Rispolept

4.1. Wskazania do stosowania

Rispolept jest wskazany w leczeniu schizofrenii. Rispolept jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Rispolept jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu (do 6 tygodni) uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, niereagujących na metody niefarmakologiczne oraz gdy istnieje ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych osób.

Rispolept jest wskazany w krótkotrwałym objawowym (do 6 tygodni) leczeniu uporczywej agresji w przebiegu zaburzeń zachowania, u dzieci w wieku od 5 lat i młodzieży ze sprawnością intelektualną poniżej przeciętnej bądź upośledzonych umysłowo, zdiagnozowanych według kryteriów DSM – IV, u których nasilenie agresji i innych zachowań destrukcyjnych wymaga leczenia farmakologicznego. Farmakoterapia powinna stanowić integralną część wszechstronnego programu terapeutycznego, obejmującego działania psychospołeczne i edukacyjne. Zaleca się, aby rysperydon był przepisywany przez lekarza specjalistę w dziedzinie neurologii dziecięcej oraz psychiatrii dziecięcej i młodzieżowej lub lekarza specjalizującego się w leczeniu zaburzeń zachowania u dzieci i młodzieży.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produkt leczniczy Rispolept nie jest dostępny w postaci tabletek powlekanych o mocy 0,5 mg. W obrocie dostępne są inne produkty lecznicze zawierające rysperydon, np. roztwór doustny. Schizofrenia Dorośli Rispolept może być podawany raz lub dwa razy na dobę. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg rysperydonu na dobę. Dawkę można zwiększyć drugiego dnia do 4 mg na dobę. Od tego momentu dawka może pozostać niezmieniona albo, jeśli zaistnieje taka konieczność, indywidualnie dostosowywana. Przeciętna, optymalna dawka terapeutyczna wynosi od 4 mg do 6 mg na dobę. U niektórych pacjentów może być wskazane wolniejsze dostosowywanie dawki oraz mniejsza dawka początkowa i podtrzymująca. Dawki większe niż 10 mg na dobę nie wykazują większej skuteczności niż mniejsze dawki, mogą natomiast powodować zwiększenie częstości występowania objawów pozapiramidowych. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 16 mg na dobę, a zatem nie zaleca się ich stosowania. Pacjenci w wieku podeszłym Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualnie dostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież Rispolept nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schizofrenią, ze względu na brak danych dotyczących skuteczności. Epizody maniakalne w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych Dorośli Rispolept należy podawać raz na dobę, zaczynając od dawki 2 mg rysperydonu. W razie konieczności, dawkę powinno zwiększać się o 1 mg raz na dobę, nie częściej niż co 24 godziny. Dawkę rysperydonu można dostosowywać indywidualnie w zakresie od 1 mg do 6 mg na dobę, w zależności od optymalnej skuteczności i tolerancji u każdego pacjenta. Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania dawek większych niż 6 mg na dobę w leczeniu epizodów maniakalnych. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia produktem leczniczym Rispolept musi być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta. Pacjenci w wieku podeszłym Zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. Dawka może być indywidualnie dostosowywana i zwiększana o 0,5 mg dwa razy na dobę do dawki 1 mg do 2 mg dwa razy na dobę.

Należy zachować ostrożność, ze względu na niewystarczające doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Rispolept nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat z epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, ze względu na brak danych dotyczących skuteczności. Uporczywa agresja u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera w stopniu umiarkowanym do ciężkiego Zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg rysperydonu w postaci roztworu doustnego, dwa razy na dobę. Roztwór doustny jest zalecaną postacią farmaceutyczną do podawania dawki 0,25 mg. W razie konieczności, dawka może być indywidualnie zwiększana o 0,25 mg dwa razy na dobę, nie częściej niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 0,5 mg dwa razy na dobę. U niektórych pacjentów może jednak być korzystne stosowanie dawek do 1 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Rispolept dłużej niż 6 tygodni w leczeniu uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera. W trakcie leczenia, pacjentów należy poddawać regularnej i częstej ocenie, rozważając potrzebę kontynuacji leczenia. Zaburzenia zachowania Dzieci i młodzież w wieku od 5 do 18 lat U osób o masie ciała 50 kg lub większej, zalecana dawka początkowa wynosi 0,5 mg raz na dobę. W razie konieczności, dawkowanie może być indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,5 mg raz na dobę, nie częściej niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 1 mg raz na dobę. Niemniej, dla niektórych pacjentów rysperydon jest skuteczny w dawce 0,5 mg raz na dobę, natomiast u innych najlepsze wyniki uzyskuje się podczas stosowania leku w dawce 1,5 mg raz na dobę. U osób o masie ciała poniżej 50 kg, zalecana dawka początkowa wynosi 0,25 mg rysperydonu w postaci roztworu doustnego, raz na dobę. Roztwór doustny jest zalecaną postacią farmaceutyczną do podawania dawki 0,25 mg. W razie konieczności, dawkowanie może być indywidualnie dostosowywane poprzez zwiększanie dawki o 0,25 mg raz na dobę, nie częściej niż co drugi dzień. Optymalna dawka dla większości pacjentów wynosi 0,5 mg raz na dobę. Niemniej, dla niektórych pacjentów rysperydon jest skuteczny w dawce 0,25 mg raz na dobę, natomiast u innych najlepsze wyniki uzyskuje się podczas stosowania leku w dawce 0,75 mg rysperydonu w postaci roztworu doustnego, raz na dobę. Roztwór doustny jest zalecaną postacią farmaceutyczną do podawania dawki 0,75 mg. Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych objawowo, kontynuacja leczenia produktem leczniczym Rispolept powinna być weryfikowana i uzasadniona aktualnym stanem pacjenta. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Rispolept u dzieci w wieku poniżej 5 lat, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Rispolept w tym wskazaniu u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Zaburzenia czynności nerek i wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek eliminacja czynnej frakcji przeciwpsychotycznej następuje wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu jest zwiększone. Bez względu na rodzaj wskazania terapeutycznego, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, powinno się zmniejszyć o połowę dawkę początkową i kolejne dawki rysperydonu oraz stosować wolniejsze zwiększanie dawek.

W tej grupie pacjentów Rispolept powinien być stosowany z ostrożnością. Sposób podawania Rispolept przeznaczony jest do stosowania doustnego. Pokarm nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego Rispolept. W przypadku przerwania stosowania produktu leczniczego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Po nagłym odstawieniu leków przeciwpsychotycznych, stosowanych w dużych dawkach, bardzo rzadko opisywano objawy wynikające z ich odstawienia, w tym: nudności, wymioty, nadmierne pocenie się i bezsenność (patrz punkt 4.8). Mogą także ponownie wystąpić objawy psychotyczne i ruchy mimowolne (takie jak akatyzje, dystonie i dyskinezy). Zamiana innych leków przeciwpsychotycznych na rysperydon Jeśli ma to uzasadnienie medyczne, zaleca się stopniowe wycofywanie stosowanego poprzednio leczenia podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Rispolept. Również, jeżeli ma to uzasadnienie medyczne, zamianę leków przeciwpsychotycznych w postaci depot na terapię produktem leczniczym Rispolept, należy rozpocząć od zastąpienia nim następnego planowanego wstrzyknięcia. Okresowo, należy rozważać konieczność kontynuacji podawania leków przeciw parkinsonizmowi.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Zwiększona umieralność u osób w podeszłym wieku z otępieniem W metaanalizie 17 kontrolowanych badań klinicznych z zastosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym również rysperydonu, u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, którzy otrzymywali atypowe leki przeciwpsychotyczne, występowała zwiększona umieralność w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W badaniach z doustnie podawanym produktem leczniczym Rispolept, kontrolowanych placebo, w tej populacji pacjentów, umieralność wynosiła 4,0% wśród pacjentów leczonych rysperydonem i 3,1% wśród pacjentów otrzymujących placebo. Iloraz szans przy 95% przedziale ufności wynosił 1,21 (0,7; 2,1). Średni wiek zmarłych pacjentów wynosił 86 lat (w przedziale od 67 do 100 lat). Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych wykazały, że u osób w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi, występuje również nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu do osób nieleczonych. Brak wystarczających danych, aby podać dokładną ocenę wielkości ryzyka. Nie jest też znana przyczyna zwiększonego ryzyka. Nie wiadomo w jakim stopniu te wnioski, dotyczące zwiększonej umieralności w badaniach obserwacyjnych, mogą być przypisywane lekom przeciwpsychotycznym, a w jakim niektórym cechom pacjentów. Jednoczesne stosowanie furosemidu W badaniach klinicznych produktu leczniczego Rispolept, kontrolowanych placebo, przeprowadzanych u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, w grupie otrzymującej rysperydon i furosemid, obserwowano występowanie większej śmiertelności (7,3%; średni wiek pacjentów wynosił 89 lat, w przedziale od 75 do 97 lat) w porównaniu do pacjentów leczonych samym rysperydonem (3,1%; średni wiek pacjentów wynosił 84 lata, w przedziale od 70 do 96 lat) lub otrzymujących sam furosemid (4,1%; średni wiek pacjentów wynosił 80 lat, w przedziale od 67 do 90 lat). Zwiększoną umieralność u pacjentów leczonych rysperydonem oraz furosemidem stwierdzono w dwóch spośród czterech badań klinicznych. Jednoczesne podawanie rysperydonu z innymi diuretykami (głównie tiazydowymi w małych dawkach) nie powodowało podobnych skutków.

Nie znaleziono dotąd jednoznacznego mechanizmu patofizjologicznego, który mógłby tłumaczyć te obserwacje, ani spójnego czynnika powodującego zgon. Należy jednak zachować szczególną ostrożność oraz rozważyć ryzyko i korzyści przed podjęciem decyzji o jednoczesnym podawaniu tych leków lub podawaniu rysperydonu z innymi diuretykami o silnym działaniu. Nie stwierdzono zwiększonej umieralności u pacjentów leczonych równocześnie rysperydonem i innymi diuretykami. Niezależnie od stosowanego leczenia, odwodnienie jest ogólnym czynnikiem ryzyka wpływającym na umieralność i dlatego u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem nie powinno się do niego dopuszczać. Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ang. Cerebrovascular Adverse Events, CVAE) W randomizowanych badaniach klinicznych z kontrolą placebo, przeprowadzonych u pacjentów z otępieniem, stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, stwierdzono około trzykrotne zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych. Połączone dane z sześciu badań kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w grupach głównie osób w podeszłym wieku (wiek >65 lat) z otępieniem wykazały, że zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe (ciężkie i nieciężkie łącznie) wystąpiły u 3,3% (33/1009) pacjentów leczonych rysperydonem oraz u 1,2% (8/712) pacjentów, którym podawano placebo. Iloraz szans (przy 95% przedziale ufności) wynosił 2,96 (1,34; 7,50). Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Zwiększone ryzyko nie może być wykluczone dla innych leków przeciwpsychotycznych ani innych populacji. Rispolept należy stosować z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu. Ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych było znacząco większe u pacjentów z otępieniem typu mieszanego czy naczyniowego niż u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera. Dlatego pacjenci z innymi typami otępienia niż otępienie w chorobie Alzheimera nie powinni być leczeni rysperydonem. Lekarzom zaleca się wnikliwe przeprowadzanie oceny ryzyka i korzyści stosowania produktu leczniczego Rispolept u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka udaru mózgu. Pacjentów lub opiekunów należy pouczyć o natychmiastowym zgłaszaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnych zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych, takich jak nagłe osłabienie lub zdrętwienie twarzy, rąk lub nóg oraz problemy z mową lub z widzeniem. Bezzwłocznie należy wtedy rozważyć wszelkie opcje terapeutyczne, włącznie z przerwaniem leczenia rysperydonem. Rispolept należy stosować wyłącznie w krótkotrwałym leczeniu uporczywej agresji u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wspierając metody niefarmakologiczne, wykazujące ograniczoną skuteczność lub jej brak, oraz gdy istnieje potencjalne ryzyko, że pacjent będzie stanowił zagrożenie dla samego siebie lub innych. Pacjentów należy poddawać regularnej ocenie z rozważeniem potrzeby kontynuacji leczenia. Niedociśnienie ortostatyczne W związku z tym, że rysperydon blokuje receptory alfa, może wystąpić niedociśnienie (ortostatyczne), zwłaszcza podczas początkowej fazy dostosowywania dawki. Obserwowano klinicznie istotne niedociśnienie po wprowadzeniu leku do obrotu, w przypadku jednoczesnego stosowania rysperydonu oraz leków przeciwnadciśnieniowych. Rispolept należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami układu krążenia (np. niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia, odwodnienie, hipowolemia, choroby naczyniowo-mózgowe) i zgodnie z zaleceniami zwiększać dawkę stopniowo (patrz punkt 4.2.). W przypadku wystąpienia niedociśnienia należy rozważyć zmniejszenie dawki. Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne Leki wydłużające odstęp QT Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zalecana jest ostrożność podczas przepisywania rysperydonu jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, propafenon, amiodaron, sotalol), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (tj. amitryptylina), czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (tj. maprotylina), niektóre leki przeciwhistaminowe, inne leki przeciwpsychotyczne, niektóre leki przeciwmalaryczne (tj. chinina i meflochina) oraz z lekami powodującymi zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipomagnezemia), bradykardię lub z lekami hamującymi metabolizm wątrobowy rysperydonu. Powyższa lista ma charakter informacyjny i nie jest listą wyczerpującą. Leki działające ośrodkowo i alkohol Rysperydon należy stosować z ostrożnością w skojarzeniu z innymi substancjami działającymi ośrodkowo - w szczególności alkoholem, opioidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz benzodiazepinami - ze względu na zwiększone ryzyko sedacji. Lewodopa i agoniści dopaminy Rispolept może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli to skojarzenie wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Leki działające hipotensyjnie Po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu obserwowano istotne klinicznie niedociśnienie po zastosowaniu rysperydonu w skojarzeniu z lekami przeciwnadciśnieniowymi. Leki psychostymulujące Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z rysperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie dawkowania jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4). Paliperydon

Jednoczesne stosowanie doustne produktu leczniczego Rispolept z paliperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i zastosowanie ich w skojarzeniu może prowadzić do dodatkowego narażenia na czynną frakcję przeciwpsychotyczną. Interakcje farmakokinetyczne Pokarm nie wpływa na wchłanianie produktu leczniczego Rispolept. Rysperydon jest metabolizowany głównie z udziałem CYP2D6 i, w mniejszym stopniu, CYP3A4. Zarówno rysperydon i jego czynny metabolit, 9-hydroksyrysperydon, są substratami glikoproteiny P (P-gp). Substancje modyfikujące aktywność CYP2D6 lub substancje silnie hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i (lub) P-gp, mogą wpływać na farmakokinetykę czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. Silne inhibitory CYP2D6 Jednoczesne stosowanie produktu Rispolept z silnym inhibitorem CYP2D6 może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu rysperydonu, a w mniejszym stopniu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawki silnego inhibitora CYP2D6 mogą zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu (np. paroksetyna, patrz poniżej). Oczekuje się, że inne inhibitory CYP2D6, takie jak chinidyna, mogą podobnie wpływać na stężenie rysperydonu w osoczu. Należy ponownie ocenić dawkowanie produktu Rispolept podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania paroksetyny, chinidyny czy innego silnego inhibitora CYP2D6, szczególnie w większych dawkach. Inhibitory CYP3A4 i (lub) P-gp Jednoczesne podawanie produktu Rispolept z silnym inhibitorem CYP3A4 i (lub) P-gp może znacząco zwiększyć stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownie ocenić dawkowanie produktu Rispolept podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania itrakonazolu lub innego silnego inhibitora CYP3A4 i (lub) P-gp. Induktory CYP3A4 i (lub) P-gp Jednoczesne podawanie produktu Rispolept z silnym induktorem CYP3A4 i (lub) P-gp może zmniejszyć stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Należy ponownie ocenić dawkowanie produktu Rispolept podczas rozpoczynania lub kończenia jednoczesnego podawania karbamazepiny czy innego silnego induktora CYP3A4 i (lub) P-gp. Induktory CYP3A4 wykazują maksymalne działanie w zależności od czasu - ich maksymalne działanie może wystąpić co najmniej po 2 tygodniach po rozpoczęciu podawania. Podobnie, w razie zaprzestania ich stosowania, indukcja CYP3A4 może nie ustępować przynajmniej przez 2 tygodnie. Leki silnie wiążące się z białkami Nie stwierdza się istotnego klinicznie wypierania leków z białek osocza, gdy produkt Rispolept przyjmuje się jednocześnie z lekami silnie wiążącymi się z białkami. W razie skojarzonego stosowania leków należy zapoznać się z charakterystykami odpowiednich produktów leczniczych, w celu poznania szlaków metabolizmu i możliwej konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie wiadomo czy wyniki tych badań mają znaczenie u dzieci i młodzieży. Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z produktem leczniczym Rispolept u dzieci i młodzieży nie wpływało na farmakokinetykę ani skuteczność rysperydonu. Przykłady

Poniżej wymieniono przykłady leków, które mogą wykazywać interakcje z rysperydonem lub nie wykazują interakcji z rysperydonem: Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę rysperydonu Antybiotyki:

• erytromycyna, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp, nie zmienia farmakokinetyki rysperydonu ani czynnej frakcji przeciwpsychotycznej
• ryfampicyna, silny induktor CYP3A4 i P-gp, zmniejszała stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu. Antycholinoesterazy:
• donepezil i galantamina, substraty zarówno CYP2D6, jak i CYP3A4, nie wykazują istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę rysperydonu ani jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Leki przeciwpadaczkowe:
• karbamazepina, silny induktor CYP3A4 i P-gp, zmniejsza stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu w osoczu. Podobne działanie można zaobserwować podczas stosowania leków, takich jak np. fenytoina i fenobarbital, indukujących enzym wątrobowy CYP3A4, jak również P-gp.
• topiramat zmniejszał w umiarkowanym stopniu biodostępność rysperydonu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Dlatego ta interakcja może nie mieć znaczenia klinicznego. Leki przeciwgrzybicze:
• itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp w dawkach 200 mg/dobę, zwiększał stężenie w osoczu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o około 70% przy dawkach rysperydonu od 2 do 8 mg/dobę.
• ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4 i P-gp w dawkach 200 mg/dobę, zwiększał stężenie w osoczu rysperydonu, a zmniejszał stężenie 9-hydroksyrysperydonu. Leki przeciwpsychotyczne:
• fenotiazyny mogą zwiększać stężenie rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Leki przeciwwirusowe:
• inhibitory proteazy: nie ma danych z oficjalnych badań; ponieważ rytonawir jest jednak silnym inhibitorem CYP3A4 i słabym inhibitorem CYP2D6, to rytonawir i wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy mogą zwiększać stężenia czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. Leki beta-adrenolityczne:
• niektóre leki beta-adrenolityczne mogą powodować zwiększenie stężenia rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Inhibitory kanałów wapniowych:
• werapamil, umiarkowany inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, zwiększa stężenia w osoczu rysperydonu i jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Leki żołądkowo-jelitowe:
• antagoniści receptora H2: cymetydyna i ranitydyna, słabe inhibitory CYP2D6 i CYP3A4, zwiększały biodostępność rysperydonu, lecz tylko w niewielkim stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne:
• fluoksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu, lecz w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• paroksetyna, silny inhibitor CYP2D6, zwiększa stężenie rysperydonu w osoczu, ale w dawkach do 20 mg/dobę, a w mniejszym stopniu jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Większe dawki paroksetyny mogą jednak zwiększać stężenie czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu.

• trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zwiększać stężenia rysperydonu w osoczu, ale nie jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej. Amitryptylina nie wpływa na farmakokinetykę rysperydonu lub jego czynnej frakcji przeciwpsychotycznej.
• sertralina - słaby inhibitor CYP2D6 i fluwoksamina - słaby inhibitor CYP3A4, w dawkach do 100 mg/dobę, nie wywołują istotnych klinicznie zmian stężeń czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. W dawkach większych niż 100 mg/dobę sertralina lub fluwoksamina mogą jednak zwiększać stężenia czynnej frakcji przeciwpsychotycznej rysperydonu. Wpływ rysperydonu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Leki przeciwpadaczkowe:
• rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę walproinianu czy topiramatu. Leki przeciwpsychotyczne:
• arypiprazol, substrat CYP2D6 i CYP3A4: rysperydon w postaci tabletek lub wstrzyknięć nie wpływał na sumaryczną farmakokinetykę arypiprazolu i jego czynnego metabolitu dehydroarypiprazolu. Glikozydy naparstnicy:
• rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę digoksyny. Lit:
• rysperydon nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę litu. Jednoczesne stosowanie rysperydonu z furosemidem
• Informacje dotyczące zwiększonej śmiertelności pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem jednocześnie otrzymujących furosemid, patrz punkt 4.4.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania rysperydonu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania teratogennego rysperydonu, lecz stwierdzano innego rodzaju toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Noworodki, które były narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym rysperydonu) podczas trzeciego trymestru ciąży, są w grupie ryzyka działań niepożądanych, w tym zaburzeń pozapiramidowych i (lub) objawów odstawiennych o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym, noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu leczniczego Rispolept nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku konieczności przerwania leczenia rysperydonem w okresie ciąży, nie należy przerywać leczenia gwałtownie. Karmienie piersią W badaniach przeprowadzanych na zwierzętach stwierdzono przenikanie rysperydonu i 9hydroksyrysperydonu do mleka. Wykazano również, że rysperydon i 9-hydroksyrysperydon także przenikają w małych ilościach do mleka kobiet karmiących piersią. Brak danych dotyczących działań niepożądanych występujących u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy rozważyć stosunek korzyści z karmienia piersią do potencjalnego ryzyka dla dziecka. Płodność

Jak w przypadku innych leków antagonistów receptorów dopaminowych D2, Rispolept zwiększa stężenie prolaktyny. Hiperprolaktynemia może hamować GnRH w podwzgórzu, co powoduje zmniejszenie wydzielania gonadotropin w przysadce. To z kolei, na skutek zaburzeń steroidogenezy w gonadach, może hamować funkcje rozrodcze, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn. W badaniach nieklinicznych nie stwierdzono takich działań.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Rispolept wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na potencjalne oddziaływanie na układ nerwowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). Dlatego pacjentom należy doradzać powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na lek.

4.8. Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥ 10%) to: parkinsonizm, sedacja/senność, ból głowy oraz bezsenność. Występujące działania niepożądane, zależne od dawki, obejmowały parkinsonizm i akatyzję. Poniżej podano wszystkie działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu, z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu leczniczego Rispolept. Zastosowano następujące określenia odnoszące się do częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działanie niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość Bardzo często

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często

Niezbyt często

zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zakażenie dróg moczowych, zakażenie ucha, grypa

zakażenie dróg oddechowych, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie oka, zapalenie migdałków, grzybica paznokci, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie miejscowe, zakażenie wirusowe, akaroza skórna

Rzadko zakażenie

Bardzo rzadko

Nieznana

Działanie niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość Bardzo często

Często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologiczne go Zaburzenia endokrynologicz ne

Rzadko

neutropenia, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość, zmniejszenie wartości hematokrytu, zwiększenie liczby eozynofili nadwrażliwość

agranulocytozac

hiperprolaktyne miaa

zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, zmniejszenie apetytu

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często

bezsennośće

zaburzenia snu, pobudzenie, depresja, lęk

cukrzycab, hiperglikemia, polidypsja, zmniejszenie masy ciała, jadłowstręt, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi mania, stan splątania, zmniejszone libido, nerwowość, koszmary senne

Bardzo rzadko

reakcja anafilaktycznac nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego, obecność glukozy w moczu zatrucie wodnec, hipoglikemia, hiperinsulinemiac, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi

katatonia, somnambulizm, zaburzenia odżywiania związane ze snem, przytępiony afekt, anorgazmia

cukrzycowa kwasica ketonowa

Nieznana

Działanie niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia oka

Częstość Bardzo często sedacja/senn ość, parkinsoniz md, ból głowy

Często

Niezbyt często

Rzadko

akatyzjad, dystonia d, zawroty głowy, dyskineza d, drżenie

dyskineza późna, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomości, napady drgawkowed, omdlenie, nadpobudliwość psychomotoryczn a, zaburzenia równowagi, nieprawidłowa koordynacja, zawroty głowy zależne od postawy ciała, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje światłowstręt, suche oko, zwiększone łzawienie, przekrwienie oczu

złośliwy zespół neuroleptyczny, zaburzenia naczyniowomózgowe, śpiączka cukrzycowa, kiwanie głową

niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

tachykardia

zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha migotanie przedsionków, blok przedsionkowo komorowy, zaburzenia przewodzenia, wydłużenie odstępu QT w EKG, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG, kołatanie serca

jaskra, zaburzenia ruchu gałek ocznych, rotacyjne ruchy gałek ocznych, owrzodzenia brzegów powiek, zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)c

niemiarowość zatokowa

Bardzo rzadko

Nieznana

Działanie niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość Często

Niezbyt często

Rzadko

Zaburzenia naczyniowe

nadciśnienie

zatorowość płucna, zakrzepica żylna

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

duszność, ból gardła i krtani, kaszel, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa

Zaburzenia żołądka i jelit

ból w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, suchość w jamie ustnej, ból zęba wysypka, rumień

niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, napady zaczerwienienia zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie płuc, przekrwienie dróg oddechowych, rzężenia, sapanie, dysfonia, zaburzenia oddechowe nietrzymanie stolca, kamienie kałowe, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, wzdęcia

zapalenie trzustki, niedrożność jelit, obrzęk języka, zapalenie warg

ileus

pokrzywka, świąd, łysienie, hiperkeratoza, wyprysk, sucha skóra, odbarwienie skóry, trądzik, łojotokowe zapalenie skóry, zaburzenia skóry, uszkodzenie skóry zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, nieprawidłowa postawa ciała, zesztywnienie stawów, obrzęk stawów, osłabienie mięśni, ból szyi częstomocz, zastój moczu, dyzuria

polekowe wykwity skórne, łupież

obrzęk naczynioruchowy

Bardzo często

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

skurcze mięśni, ból mięśniowoszkieletowy, ból pleców, ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

nietrzymanie moczu

Nieznana

zespół bezdechu śródsennego, hiperwentylacja

rabdomioliza

noworodkowy zespół odstawieniac

Bardzo rzadko

Zespół StevensaJohnsona/ toksyczna nekroliza naskórkac

Działanie niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów

Częstość Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

zaburzenia priapizmc, erekcji, opóźnione zaburzenia miesiączkowanie, ejakulacji, brak obrzęk piersi, miesiączki, powiększenie zaburzenia piersi, wydzielina z miesiączkowaniad piersi , ginekomastia, mlekotok, zaburzenia funkcji seksualnych, ból piersi, dyskomfort piersi, wydzielina z pochwy Zaburzenia obrzękd, obrzęk twarzy, hipotermia, ogólne i stany w gorączka, ból w dreszcze, zmniejszenie miejscu podania klatce zwiększenie temperatury ciała, piersiowej, temperatury ciała, ochłodzenie osłabienie nieprawidłowy obwodowych części (astenia), sposób chodzenia, ciała, zespół zmęczenie, ból pragnienie, odstawienia leku, dyskomfort w stwardnieniec klatce piersiowej, złe samopoczucie, dziwne samopoczucie, dyskomfort Zaburzenia zwiększenie żółtaczka wątroby i dróg aktywności żółciowych aminotransferaz, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransfer azy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Urazy, zatrucia upadek ból związany z i powikłania po procedurami zabiegach medycznymi a Hiperprolaktynemia może w niektórych przypadkach prowadzić do ginekomastii, zaburzeń menstruacji, braku miesiączki, braku owulacji, mlekotoku, zaburzeń płodności, zmniejszonego libido, zaburzeń wzwodu. b W badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,18% osób leczonych rysperydonem w porównaniu do 0,11% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,43% u wszystkich osób leczonych rysperydonem. Nie stwierdzono w badaniach klinicznych produktu leczniczego Rispolept, lecz stwierdzano po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. d Zespół pozapiramidowy może się objawiać: parkinsonizmem (zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, objaw koła zębatego w parkinsonizmie, bradykinezja, hipokinezja, maskowaty wyraz twarzy, napięcie mięśni, akineza, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski i nieprawidłowy odruch z gładzizny czoła, parkinsonowskie drżenie spoczynkowe), akatyzją (akatyzja, niepokój ruchowy, hiperkinezja i zespół niespokojnych nóg), drżeniem, dyskinezą (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i drgawki kloniczne mięśni), dystonią. Dystonia obejmuje tu dystonię, zwiększone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcz mięśni, kurcz powiek, rotacyjne ruchy gałki ocznej, porażenie języka, skurcze mięśni Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Nieznana

twarzy, skurcz krtani, miotonię, opistotonus, skurcz mięśni ust i gardła, pleurototonus, skurcz języka oraz szczękościsk. Należy zauważyć, że wymieniono szeroki zakres objawów, które niekoniecznie muszą mieć podłoże pozapiramidowe. Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną. Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie. Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty.

Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych paliperydonu Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych i postaci do wstrzyknięć) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów paliperydonu stwierdzono wymienione poniżej działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu Rispolept. Zaburzenia serca Zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej. Oddziaływania związane z grupą leków Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, stwierdzano bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT po wprowadzeniu rysperydonu do obrotu. Innymi, związanymi z klasą leków, działaniami na serce, opisywanymi dla leków przeciwpsychotycznych powodujących wydłużenie odcinka QT, są: arytmia komorowa, migotanie komór, tachykardia komorowa, nagły zgon, zatrzymanie akcji serca i częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowozatorowej, w tym zatorowość płucną i zakrzepicę żył głębokich (częstość nieznana). Zwiększenie masy ciała Na podstawie połączonych danych pochodzących z trwających 6 do 8 tygodni badań, kontrolowanych placebo, określano stosunek ilościowy dorosłych pacjentów ze schizofrenią otrzymujących produkt leczniczy Rispolept i placebo, spełniających kryterium zwiększenia masy ciała o ≥ 7% masy początkowej. Stwierdzono występowanie statystycznie istotnego zwiększenia liczby przypadków zwiększenia masy ciała w grupie otrzymującej Rispolept (18%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (9%). Analizując połączone dane z kontrolowanych placebo, trwających 3 tygodnie badań z udziałem dorosłych pacjentów z ostrą manią, poziom występowania zwiększenia masy ciała ≥ 7% w momencie zakończenia badania był porównywalny dla grup otrzymujących produkt leczniczy Rispolept (2,5%) oraz grup otrzymujących placebo (2,4%) i był nieznacznie większy w aktywnej grupie kontrolnej (3,5%). W populacji dzieci i młodzieży wykazujących zaburzenia zachowania i inne zachowania destrukcyjne, w badaniach długotrwałych stwierdzono zwiększenie masy ciała o średnio 7,3 kg po 12 miesiącach terapii. Oczekiwane zwiększenie masy ciała u zdrowych dzieci w wieku od 5 do 12 lat wynosi 3 do 5 kg rocznie. W wieku od 12 do 16 lat u dziewcząt utrzymuje się tempo zwiększania masy ciała wynoszące od 3 do 5 kg rocznie, podczas gdy u chłopców masa zwiększa się o około 5 kg rocznie. Dodatkowe informacje dotyczące populacji specjalnych Działania niepożądane produktu leczniczego, które obserwowane są częściej u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem lub u dzieci w porównaniu z populacją osób dorosłych, opisano poniżej: Osoby w podeszłym wieku z otępieniem U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, działaniami niepożądanymi opisywanymi w badaniach klinicznych, były przemijające napady niedokrwienne oraz udary naczyniowe mózgu, występujące,

odpowiednio, z częstością 1,4% i 1,5%. Dodatkowo opisywano występowanie następujących działań niepożądanych z częstością co najmniej dwukrotnie większą niż w innych populacjach osób dorosłych i wynoszącą ≥5%: zakażenia dróg moczowych, obrzęk obwodowy, letarg i kaszel. Dzieci i młodzież Zasadniczo u dzieci i młodzieży spodziewane są podobne działania niepożądane jak u dorosłych. U dzieci (w wieku od 5 do 17 lat) opisywano następujące działania niepożądane, występujące z częstością ≥ 5% i co najmniej dwa razy częściej niż w badaniach klinicznych u osób dorosłych: senność/uspokojenie, zmęczenie, ból głowy, zwiększone łaknienie, wymioty, zakażenie górnych dróg oddechowych, przekrwienie błony śluzowej nosa, ból brzucha, zawroty głowy, kaszel, gorączkę, drżenie, biegunkę i mimowolne oddawanie moczu. Nie ma wystarczających badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia rysperydonem na dojrzewanie płciowe i wzrost (patrz punkt 4.4, podpunkt „Dzieci i młodzież”). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Opisywane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania wynikały na ogół z nasilenia farmakologicznego działania rysperydonu. Należały do nich: senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienie oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT i drgawek. Częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes stwierdzano w związku z jednoczesnym przedawkowaniem produktu leczniczego Rispolept i paroksetyny. W przypadku ostrego przedawkowania należy zawsze brać pod uwagę możliwość zatrucia wieloma lekami jednocześnie. Leczenie Należy uzyskać i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić odpowiednią podaż tlenu i wentylację. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego ze środkiem przeczyszczającym tylko, jeśli od przyjęcia leku upłynęła mniej niż jedna godzina. Należy natychmiast rozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia z ciągłym zapisem elektrokardiograficznym, w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. Nie ma swoistego antidotum na rysperydon, dlatego należy wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe. Niedociśnienie i zapaść krążeniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak dożylnie podawane płyny i (lub) leki sympatykomimetyczne. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów pozapiramidowych należy zastosować lek przeciwcholinergiczny. Należy dokładnie obserwować pacjenta i monitorować parametry życiowe do czasu ustąpienia objawów zatrucia.