrostu ekspozycji na THC, CBD i ich metabolity. Indukcja enzymu cytochromu P-450 Po leczeniu ryfampicyną, indukującą CYP3A4 zaobserwowano obniżenie wartości Cmax i AUC THC (odpowiednio o 40% i 20%) oraz jego głównego metabolitu (odpowiednio o 85% i 87%) i CBD (odpowiednio o 50% i 60%). Z tego względu, jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania leków będących silnymi induktorami tego enzymu (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, dziurawca zwyczajnego). W przypadku uznania za konieczne, zaleca się ostrożne zwiększanie dawki, szczególnie w ciągu dwóch tygodni po odstawieniu induktora. Ogólnie Należy zachować ostrożność przy stosowaniu produktów leczniczych o właściwościach nasennych, uspokajających oraz o potencjalnym działaniu uspokajającym ze względu na efekt addytywny na działanie uspokajające oraz zmniejszające napięcie mięśni. Pomimo, iż nie odnotowano większej liczby występowania zdarzeń niepożądanych u pacjentów stosujących już wcześniej przeciwspastyczne produkty lecznicze oraz Sativex, należy zachować ostrożność stosując Sativex wraz z takimi produktami leczniczymi ze względu na możliwość obniżenia napięcia i siły mięśni prowadzącego do większego ryzyka upadków. Sativex może wchodzić w interakcje z alkoholem, wpływając na koordynację, koncentrację oraz zdolność szybkiego reagowania. Podczas stosowania produktu leczniczego Sativex należy unikać picia napojów alkoholowych, szczególnie na początku terapii lub w przypadku zmiany dawki. Należy poinformować pacjentów, że picie alkoholu podczas stosowania produktu leczniczego Sativex może wywołać efekt addytywny na ośrodkowy układ nerwowy, co może zaburzać ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn oraz zwiększyć ryzyko upadków. Antykoncepcja hormonalna Zaobserwowano, że Sativex indukuje enzymy i transportery metabolizujące leki in vitro. Sativex może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny stosować dodatkowo mechaniczną metodę antykoncepcji.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak wystarczających danych, jeśli chodzi o wpływ produktu leczniczego Sativex na zdolności rozrodcze u człowieka. Choć nie odnotowano żadnego wpływu na płodność, niezależne badania na zwierzętach wykazały wpływ kannabinoidów na spermatogenezę Patrz punkt 5.3). Z tego względu mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne zabezpieczenia antykoncepcyjne podczas trwania terapii, jak i w ciągu trzech miesięcy po jej zakończeniu. Pacjentom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne należy doradzić korzystanie z alternatywnych, niehormonalnych/skutecznych mechanicznych metod antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Sativex.

Ciąża Nie należy stosować produktu leczniczego Sativex podczas ciąży, chyba że korzyści wypływające z terapii przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu i (lub) zarodka. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych odnoszących się do zwierząt stwierdzono wydzielanie produktu leczniczego Sativex/metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Produkt Sativex jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność W badaniach płodności przeprowadzonych na gryzoniach nie stwierdzono wpływu leczenia produktem leczniczym Sativex ani u samców ani u samic. U potomstwa samic, którym podawano produkt leczniczy Sativex nie zauważono wpływu na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sativex może spowodować działania niepożądane, takie jak zawroty głowy oraz senność, co może mieć wpływ na zdolność oceny sytuacji oraz na wykonywanie czynności wymagających określonych umiejętności. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn czy też wykonywać jakichkolwiek czynności związanych z ryzykiem, jeśli doświadczają oni jakichkolwiek znamiennych objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takich jak zawroty głowy czy senność. Pacjenci powinni być świadomi, że odnotowano kilka przypadków, kiedy Sativex spowodował utratę przytomności. Ten produkt leczniczy może zaburzać funkcje poznawcze i wpływać na zdolność pacjenta do bezpiecznego prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Porzepisując ten produkt leczniczy należy poinformować pacjentów, że:

• Ten produkt leczniczy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• Nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu aż będzie wiadomo, jaki wpływ na pacjenta ma ten produkt leczniczy
• Należy sprawdzić ustawodawstwo danego kraju, aby dowiedzieć się jakie w nim obowiązują przepisy dotyczące prowadzenia pojazdu po zastosowaniu tego produktu leczniczego

4.8. Działania niepożądane

W programie badań klinicznych nad produktem leczniczym Sativex, w badaniach z grupą kontrolną placebo oraz w długoterminowych otwartych badaniach wzięło do tej pory udział 1500 pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane, z czego niektórzy pacjenci stosowali do 48 rozpyleń aerozolu na dobę. Najczęściej opisywane działania niepożądane podczas pierwszych czterech tygodni stosowania to zawroty głowy, które występowały głównie podczas początkowego okresu ustalania dawki oraz zmęczenie. Działania te były zazwyczaj łagodne do umiarkowanych i ustępowały w ciągu kilku dni nawet w trakcie kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.2). Kiedy przestrzegano zalecanego schematu ustalania dawki, liczba przypadków zawrotów głowy i zmęczenia w pierwszych czterech tygodniach była znacznie mniejsza. Częstość zdarzeń niepożądanych wykazujących prawdopodobny związek z produktem leczniczym Sativex w badaniach z grupą kontrolną placebo u pacjentów cierpiących na stwardnienie rozsiane, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów przedstawiona jest poniżej (niektóre ze zdarzeń niepożądanych mogą być w części związane ze schorzeniem pierwotnym).

Klasyfikacja układów Bardzo często i narządów (≥ 1/10) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

anoreksja (włącznie z utratą apetytu), zwiększony apetyt

zapalenie gardła

Zaburzenia psychiczne

depresja, dezorientacja, dysocjacja, euforia

Zaburzenia układu nerwowego

amnezja, zaburzenia równowagi, zaburzenia uwagi, dyzartria, zaburzenia smaku, letarg, zaburzenia pamięci, senność

zawroty głowy

Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)

halucynacje (nieokreślone, słuchowe, wzrokowe), omamy, paranoja, myśli samobójcze, percepcja urojeniowa*

omdlenia

niewyraźne widzenie

Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika

zawroty głowy

Zaburzenia serca

kołatanie serca, tachykardia

Zaburzenia naczyniowe

nadciśnienie

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

podrażnienie gardła

Zaburzenia żołądka i jelit

zaparcia, biegunka, suchość w ustach, zespół piekących ust, owrzodzenia jamy ustnej, nudności, dyskomfort w obrębie jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty

bóle w nadbrzuszu, przebarwienia błony śluzowej jamy ustnej*, schorzenia błony śluzowej jamy ustnej, złuszczenia błony śluzowej jamy ustnej*, zapalenie jamy ustnej, przebarwienia zębów

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

ból w miejscu podania, astenia, poczucie nienormalności, uczucie upojenia alkoholowego, złe samopoczucie

podrażnienia w miejscu podania

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

zmęczenie

upadki

* opisane w długoterminowych badaniach otwartych Odnotowano pojedynczy przypadek bigeminii komorowej, jednakże miało to związek z ostrą alergią na orzechy. Patrz także punkty 4.4, 4.5 i 4.7.

Zgłaszanie działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak danych o celowym przedawkowaniu produktu leczniczego Sativex przez pacjentów. Jednakże w badaniu Thorough QT produktu leczniczego Sativex, u 257 uczestników badania stosujących 18 rozpyleń aerozolu w przedziale 20 minut dwa razy na dobę, odnotowano objawy podmiotowe i przedmiotowe przedawkowania/zatrucia. Polegały one na ostrych objawach zatrucia wywołującymi agonizm receptorów CB1 włącznie z zawrotami głowy, omamami, urojeniami, paranoją, tachykardią lub bradykardią z niedociśnieniem. U trzech na 41 uczestników stosujących dawkę 18 rozpyleń aerozolu na dobę miało to postać przejściowej psychozy toksycznej, która ustąpiła po zaprzestaniu leczenia. Dwudziestu dwóch uczestników, którzy otrzymali wielokrotność dawki zalecanej, pomyślnie zakończyło pięciodniowy okres badania. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące.