Rosuvastatin MSN

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie hipercholesterolemii Pierwotna hipercholesterolemia u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat lub starszych (typu IIa, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb) wspomagająco z dietą, gdy stosowanie diety i innych niefarmakologicznych sposobów leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie wagi ciała) jest niewystarczające.

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 6 lat i starsze z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią – wspomagająco do diety i innych sposobów leczenia powodujących zmniejszenie stężenia lipidów (np. afereza LDL) lub, jeśli te sposoby leczenia są nieskuteczne. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym Zapobieganie poważnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów, u których ryzyko pierwszego zdarzenia sercowo-naczyniowego oceniane jest jako duże (patrz punkt 5.1), wspomagająco wraz z działaniami mającymi na celu zmniejszenie innych czynników ryzyka.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien stosować standardową dietę mającą na celu zmniejszenie stężenia cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane w trakcie leczenia. Dawkę należy ustalać indywidualnie, zgodnie z obowiązującymi zaleceniami zależnie od celu terapii oraz reakcji pacjenta na leczenie. Produkt leczniczy Rosuvastatin MSN może być przyjmowany o każdej porze dnia, niezależnie od posiłków. Leczenie hipercholesterolemii Zalecana dawka początkowa to 5 lub 10 mg, doustnie, raz na dobę, zarówno u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni innymi lekami z grupy statyn, jak również u pacjentów leczonych innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W trakcie ustalania dawki początkowej należy wziąć pod uwagę stężenie cholesterolu u każdego pacjenta i czynniki ryzyka wystąpienia chorób sercowonaczyniowych, jak również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz poniżej). Jeśli jest to konieczne, po 4 tygodniach leczenia można zwiększyć dawkę (patrz punkt 5.1). Z powodu zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych po podaniu dawki 40 mg w porównaniu ze stosowaniem mniejszych dawek (patrz punkt 4.8), zwiększenie do dawki maksymalnej 40 mg, można rozważyć jedynie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią, należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych (w szczególności u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią), u których nie uzyskano spodziewanego celu terapii po zastosowaniu dawki 20 mg oraz pozostających pod regularną kontrolą lekarską (patrz punkt 4.4). Zaleca się, aby wprowadzanie dawki 40 mg odbywało się pod kontrolą lekarza specjalisty. Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym W badaniach nad zmniejszeniem ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych stosowano dawkę 20 mg na dobę (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży powinno być prowadzone tylko przez lekarza specjalistę. Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat (faza II-V wg skali Tannera). Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia. U dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zwykle stosowana dawka początkowa to 5 mg na dobę.

U dzieci w wieku od 6 do 9 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zwykły zakres dawek wynosi 5-10 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek większych niż 10 mg nie były badane w tej populacji.

U dzieci w wieku od 10 do 17 lat z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zwykły zakres dawek wynosi 5-20 mg doustnie raz na dobę. Bezpieczeństwo i skuteczność dawek

większych niż 20 mg nie były badane w tej populacji. Zwiększanie dawki powinno odbywać się na podstawie indywidualnej reakcji i tolerancji leczenia dzieci i młodzieży, zgodnie z zaleceniami i rekomendacjami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną u dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu; stosowanie diety powinno być kontynuowane podczas leczenia rozuwastatyną. Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia U dzieci w wieku od 6 do 17 lat z homozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zalecana maksymalna dawka wynosi 20 mg raz na dobę. Zaleca się stosowanie początkowej dawki od 5 do 10 mg raz na dobę w zależności od wieku, masy ciała i wcześniej stosowanych statyn. Zwiększanie dawki do maksymalnej dawki 20 mg raz na dobę powinno być prowadzone zgodnie z indywidualną reakcją i tolerancją na lek u dzieci i młodzieży, zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży należy zastosować standardową dietę obniżającą stężenie cholesterolu przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną; dieta ta powinna być kontynuowana podczas leczenia rozuwastatyną. Dane dotyczące stosowania dawek innych niż 20 mg w tej populacji są ograniczone. Tabletki 40 mg nie są odpowiednie do stosowania u dzieci i młodzieży. Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rozuwastatyny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Produkt leczniczy Rosuvastatin MSN nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Zalecana dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 70 lat wynosi 5 mg (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności zmiany dawki ze względu na wiek pacjentów. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności zmiany dawki u pacjentów z niewielkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min) wynosi 5 mg. Stosowanie dawek 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Stosowanie produktu leczniczego Rosuvastatin MSN w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali ChildPugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3). Rasa U pacjentów rasy azjatyckiej obserwowano zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową na rozuwastatynę (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów pochodzących z Azji zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg. U tych pacjentów stosowanie dawek 40 mg jest przeciwwskazane. Polimorfizm genetyczny Wykazano, że genotypy SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC i ABCG2 (BCRP) c.421AA są powiązane ze zwiększoną ekspozycją na rozuwastatynę. U pacjentów, u których wiadomo, że mają genotyp c.521CC

lub c.421AA, zaleca się połowę zwykle zalecanej dawki i maksymalną dawkę raz na dobę wynoszącą 20 mg tabletek rozuwastatyny (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Dawkowanie u pacjentów z czynnikami sprzyjającymi miopatii U pacjentów z czynnikami sprzyjającymi miopatii leczenie należy rozpoczynać od dawki 5 mg (patrz punkt 4.4). Stosowanie dawki 40 mg jest przeciwwskazane u niektórych pacjentów z tej grupy (patrz punkt 4.3). Terapia skojarzona Rozuwastatyna jest substratem różnych białek transportujących (na przykład OATP1B1 i BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) zwiększa się, gdy rozuwastatynę podaje się jednocześnie z niektórymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu w wyniku interakcji z tymi białkami transportowymi (np. cyklosporyna i niektóre inhibitory proteazy, w tym połączenia rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem, patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeśli to możliwe, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków oraz, w razie konieczności, rozważyć czasowe przerwanie leczenia rozuwastatyną. W sytuacjach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z rozuwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia i dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz punkt 4.5).

4.3. Przeciwwskazania

Rozuwastatyna jest przeciwwskazana:

• u pacjentów z nadwrażliwością na rozuwastatynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• u pacjentów z czynną chorobą wątroby, w tym niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy oraz wszelkie zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczające 3-krotność górnej granicy normy (GGN),
• u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/min),
• u pacjentów z miopatią,
• u pacjentów otrzymujących jednocześnie skojarzenie sofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru (patrz punkt 4.5).
• u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną,
• w okresie ciąży, karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży. Stosowanie produktu leczniczego w dawce 40 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnikami predysponującymi do występowania miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:
• umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 60 mL/min),
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG CoA lub leku z grupy fibratów,
• nadużywanie alkoholu,
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu,
• rasa azjatycka,
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. (Patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2)

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na nerki U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawką 40 mg, stwierdzano w większości przypadków sporadyczne lub przemijające występowanie białkomoczu, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanego testem paskowym. Nie stwierdzono, aby występowanie

białkomoczu poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek (patrz punkt 4.8). Odsetek zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek po wprowadzeniu leku do obrotu był wyższy u pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg. U pacjentów leczonych dawką 40 mg należy rozważyć kontrolę czynności nerek podczas rutynowych wizyt lekarskich. Wpływ na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych wszystkimi dawkami rozuwastatyny, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano bardzo rzadko przypadki rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu z inhibitorami reduktazy HMG-CoA. W przypadku jednoczesnego stosowania obu leków nie można wykluczyć występowania interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5) i należy zachować ostrożność. Podobnie jak w przypadku pozostałych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odsetek zgłaszanych przypadków rabdomiolizy, związanych ze stosowaniem produktu leczniczego Rosuvastatin MSN po wprowadzeniu leku do obrotu był większy w przypadku pacjentów przyjmujących lek w dawce 40 mg. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po wytężonym wysiłku fizycznym lub kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (> 5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK > 5 x GGN. Przed rozpoczęciem leczenia Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Należą do nich:

• niewydolność nerek,
• niedoczynność tarczycy,
• genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny,
• wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG CoA lub leku z grupy fibratów,
• nadużywanie alkoholu,
• wiek powyżej 70 lat,
• sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia produktu leczniczego w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2),
• jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U tych pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (> 5 x GGN), nie należy rozpoczynać leczenia. W trakcie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (> 5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤ 5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o martwiczej miopatii zależnej od układu immunologicznego (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) podczas lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM jest klinicznie scharakteryzowany przez proksymalne

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ jednoczesnego podawania produktów leczniczych na rozuwastatynę. Inhibitory białka transporterowego Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym transportera wątrobowego wychwytu OATP1B1 i transportera BCRP z wypływem. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transporterowych, może powodować zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu i zwiększone ryzyko miopatii (patrz punkt 4.2, 4.4 i 4.5, Tabela 1). Cyklosporyna Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z powierzchnią pola stwierdzaną u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Stosowanie rozuwastatyny w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Inhibitory proteazy Mimo, że mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy może znacząco zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Badania farmakokinetyki u zdrowych ochotników, którym jednocześnie podawano 10 mg rozuwastatyny oraz lek złożony z dwóch inhibitorów proteazy (300 mg atazanawiru/100 mg rytonawiru) wykazały odpowiednio około trzykrotne oraz siedmiokrotne zwiększenie w stanie stacjonarnym AUC oraz Cmax rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych kombinacji inhibitorów proteazy można rozważyć po dokładnym przeanalizowaniu dostosowania dawek rozuwastatyny w oparciu o oczekiwany wzrost ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5 oraz Tabela 1). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powoduje 2-krotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny oraz AUC (patrz punkt 4.4). W przeprowadzonych specyficznych badaniach interakcji nie wykazano farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże można się spodziewać wystąpienia interakcji farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych fibratów oraz niacyny (kwas nikotynowy) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ezetymib Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 10 mg i ezetymibu w dawce 10 mg powodowało 1,2 krotny wzrost AUC rozuwastatyny u osób z hipercholesterolemią (Tabela 1). Jednakże podczas jednoczesnego stosowania nie można wykluczyć działań niepożądanych wynikających z interakcji farmakodynamicznych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane

2 godziny po przyjęciu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie kliniczne ma ta interakcja. Erytromycyna Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie AUC rozuwastatyny o 20% i jej stężenia maksymalnego (Cmax) o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Tikagrelor Tikagrelor może powodować niewydolność nerek i wpływać na wydalanie rozuwastatyny przez nerki, zwiększając ryzyko kumulacji rozuwastatyny. W niektórych przypadkach jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej i rabdomiolizy. Podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru i rozuwastatyny zaleca się kontrolowanie czynności nerek i aktywności kinazy kreatynowej. Enzymy cytochromu P450 Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie działa hamująco lub pobudzająco na izoenzymy cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Dlatego, nie należy oczekiwać interakcji leku wynikających z metabolizmu za pośrednictwem cytochromu P450. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną i flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz również Tabela 1): Gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy dostosować dawki rozuwastatyny. Dawkowanie należy rozpocząć 5 mg rozuwastatyny raz na dobę, jeśli spodziewany wzrost ekspozycji (AUC) jest około 2-krotny lub większy. Maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny należy dostosować tak, aby oczekiwana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała dawki 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez wchodzenia w interakcje z produktami leczniczymi, na przykład 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost) i 10 mg rozuwastatyny ze skojarzonym atazanawirem/rytonawirem (3,1-krotny wzrost). Jeśli obserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, ale należy zachować ostrożność, zwiększając dawkę rozuwastatyny powyżej 20 mg. Tabela 1. Wpływ skojarzonych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC, w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) z opublikowanych badań klinicznych 2-krotne lub większe niż 2-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję

Schemat dawkowania rozuwastatyny

Zmiana AUC rozuwastatyny*

Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg100 mg-100 mg) + woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna 75 mg BID do 200 mg BID, 6 miesięcy Darolutamid 600 mg BID, 5 dni Regorafenib 160 mg OD, 14 dni Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg OD, 8 dni Roksadustat 200 mg QOD Welpataswir 100 mg OD

10 mg, pojedyncza dawka

7,4-krotny ↑

10 mg OD, 10 dni

7,1-krotny ↑

5 mg, pojedyncza dawka 5 mg, pojedyncza dawka 10 mg, pojedyncza dawka 10 mg, pojedyncza dawka 10 mg, pojedyncza dawka

5,2-krotny ↑ 3,8-krotny ↑ 3,1-krotny ↑ 2,9-krotny ↑ 2,7-krotny ↑

Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/rytonawir 5 mg, pojedyncza dawka 100 mg OD/dasabuwir 400 mg BID, 14 dni Teryflunomid Brak danych Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg OD, 11 dni 10 mg, pojedyncza dawka Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg OD, 5 mg OD, 7 dni 7 dni Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg BID, 17 dni 20 mg OD, 7 dni Kampatynib 400 mg BID 10 mg, pojedyncza dawka Obciążenie klopidogrelem 300 mg, a następnie 75 20 mg, pojedyncza dawka mg w 24 godziny Fostamatinib 100 mg BID 20 mg, pojedyncza dawka Tafamidis 61 mg BID w dniach 1 i 2, a następnie 10 mg, pojedyncza dawka OD w dniach od 3 do 9 Mniej niż 2-krotne zwiększenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w Schemat dawkowania interakcję rozuwastatyny

2,6-krotny ↑

Febuksostat 120 mg OD Gemfibrozyl 600 mg BID, 7 dni Eltrombopag 75 mg OD, 5 dni Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg BID, 7 dni Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg BID, 11 dni Dronedaron 400 mg BID Itrakonazol 200 mg OD, 5 dni Ezetymib 10 mg OD, 14 dni Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Erytromycyna 500 mg QID, 7 dni

10 mg, pojedyncza dawka 80 mg, pojedyncza dawka 10 mg, pojedyncza dawka 10 mg OD, 7 dni 10 mg, pojedyncza dawka Niedostępne 10 mg, pojedyncza dawka 10 mg, OD, 14 dni

1,9-krotny ↑ 1,9-krotny ↑ 1,6-krotny ↑ 1,5-krotny ↑ 1,4-krotny ↑ 1,4-krotny ↑ 1,4-krotny ↑** 1,2-krotny ↑**

Schemat dawkowania rozuwastatyny 80 mg, pojedyncza dawka

Zmiana AUC rozuwastatyny* 20% ↓

2,5-krotny ↑ 2,3-krotny ↑ 2,2-krotny ↑ 2,1-krotny ↑ 2,1-krotny ↑ 2-krotny ↑ 2,0-krotny ↑ 2,0-krotny ↑ Zmiana AUC rozuwastatyny*

Bajkalina 50 mg TID, 14 dni 20 mg, pojedyncza dawka 47% ↓ * Dane podane jako x-krotna zmiana oznaczają prosty stosunek między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny. Dane podane jako % zmiany stanowią % różnicy w stosunku do samej rozuwastatyny. Wzrost jest oznaczony jako „↑”, spadek jako „↓”. ** Przeprowadzono kilka badań interakcji przy różnych dawkach rozuwastatyny, tabela pokazuje najbardziej znaczący stosunek AUC = obszar pod krzywą; OD = raz na dobę; BID = dwa razy na dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na stosunek AUC rozuwastatyny przy jednoczesnym podaniu: Aleglitazar 0,3 mg dawkowanie przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg dawkowanie przez 7 dni TID; Flukonazol 200 mg dawkowanie przez 11 dni OD; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dawkowanie przez 8 dni BID; Ketokonazol 200 mg dawkowanie przez 7 dni BID; Ryfampicyna 450 mg dawkowanie przez 7 dni OD; Sylimaryna 140 mg dawkowanie przez 5 dni TID. Wpływ rozuwastatyny na stosowane jednocześnie produkty lecznicze. Antagoniści witaminy K Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryn) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub

zaprzestanie jej podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza (HTZ) Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Należy to uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże leki te były stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Inne leki: Digoksyna Na podstawie danych z przeprowadzonych odpowiednich badań nad interakcjami można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydynowy Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydynowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone przez jednoczesne podawanie ogólnoustrojowego kwasu fusydynowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (czy to farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, lub oba) nie jest jeszcze znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie ogólnoustrojowym kwasem fusydynowym, leczenie rozuwastatyną należy przerwać w trakcie leczenia kwasem fusydynowym. Zobacz także punkt 4.4. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Zakres interakcji w populacji dzieci i młodzieży nie jest znany.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Stosowanie produktu leczniczego Rosuvastatin MSN w ciąży i okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Ciąża Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Rosuvastatin MSN pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Karmienie piersią Ograniczone dane z opublikowanych raportów wskazują, że rozuwastatyna przenika do mleka ludzkiego. Rozuwastatyna przenika do mleka szczurów. Ze względu na mechanizm działania rozuwastatyny istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowlęcia. Rozuwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Płodność Nie jest znany wpływ stosowania rozuwastatyny na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem rozuwastatyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny można sądzić, że nie powinna ona wywierać takiego wpływu. W czasie leczenia mogą wystąpić zawroty głowy, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane po rozuwastatynie są na ogół łagodne i przemijające. W kontrolowanych badaniach klinicznych mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną zostało wycofanych z leczenia z powodu działań niepożądanych. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Na podstawie danych z badań klinicznych i obszernych doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu, poniższa tabela przedstawia profil działań niepożądanych rozuwastatyny. Wymienione poniżej działania niepożądane są klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstotliwość występowania zdarzeń niepożądanych jest uszeregowana według następujących kryteriów: Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); Bardzo rzadko (< 1/10 000); Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2. Działania niepożądane występujące w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego

Często

Zaburzenia endokrynologiczne Zburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Cukrzyca1

Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Nieznana

Trombocytopenia Reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy Depresja Ból głowy Zawroty głowy

Zaparcia Nudności Ból brzucha

Polineuropatia Utrata pamięci

Zapalenie trzustki

Neuropatia obwodowa Zaburzenia snu (w tym bezsenność i koszmary senne) Miastenia Miastenia oczna Kaszel Duszność Biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Świąd, Wysypka Pokrzywka

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Ból mięśni

Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych

Żółtaczka Zapalenie wątroby

Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rabdomioliza Zespół toczniopodobny Zerwanie mięśni

Ból stawów

Zespół StevensaJohnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Zaburzenia ścięgien, czasem powikłane zerwaniem ścięgna Immunozależna miopatia martwicza

Zaburzenia nerek i Krwiomocz dróg moczowych Zaburzenia układu Ginekomastia rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne Osłabienie Obrzęk i stany w miejscu podania Częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki. Wpływ na czynność nerek: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 mg lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów i u 3% pacjentów leczonych dawką 40 mg stwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę wyniku białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+” w teście paskowym nieznacznie częściej. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija samoistnie podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie krwiomoczu, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że częstość jego występowania jest niska. Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenia mięśni) oraz rzadko, rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (> 5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4).

Wpływ na czynność wątroby: U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W przypadku niektórych statyn odnotowano następujące działania niepożądane: Zaburzenia seksualne. Wyjątkowe przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4). Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich zdarzeń dotyczących nerek i wątroby (objawiających się głównie zwiększoną aktywnością aminotransferaz) jest większa przy stosowaniu dawki 40 mg. Dzieci i młodzież: Zwiększenie stężenia kinazy kreatyniny > 10 x GGN (górna granica normy) i objawy ze strony mięśni występujące po ćwiczeniach lub zwiększonej aktywności fizycznej obserwowane były częściej w 52-tygodniowym badaniu klinicznym przeprowadzonym wśród dzieci i młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi (patrz punkt 4.4). Pod innymi względami, profil bezpieczeństwa rozuwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Brak ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania.