Ramidilan HCT

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ramidilan HCT wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jako leczenie zastępcze, u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując każdą z substancji czynnych w takiej samej dawce, jak w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Zalecaną dawką dobową jest jedna kapsułka o danej mocy. Kapsułki można przyjmować przed posiłkiem, w trakcie lub po posiłku, gdyż pokarm nie zmienia biodostępności produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. U pacjentów, u których jednocześnie rozpoczyna się stosowanie ramiprylu, amlodypiny i leku moczopędnego, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętniczego. Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki, należy indywidualnie dostosować dawki poszczególnych substancji czynnych, a następnie zmienić leczenie na produkt Ramidilan HCT o odpowiedniej mocy. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu na możliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produktu Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka, dozwolona w tych zaburzeniach. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy osobno ustalać dawki ramiprylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu (szczegółowe informacje znajdują się w ChPL, produktów jednoskładnikowych, zawierających te substancje czynne). Dawkę dobową produktu Ramidilan HCT dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny: - jeśli klirens kreatyniny jest ≥60 mL/min, maksymalna dawka dobowa to 10 mg + 10 mg + 25 mg; - jeśli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 60 mL/min, maksymalna dawka dobowa to 5 mg + 10 mg + 25 mg; - u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <30 mL/min/1,73 m2) stosowanie produktu Ramidilan HCT jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2); - u pacjentów poddawanych hemodializoterapii: maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg + 10 mg + 25 mg; produkt leczniczy należy podać po kilku godzinach od zakończenia hemodializy. Podczas stosowania produktu Ramidilan HCT należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W razie pogorszenia się czynności nerek stosowanie produktu Ramidilan HCT należy przerwać i podawać osobno jego substancje czynne w odpowiednio dostosowanych dawkach. Osoby w podeszłym wieku Ze względu na ograniczoną liczbę danych, u osób w podeszłym wieku zaleca się zachowanie ostrożności, w tym częstsze kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadku stosowania maksymalnej dawki 10 mg + 10 mg + 25 mg. Podczas zmiany leczenia pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1) na produkt Ramidilan HCT należy stosować najmniejszą dostępną dawkę ramiprylu i amlodypiny. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Ramidilan HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Sposób podawania

Kapsułki należy przyjmować doustnie, jeden raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Kapsułek nie należy żuć ani rozgryzać. Kapsułek nie należy popijać sokiem grejpfrutowym.

4.3. Przeciwwskazania

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przeciwwskazania Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II [AIIRA]). Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5). Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min). Niedociśnienie tętnicze lub stan niestabilny hemodynamicznie. Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia. Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty). Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 mL/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1. Nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, ramipryl, na inne inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), na hydrochlorotiazyd lub inne tiazydowe leki moczopędne, na pochodne sulfonamidowe, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zaburzenia czynności wątroby Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym. Szczególne grupy pacjentów Kobiety w ciąży Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE lub AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli jest to wskazane. Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego - U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko nagłego znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:

• z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca

z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej) z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne) z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujących środki znieczulające, które powodują niedociśnienie tętnicze.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować ostrożność. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, z działem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc był większa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowonaczyniowych i śmiertelności. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produktu leczniczego Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka dobowa (2,5 mg) dopuszczalna do stosowania w zaburzeniach czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Przed rozpoczęciem i podczas stosowania produktu Ramidilan HCT należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jeśli produkt Ramidilan HCT stosowany jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Stosowanie produktu Ramidilan HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub tętnicy jedynej czynnej nerki jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również jego stosowania u pacjentów z jedną czynną nerką i u pacjentów z hipokaliemią. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki. Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2. Zabiegi chirurgiczne Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją. Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne podawanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów

i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Ramidilan HCT. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ramidilan HCT wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ramidilan HCT. Należy niezwłocznie podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów). Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu. Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy. Stosowanie produktu Ramidilan HCT można rozpocząć tylko po wyrównaniu hipokaliemii i występującej jednocześnie hipomagnezemii dowolnego stopnia. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, które przebiegają ze znaczną utratą potasu (takimi jak choroba nerek z utratą sodu lub przednerkowe [kardiogenne] zaburzenia czynności nerek). Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,5 mmol/l) u pacjentów z grup ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni i (lub) przyjmujący wiele leków, pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z niewydolnością wieńcową i z

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu Ramidilan HCT z innymi produktami leczniczymi, dlatego w tym punkcie przedstawiono tylko informacje dotyczące znanych interakcji poszczególnych substancji czynnych. Jednak ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość nasilenia przez Ramidilan HCT hipotensyjnego działania innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. leków moczopędnych). Jednoczesne stosowanie niezalecane Substancje czynne produktu Ramidilan HCT Ramipryl i hydrochlorotiazyd

Znane interakcje

Skutek interakcji

Sole litu

Ramipryl

Błony o dużej przepuszczalności stosowane do dializoterapii lub hemofiltracji

Inhibitory ACE i tiazydowe leki moczopędne mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w ten sposób jego działanie toksyczne. Dlatego nie zaleca się łączenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu z litem. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca się uważne kontrolowanie stężenia litu w surowicy. Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, takie jak dializoterapia lub hemofiltracja z zastosowaniem pewnych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu mogą zwiększać ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na

Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan

Amlodypina

zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan, a stosowania produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan nie należy rozpoczynać przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu Ramidilan HCT. Nie zaleca się podawania amlodypiny jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności u niektórych pacjentów i nasilenia działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze.

Grejpfrut lub sok grejpfrutowy

Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności Substancje czynne produktu Ramidilan HCT Ramipryl i hydrochlorotiazyd

Znane interakcje

Skutek interakcji

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy

Należy uwzględnić możliwość osłabienia hipotensyjnego działania ramiprylu i hydrochlorotiazydu. Ponadto jednoczesne stosowanie produktu Ramidilan HCT i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu we krwi. Dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta. Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas

Heparyna

Cyklosporyna

Azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, ostre zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna Sympatykomimetyki i inne substancje o działaniu wazopresyjnym (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą osłabiać hipotensyjne działanie ramiprylu Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmienić liczbę komórek krwi Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina

Inhibitory mTOR (np. temsyrolimus, ewerolimus, syrolimus) lub wildagliptyna

Inhibitory neprylizyny (NEP) (np. racekadrotryl)

Produkt złożony zawierający sakubitryl i walsartan Amlodypina

Inhibitory CYP3A4 (tj. inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna; werapamil lub diltiazem)

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2).

Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Hydrochlorotiazyd może osłabiać wazopresyjne działanie sympatykomimetyków.

Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrz punkt 4.4).

Inhibitory ACE mogą zmniejszyć insulinooporność. W pojedynczych przypadkach działanie to może prowadzić do reakcji hipoglikemicznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwcukrzycowe. Dlatego zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i inhibitora NEP (takiego jak racekadotryl) zgłaszano możliwość zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie, w tym znaczne, narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola stanu klinicznego pacjenta i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4 (tj. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum)

Dantrolen (w infuzji)

Symwastatyna

Cyklosporyna

Takrolimus

Inhibitory kinazy mTOR (ssaczy cel rapamycyny)

Hydrochlorotiazyd

Leki, które mogą spowodować hipokaliemię

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Dlatego podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4 należy zachować ostrożność. Po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu obserwowano u zwierząt, prowadzące do śmierci i związane z hiperkaliemią, migotanie komór i zapaść krążeniową. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia (takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę. Nie przeprowadzono badań interakcji cyklosporyny z amlodypiną ani u zdrowych ochotników, ani w innych populacjach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których obserwowano zmienne zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio 0%-40%). Należy rozważyć kontrolowanie stężenia cyklosporyny u leczonych amlodypiną pacjentów po przeszczepieniu nerki i w razie konieczności zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem, konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane. Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory. Hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym zaburzeniom rytmu serca (zwłaszcza typu torsades de pointes) i zwiększeniu toksyczności niektórych leków, takich jak digoksyna. Leki, które mogą spowodować hipokaliemię, wchodzą w liczne interakcje. Należą do nich kaliuretyczne leki moczopędne (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym), leki przeczyszczające, glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd i amfoterycyna B (podawana dożylnie).

Leki, które mogą spowodować hiponatremię

Leki, które mogą spowodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina

Doustne leki przeciwzakrzepowe Glikozydy naparstnicy, substancje czynne powodujące wydłużenie odstępu QT i leki przeciwarytmiczne

Leki moczopędne oszczędzające potas (w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym)

Sole wapnia i produkty lecznicze zwiększające stężenie wapnia w osoczu

Leki powodujące niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie niektórych leków częściej wiąże się z wystąpieniem hiponatremii. Należą do nich leki moczopędne, desmopresyna, leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI, karbamazepina i okskarbazepina. Skojarzenie z tymi lekami zwiększa ryzyko hiponatremii. Ze względu na ryzyko hipokaliemii hydrochlorotiazyd należy stosować ostrożnie razem z produktami leczniczymi, które mogą spowodować zaburzenia rytmu serca typu torsades de pointes, zwłaszcza z lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia i III i niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi. Przed zastosowaniem produktu leczniczego należy wyrównać hipokaliemię, obserwować stan kliniczny pacjenta oraz monitorować stężenie elektrolitów i zapis EKG. Możliwe jest wystąpienie reakcji hipoglikemicznych. Hydrochlorotiazyd może osłabić działanie leków przeciwcukrzycowych. Dlatego na początku leczenia skojarzonego zaleca się szczególnie uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi. Hydrochlorotiazyd może osłabić działanie jednocześnie stosowanych leków przeciwzakrzepowych. Zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) mogą zwiększyć ich działanie proarytmiczne lub osłabić działanie przeciwarytmiczne. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem stosowania, obserwować stan kliniczny pacjenta oraz monitorować stężenie elektrolitów i zapis EKG. Racjonalne leczenie skojarzone, korzystne u niektórych pacjentów, nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii lub (zwłaszcza u pacjentów z niewydolnością nerek i cukrzycą) hiperkaliemii. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy, wykonywać badanie EKG i, jeśli to wskazane, ponownie rozważyć stosowane leczenie. W przypadku jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem należy uwzględnić możliwość zwiększenia stężenia wapnia w surowicy, dlatego należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy. Leki przeciwnadciśnieniowe mogą spowodować niedociśnienie ortostatyczne. Działanie takie dotyczy takich leków, jak azotany, inhibitory 5-fosfodiesterazy, alfa-adrenolityki (również stosowane we wskazaniach urologicznych [alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, sylodosyna, tamsulosyna i terazosyna]), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki pochodne fenotiazyny, agoniści dopaminy, lewodopa, baklofen, amifostyna.

Ryzyko hiponatremii w wyniku addytywnego działania z hydrochlorotiazydem. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego i parametrów laboratoryjnych. Żywice jonowymienne wiążą tiazydowe leki moczopędne w jelicie i zmniejszają ich wchłanianie z przewodu pokarmowego o 43-85%. Podawanie hydrochlorotiazydu 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe powodowało zmniejszenie wchłaniania hydrochlorotiazydu o 30-35%. Tiazydowy lek moczopędny należy podawać 2 do 4 godzin przed lub 6 godzin po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Należy konsekwentnie utrzymywać ten schemat stosowania, a także kontrolować ciśnienie tętnicze, i w razie konieczności, zwiększyć dawkę leku moczopędnego. U pacjentów z odwodnieniem wywołanym przez leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, stosowanie dużych dawek jodowanych środków kontrastujących wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek. Przed zastosowaniem takiego środka zawierającego jod zaleca się ponowne nawodnienie pacjenta. Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi bez zmiany stężenia cyklosporyny we krwi, nawet bez niedoboru sodu. Możliwe jest również ryzyko hiperurykemii i takich powikłań, jak dna moczanowa.

Karbamazepina

Leki wiążące kwasy żółciowe - żywice jonowymienne (np. kolestyramina)

Środki kontrastujące zawierające jod

Cyklosporyna

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (w tym ostra niewydolność nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramidilan HCT w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Ramidilan HCT w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Informacje dotyczące ramiprylu Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i rozpocząć leczenie alternatywne, jeśli jest to wskazane. Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE/antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek,

małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3. Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować noworodki, których matki przyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4). Informacje dotyczące amlodypiny Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w czasie ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu. Informacje dotyczące hydrochlorotiazydu Hydrochlorotiazyd stosowany długotrwale w drugim i trzecim trymestrze ciąży może powodować niedokrwienie płodu i łożyska, z ryzykiem opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto u noworodków narażonych na hydrochlorotiazyd w okresie poprzedzającym poród zgłaszano rzadkie przypadki hipoglikemii i małopłytkowości. Hydrochlorotiazyd może zmniejszyć objętość osocza i przepływ maciczno-łożyskowy. Informacje dotyczące ramiprylu+amlodypiny+hydrochlorotiazydu Nie ma doświadczenia dotyczącego podawania produktu Ramidilan HCT kobietom w ciąży. Na podstawie dostępnych danych odnoszących się do poszczególnych substancji czynnych nie zaleca się jego stosowania w pierwszym trymestrze ciąży, a stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Stosowanie produktu Ramidilan HCT w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Należy uwzględnić korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki i podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić lub nie rozpoczynać leczenia produktem Ramidilan HCT. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Obie substancje czynne przenikają do mleka kobiecego w takich ilościach, że przyjmowane przez matkę w dawkach leczniczych mogą działać na karmione piersią dziecko. Dostępne są niewystarczające informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmienia piersią; preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego. Stosowanie leków tiazydowych w czasie karmienia piersią wiązało się ze zmniejszeniem, a nawet zahamowaniem laktacji. Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na substancje czynne, będące pochodnymi sulfonamidowymi, rozwój hipokaliemii i żółtaczki. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji wywołanych przez obie substancje czynne u karmionego piersią dziecka należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki. Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiecego. Płodność Informacje dotyczące amlodypiny U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3). Informacje dotyczące hydrochlorotiazydu Brak danych dotyczących wpływu hydrochlorotiazydu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie wpływał na płodność ani na zapłodnienie (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, i stanowią w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych leków. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ramipryl Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ramiprylu są: zwiększone stężenie potasu we krwi, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie, suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, wysypka (zwłaszcza plamkowo-grudkowa), kurcze mięśni, ból mięśni, ból w klatce piersiowej, zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń krwionośnych, skurcz oskrzeli, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, ostra niewydolność nerek, zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy. Amlodypina Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi amlodypiny są: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: leukopenia, małopłytkowość, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, tachykardia komorowa, zapalenie naczyń krwionośnych, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry i zespół Stevensa-Johnsona. Hydrochlorotiazyd Hydrochlorotiazyd może spowodować pogorszenie metabolizmu glukozy, lipidów i kwasu moczowego, a także ma ujemny wpływ na stężenie potasu w osoczu. Działania niepożądane obserwowane podczas oddzielnego stosowania substancji czynnych pogrupowano zgodnie z następującą częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana: (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Częstość

Ramipryl

Amlodypina

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Eozynofilia

Hydrochlorotiazyd

Rzadko

Zmniejszenie liczby krwinek białych (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi

Bardzo rzadko

Małopłytkowość (czasami z plamicą)

Leukopenia, małopłytkowość

Częstość nieznana

Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych Zaburzenia endokrynologiczne Częstość nieznana

Zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, leukopenia Niedokrwistość aplastyczna

Reakcje nadwrażliwości Reakcje alergiczne

Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH)

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Często

Zwiększenie stężenia potasu we krwi

Niezbyt często

Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu

Hipokaliemia, hiperlipidemia Hiperurykemia, hipomagnezemia, hiponatremia

Rzadko

Bardzo rzadko Częstość nieznana

Hiperglikemia Zmniejszenie stężenia sodu we krwi

Zaburzenia psychiczne

Hiperkalcemia, hiperglikemia, glukozuria, zaostrzenie stanu metabolicznego w przebiegu cukrzycy Zasadowica hipochloremiczna

Niezbyt często

Nastrój depresyjny, lęk, Zmiany nastroju (w nerwowość, niepokój tym lęk), ruchowy, zaburzenia bezsenność, depresja snu, w tym senność

Rzadko Częstość nieznana

Stan splątania Zaburzenia uwagi

Splątanie

Zaburzenia snu, depresja

Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego

Niezbyt często

Rzadko

Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność (zwłaszcza na początku leczenia) Zawroty głowy Drżenie, zaburzenia pochodzenia smaku, omdlenie, obwodowego, niedoczulica, parestezja, utrata czucia parestezja smaku, zaburzenia smaku Drżenie, zaburzenia równowagi

Bardzo rzadko

Częstość nieznana

Hipertonia, neuropatia obwodowa Zaburzenia pozapiramidowe

Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia umiejętności psychoruchowych, odczucie pieczenia, zaburzenia węchu

Zaburzenia oka Często

Niezbyt często

Rzadko Częstość nieznana

Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, parestezja

Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie) Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie Zapalenie spojówek

Zaburzenia widzenia

Ostra krótkowzroczność, ostra jaskra zamkniętego kąta, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką

Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Rzadko Zaburzenia słuchu, szum uszny

Szum uszny

Zaburzenia serca Często Niezbyt często

Kołatanie serca Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)

Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe

Rzadko Bardzo rzadko

Zaburzenia rytmu serca Zawał mięśnia sercowego

Zaburzenia naczyniowe Często

Niedociśnienie, Nagłe niedociśnienie zaczerwienienie ortostatyczne, omdlenie skóry

Niedociśnienie ortostatyczne

Niezbyt często

Nagłe zaczerwienienie skóry

Martwicze zapalenie naczyń (zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie naczyń skóry)

Rzadko

Zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych

Niedociśnienie tętnicze

Bardzo rzadko Częstość nieznana

Zapalenie naczyń krwionośnych Objaw Raynauda

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często

Niezbyt często

Suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa

Duszność

Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa

Bardzo rzadko

Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc), Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia żołądka i jelit

Często

Niezbyt często

Rzadko

Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty Zapalenie trzustki (podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano wyjątkowe przypadki zakończone zgonem), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, suchość w jamie ustnej Zapalenie języka

Nudności, ból brzucha, niestrawność, zmiany rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)

Nudności, wymioty, biegunka, skurcze jelit, utrata apetytu

Wymioty, suchość w jamie ustnej

Bardzo rzadko

Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł

Aftowe zapalenie jamy ustnej Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny związanej Rzadko Żółtaczka zastoinowa, uszkodzenie komórek wątrobowych Bardzo rzadko

Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie Zapalenie trzustki

Częstość nieznana

Wewnątrzwątrobowy zastój żółci, żółtaczka Żółtaczka, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych*

Częstość nieznana

Ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (wyjątkowo zakończone zgonem) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często

Wysypka, zwłaszcza plamkowo-grudkowa

Pokrzywka i inne postacie wysypki

Niezbyt często

Rzadko

Bardzo rzadko

Obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach zwężenie dróg oddechowych na skutek obrzęku naczynioruchowego może zakończyć się zgonem; świąd, nadmierne pocenie się Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska Reakcja nadwrażliwości na światło

Łysienie, plamica, odbarwienie skóry, nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, wykwit, pokrzywka

Reakcja nadwrażliwości na światło

Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół StevensaJohnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Częstość nieznana

Reakcja typu tocznia rumieniowatego, reaktywacja tocznia rumieniowatego, martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka

Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Rumień wielopostaciowy

Częstość nieznana

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy skóry)**

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często

Kurcze mięśni, ból mięśni

Niezbyt często

Ból stawów

Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni Ból stawów, ból mięśni, ból pleców

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Kurcze mięśni

Niezbyt często

Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie objętości wydalanego moczu, nasilenie istniejącego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często Niezbyt często Przemijająca impotencja, zmniejszenie popędu płciowego Częstość nieznana Ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Często Ból w klatce piersiowej, zmęczenie Niezbyt często Gorączka

Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie częstości oddawania moczu

Glikozuria, śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek

Impotencja Impotencja, ginekomastia

Obrzęk Zmęczenie, astenia Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie

Rzadko Astenia Częstość nieznana Badania diagnostyczne Niezbyt często

Gorączka

Osłabienie Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała

* Najczęściej z zastojem żółci ** Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (patrz również punkty 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Związane z ramiprylem Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą należeć: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia,

zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Należy uważnie monitorować stan pacjenta i zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu przywrócenia stanu stabilnego hemodynamicznie, w tym podanie agonistów receptorów alfa1drenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą hemodializy. Związane z amlodypiną Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólne, również ze wstrząsem zakończonym zgonem. Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca. Związane z hydrochlorotiazydem U podatnych pacjentów (np. z rozrostem gruczołu krokowego) przedawkowanie hydrochlorotiazydu może spowodować ostrą retencję moczu. Przedawkowanie hydrochlorotiazydu wiąże się z niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) i odwodnieniem w wyniku nadmiernej diurezy. Najczęściej występującymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może spowodować kurcze mięśni i (lub) nasilić zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych. Leczenie Leczenie jest objawowe i podtrzymujące. Jako podstawowe postępowania należy rozważyć detoksykację, np. przez podanie adsorbentów. W razie niedociśnienia należy podać agonistów receptorów alfa1-adrenergicznych (np. noradrenalinę, dopaminę) lub angiotensynę II (angiotensynamid), a także uzupełnić objętości wewnątrznaczyniową i wyrównać niedobory elektrolitów. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapnia w celu przeciwdziałania blokadzie kanałów wapniowych. Brak lub dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności wymuszonej diurezy, zmiany pH moczu, hemofiltracji lub dializy w eliminacji ramiprylu lub ramiprylatu. Jeśli mimo to rozważa się dializę lub hemofiltrację, należy brać pod uwagę ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych po zastosowaniu błon o dużej przepuszczalności. W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka. Wykazano, że u zdrowych ochotników podanie węgla aktywnego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Również tiazydowe leki moczopędne są usuwane metodą dializy w nieznacznym stopniu. Celem leczenia jest przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej. Hiponatremię należy wyrównywać stopniowo. Należy podjąć aktywne podtrzymywanie czynności układu sercowonaczyniowego, obejmujące częste kontrole czynności serca i układu oddechowego, uniesienie kończyn i monitorowanie objętość krwi krążącej i ilości wydalanego moczu.