Raltegravir Viatris

4.1. Wskazania do stosowania

Raltegravir Viatris, 600 mg, tabletki powlekane jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg (patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Raltegravir Viatris należy stosować w skojarzeniu z innymi aktywnymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (ang. anti-retroviral therapies, ART) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dorośli oraz dzieci i młodzież U dorosłych oraz dzieci i młodzieży (o masie ciała co najmniej 40 kg) zalecana dawka wynosi 1 200 mg (dwie tabletki 600 mg) raz na dobę, dla pacjentów wcześniej nieleczonych lub pacjentów, u których uzyskano supresję wirusologiczną podczas wcześniejszego stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg podawanego dwa razy na dobę. Inne dostępne postacie farmaceutyczne i moce raltegrawiru: Raltegrawir jest dostępny również w postaci tabletek o mocy 400 mg przeznaczonych do stosowania dwa razy na dobę u zakażonych HIV dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży o masie ciała wynoszącej co najmniej 25 kg. Tabletek o mocy 400 mg nie należy stosować w celu podania dawki 1 200 mg w schemacie raz na dobę. Produkt leczniczy Raltegravir Viatris jest dostępny wyłącznie w postaci tabletek o mocy 600 mg. Jeśli wymagana jest inna dawka, należy stosować inne produkty lecznicze zawierające raltegrawir.

Raltegrawir jest dostępny również dla młodszych dzieci w postaci tabletek do rozgryzania i żucia oraz w postaci zawiesiny doustnej. Instrukcje dotyczące dostosowania niskich dawek można znaleźć w odpowiedniej informacji o produkcie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u wcześniaków (< 37 tygodnia ciąży) oraz u noworodków o niskiej masie urodzeniowej (< 2 000 g). Dane dotyczące tej populacji nie są dostępne i nie jest możliwe ustalenie zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone informacje dotyczące stosowania raltegrawiru u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Raltegravir Viatris w tej populacji pacjentów. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Raltegravir Viatris u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Produktu leczniczego Raltegravir Viatris, 600 mg, tabletki powlekane nie należy stosować u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Raltegravir Viatris, 600 mg, tabletki można podawać niezależnie od posiłków w dawce 1 200 mg raz na dobę. Tabletek nie należy żuć, rozkruszać ani dzielić ze względu na przewidywane zmiany w profilu farmakokinetycznym.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne Pacjentom należy wyjaśnić, że aktualnie leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje całkowitego wyleczenia zakażenia HIV, nie dowiedziono także, że zapobiega przeniesieniu HIV na inne osoby przez kontakt z krwią. Raltegrawir ma stosunkowo niską barierę genetyczną oporności. Z tego względu, kiedy to tylko możliwe, raltegrawir należy podawać w skojarzeniu z dwoma innymi aktywnymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, aby zminimalizować prawdopodobieństwo niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności (patrz punkt 5.1). Dane z badań klinicznych dotyczące stosowania raltegrawiru u pacjentów wcześniej nieleczonych ograniczone są do leczenia skojarzonego z zastosowaniem dwóch nukleotydowych inhibitorów

odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTI) (emtrycytabiny oraz fumaranu dizoproksylu tenofowiru). Depresja Zgłaszano przypadki depresji, w tym myśli i zachowań samobójczych, zwłaszcza u pacjentów z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie. Należy zachować ostrożność podczas stosowania u pacjentów z depresją lub innymi chorobami psychicznymi w wywiadzie. Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania raltegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, częstość występowania nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego jest większa. Pacjentów tych należy monitorować zgodnie z zasadami standardowej praktyki medycznej. Jeśli u tych pacjentów pojawią się objawy nasilenia choroby wątroby, należy rozważyć przerwę w leczeniu lub całkowite odstawienie leków. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, ryzyko wystąpienia ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych dotyczących wątroby jest zwiększone. Martwica kości Zgłaszano przypadki rozwoju martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów w zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, chociaż uważa się, że etiologia schorzenia jest wieloczynnikowa (obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężkie zaburzenie odporności i wyższe wartości wskaźnika masy ciała). Należy zalecić pacjentom, aby zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV, z ciężkim niedoborem immunologicznym w chwili rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje takie obserwowano zwykle w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (patogen znany wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i w razie konieczności zastosowania odpowiedniego leczenia. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Atazanawir Jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z atazanawirem powodowało zwiększenie stężeń raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5). Typranawir/rytonawir Jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z typranawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie minimalnych stężeń raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5). Leki zobojętniające kwas solny w żołądku Jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi węglan wapnia oraz glin i (lub) magnez, prowadziło do zmniejszenia stężeń raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.5). Silne induktory enzymów biorących udział w metabolizmie leków Nie badano silnych induktorów enzymów biorących udział w metabolizmie leków (np. ryfampicyna) podawanych z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę, jednak może to powodować zmniejszenie minimalnych stężeń raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę. Miopatia i rabdomioliza Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania raltegrawiru u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono występowanie miopatii lub rabdomiolizy, lub u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia, w tym przyjmowanie innych produktów leczniczych związanych z występowaniem tego rodzaju zaburzeń (patrz punkt 4.8). Ciężkie reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości Ciężkie, mogące zagrażać życiu oraz śmiertelne reakcje skórne opisywano w większości przypadków u pacjentów przyjmujących raltegrawir jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, których działanie wiąże się z tego typu reakcjami. Były to m.in. zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zgłaszano także występowanie reakcji nadwrażliwości, charakteryzujących się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi i niekiedy zaburzeniami czynności narządów, m.in. niewydolnością wątroby. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości (w tym m.in. ciężka wysypka lub wysypka z gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, zapalenie wątroby, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy), należy natychmiast przerwać stosowanie raltegrawiru oraz innych produktów leczniczych mogących wywoływać takie reakcje. Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i rozpocząć stosowne leczenie. Jeśli po pojawieniu się ciężkiej wysypki opóźni się przerwanie stosowania raltegrawiru oraz innych produktów leczniczych mogących wywoływać takie reakcje, może wystąpić reakcja zagrażająca życiu.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W warunkach in vitro raltegrawir jest słabym inhibitorem transporterów anionów organicznych (ang. organic anion transporter, OAT) OAT1 (wartość IC50 wynosząca 109 µM) oraz OAT3 (wartość IC50 wynosząca 18,8 µM). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z wrażliwymi substratami OAT1 i (lub) OAT3. Badania in vitro wskazują, że raltegrawir nie jest substratem enzymów cytochromu P450 (CYP), nie hamuje aktywności CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 czy CYP3A, nie hamuje UDP-glukuronylotransferaz (ang. UDP glucuronosyltransferases, UGTs) 1A1 i 2B7, nie indukuje CYP3A4 oraz nie jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp), białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion-transporting polypeptides, OATP) OATP1B1, OATP1B3, transporterów kationów organicznych (ang. organic cation transporters, OTC) OCT1 oraz OCT2, ani białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (ang. multidrug and toxin extrusion proteins, MATE) MATE1 i MATE2-K. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że wpływ raltegrawiru na farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów jest mało prawdopodobny. W oparciu o wyniki badań in vitro oraz in vivo ustalono, że raltegrawir eliminowany jest głównie w wyniku metabolicznej reakcji glukuronidacji, w której pośredniczy UGT1A1. Obserwowano znaczną zmienność między- i wewnątrzosobniczą farmakokinetyki raltegrawiru. Wpływ raltegrawiru na farmakokinetykę innych produktów leczniczych W badaniach dotyczących interakcji leków przeprowadzonych z zastosowaniem raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, raltegrawir nie wywierał znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę etrawiryny, marawiroku, fumaranu dizoproksylu tenofowiru, hormonalnych środków antykoncepcyjnych, metadonu, midazolamu lub boceprewiru. Te obserwacje można rozszerzyć na raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę i w przypadku tych substancji nie jest konieczne dostosowanie dawki. W niektórych badaniach jednoczesne podawanie raltegrawiru w postaci tabletek 400 mg dwa razy na dobę z darunawirem powodowało nieznaczne, ale niemające znaczenia klinicznego zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. Na podstawie wielkości wpływu obserwowanego w przypadku raltegrawiru w postaci tabletek 400 mg dwa razy na dobę, oczekuje się, że wpływ raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę na stężenie darunawiru w osoczu prawdopodobnie nie będzie mieć znaczenia klinicznego.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę raltegrawiru Induktory enzymów biorących udział w metabolizmie leków Wpływ produktów leczniczych będących silnymi induktorami UGT1A1, takich jak ryfampicyna na raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę nie jest znany, jednak na podstawie zmniejszenia stężeń minimalnych obserwowanego podczas stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, jest prawdopodobne, że jednoczesne podawanie spowoduje zmniejszenie minimalnych stężeń raltegrawiru; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę. Wpływ innych silnych induktorów enzymów biorących udział w metabolizmie leków, takich jak fenytoina i fenobarbital, na UGT1A1 jest nieznany; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę. W badaniach interakcji leków, efawirenz nie wywierał znaczącego kliniczne wpływu na farmakokinetykę raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę; z tego względu inne, słabsze induktory (np. efawirenz, newirapina, ryfabutyna, glikokortykosteroidy, ziele dziurawca, pioglitazon) mogą być podawane z zalecaną dawką raltegrawiru. Inhibitory UGT1A1 Jednoczesne podawanie atazanawiru z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę znacząco zwiększało stężenia raltegrawiru w osoczu; z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z atazanawirem. Leki zobojętniające kwas solny w żołądku Jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i (lub) magnez oraz węglan wapnia prawdopodobnie prowadzi do znaczącego klinicznie zmniejszenia stężeń minimalnych raltegrawiru w osoczu. Na podstawie tych obserwacji nie zaleca się jednoczesnego stosowania leków zobojętniających kwas solny w żołądku, zawierających glin i (lub) magnez oraz węglan wapnia z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę. Leki powodujące podwyższenie pH soku żołądkowego Analiza farmakokinetyki populacyjnej badania ONCEMRK (protokół 292) wykazała, że jednoczesne podawanie raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę z inhibitorami pompy protonowej (PPI) lub lekami blokującymi receptory H2, nie powodowało statystycznie znaczących zmian w farmakokinetyce raltegrawiru. Zarówno przy braku, jak i w obecności leków modyfikujących pH soku żołądkowego, otrzymywano porównywalne wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Na podstawie tych danych można jednocześnie stosować inhibitory pompy protonowej i leki blokujące receptory H2 z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę. Uwagi dodatkowe Nie prowadzono badań mających ocenić interakcje lekowe raltegrawiru w dawce 1 200 mg (2 x 600 mg) raz na dobę z rytonawirem, typranawirem/rytonawirem, boceprewirem lub etrawiryną. Podczas gdy wielkość zmiany ekspozycji na raltegrawir po podaniu raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę spowodowanej przez rytonawir, boceprewir lub etrawirynę była niewielka, wpływ typranawiru/rytonawiru był większy (GMR Ctrough = 0,45, GMR AUC = 0,76). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raltegrawiru w dawce 1200 mg raz na dobę z typranawirem/rytonawirem. Wcześniejsze badania dotyczące stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę wykazały, że jednoczesne stosowanie fumaranu dizoproksylu tenofowiru (składnika produktu złożonego zawierającego emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru) powodowało zwiększenie ekspozycji na raltegrawir. Wykazano, że emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru zwiększają biodostępność raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę o 12%, jednak ten wpływ nie ma znaczenia klinicznego. Z tego względu dopuszczalne jest jednoczesne podawanie emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru z raltegrawirem w dawce 1 200 mg raz na dobę.

Wszystkie badania interakcji przeprowadzono z udziałem pacjentów dorosłych. Obszerne badania dotyczące interakcji przeprowadzono z zastosowaniem raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę, a dla raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę przeprowadzona została ograniczona liczba badań. Dane ze wszystkich dostępnych badań dotyczących interakcji wraz z zaleceniami dotyczącymi jednoczesnego stosowania zostały przedstawione w Tabeli 1. Tabela 1. Dane dotyczące interakcji farmakokinetycznych Produkty lecznicze według Interakcje zastosowania terapeutycznego (mechanizm, jeśli znany) PRZECIWRETROWIRUSOWE PRODUKTY LECZNICZE Inhibitory proteazy (PI) raltegrawir AUC 41% atazanawir /rytonawir raltegrawir C12h  77% (raltegrawir 400 mg dwa razy na raltegrawir Cmax  24% dobę) (hamowanie UGT1A1) atazanawir (raltegrawir 1 200 mg raz na dobę)

raltegrawir AUC  67% raltegrawir C24h  26% raltegrawir Cmax  16% (hamowanie UGT1A1) raltegrawir AUC 24% raltegrawir C12h  55% raltegrawir Cmax  18%

typranawir/rytonawir (raltegrawir 400 mg dwa razy na (indukowanie UGT1A1) dobę) Ekstrapolacja z badania dotyczącego dawki 400 mg dwa razy na dobę Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) raltegrawir AUC  36% efawirenz raltegrawir C12h  21% (raltegrawir 400 mg dawka raltegrawir Cmax  36% pojedyncza) (indukowanie UGT1A1) raltegrawir AUC  14% efawirenz raltegrawir C24h  6% (raltegrawir 1 200 mg dawka raltegrawir Cmax  9% pojedyncza) (indukowanie UGT1A1) raltegrawir AUC  10% raltegrawir C12h  34% raltegrawir Cmax  11% etrawiryna (raltegrawir 400 mg dwa razy na (indukowanie UGT1A1) dobę) etrawiryna AUC  10% etrawiryna C12h  17% etrawiryna Cmax  4%

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (1 200 mg raz na dobę).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę). Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (1 200 mg raz na dobę).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani etrawiryny.

Produkty lecznicze według Interakcje Zalecenia dotyczące zastosowania terapeutycznego (mechanizm, jeśli znany) jednoczesnego stosowania Nukleozydowe lub nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy raltegrawir AUC  49% raltegrawir C12h  3% raltegrawir Cmax ↑ 64%

fumaran dizoproksylu tenofowiru (mechanizm interakcji nieznany) (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę) tenofowir AUC  10% tenofowir C24h  13% Nie jest konieczne dostosowanie tenofowir Cmax ↓ 23% dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na Analiza farmakokinetyki dobę) ani fumaranu dizoproksylu populacyjnej wykazała, że tenofowiru. wpływ emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru na emtrycytabina i fumaran farmakokinetykę raltegrawiru był dizoproksylu tenofowiru minimalny (12% zwiększenie (raltegrawir 1 200 mg względnej biodostępności) i nie (2 x 600 mg) raz na dobę) miał znaczenia statystycznego ani klinicznego. (Mechanizm interakcji nieznany) Inhibitory CCR5 raltegrawir AUC  37% raltegrawir C12h  28% raltegrawir Cmax  33%

Nie jest konieczne dostosowanie marawirok dawki raltegrawiru (400 mg dwa (raltegrawir 400 mg dwa razy na (mechanizm interakcji nieznany) razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) dobę) ani marawiroku. marawirok AUC  14% marawirok C12h  10% marawirok Cmax  21% LEKI PRZECIWBAKTERYJNE Leki przeciwprątkowe

ryfampicyna (raltegrawir 400 mg dawka pojedyncza)

Ryfampicyna powoduje zmniejszenie stężenia raltegrawir AUC  40% raltegrawiru w osoczu. Jeśli nie raltegrawir C12h  61% da się uniknąć jednoczesnego raltegrawir Cmax  38% stosowania z ryfampicyną, można rozważyć podwojenie (indukowanie UGT1A1) dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę) (patrz punkt 4.4). Ekstrapolacja z badania Nie zaleca się jednoczesnego dotyczącego dawki 400 mg dwa podawania raltegrawiru razy na dobę (1 200 mg raz na dobę).

Produkty lecznicze według Interakcje zastosowania terapeutycznego (mechanizm, jeśli znany) LEKI USPOKAJAJĄCE

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani midazolamu.

midazolam midazolam AUC  8% (raltegrawir 400 mg dwa razy na midazolam Cmax ↑ 3% dobę)

Wyniki te wskazują na to, że raltegrawir nie jest ani induktorem, ani inhibitorem CYP3A4, a zatem można się spodziewać, że nie wpływa na farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4.

LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS SOLNY W ŻOŁĄDKU, ZAWIERAJĄCE KATIONY METALI raltegrawir AUC 49% raltegrawir C12 h  63% raltegrawir Cmax 44% 2 godziny przed raltegrawirem raltegrawir AUC  51% raltegrawir C12 h  56% raltegrawir Cmax  51% 2 godziny po raltegrawirze lek zobojętniający kwas solny raltegrawir AUC  30% w żołądku, zawierający raltegrawir C12 h 57% wodorotlenki glinu i magnezu raltegrawir Cmax  24% (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę) 6 godziny przed raltegrawirem raltegrawir AUC  13% raltegrawir C12 h  50% raltegrawir Cmax  10% 6 godzin po raltegrawirze raltegrawir AUC  11% raltegrawir C12 h  49% raltegrawir Cmax  10% (chelatacja kationów metali) lek zobojętniający kwas solny w żołądku, zawierający wodorotlenki glinu i magnezu (raltegrawir 1 200 mg dawka pojedyncza)

12 godzin po raltegrawirze raltegrawir AUC  14% raltegrawir C24 h  58% raltegrawir Cmax  14% (chelatacja jonów metali)

Leki zobojętniające kwas solny w żołądku, zawierające glin i magnez zmniejszają stężenia raltegrawiru w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) z lekami zobojętniającymi kwas solny w żołądku, zawierającymi glin i (lub) magnez.

Produkty lecznicze według Interakcje zastosowania terapeutycznego (mechanizm, jeśli znany) lek zobojętniający kwas solny raltegrawir AUC  55% w żołądku, zawierający węglan raltegrawir C12 h  32% wapnia raltegrawir Cmax  52% (raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę) (chelatacja kationów metali) raltegrawir AUC 72% raltegrawir C24 h  48% raltegrawir Cmax  74% lek zobojętniający kwas solny w żołądku, zawierający węglan 12 godzin po raltegrawirze wapnia raltegrawir AUC  10% (raltegrawir 1 200 mg dawka raltegrawir C24 h  57% pojedyncza) raltegrawir Cmax  2%

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę).

Nie zaleca się jednoczesnego podawania raltegrawiru (1 200 mg raz na dobę).

(chelatacja jonów metali) Inne LEKI ZAWIERAJĄCE KATIONY METALI Oczekuje się, że podane jednocześnie sole żelaza Oczekiwane: zmniejszą stężenie raltegrawiru w osoczu; przyjmowanie soli Raltegrawir AUC  Sole żelaza żelaza co najmniej dwie godziny (chelatowanie kationów metali) od podania raltegrawiru może pozwolić na ograniczenie tego efektu. LEKI BLOKUJĄCE RECEPTORY H2 I INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ raltegrawir AUC ↑ 37% raltegrawir C12 h ↑ 24% omeprazol (raltegrawir 400 mg dwa razy na raltegrawir Cmax ↑ 51% dobę) (zwiększona rozpuszczalność) raltegrawir AUC ↑ 44% raltegrawir C12 h ↑ 6% raltegrawir famotydyna (raltegrawir 400 mg dwa razy na Cmax ↑ 60% dobę) (zwiększona rozpuszczalność)

leki modyfikujące pH soku żołądkowego: inhibitory pompy protonowej (np. omeprazol), leki blokujące receptory H2 (np. famotydyna, ranitydyna, cymetydyna) (raltegrawir 1 200 mg)

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała minimalny wpływ leków modyfikujących pH soku żołądkowego na farmakokinetykę raltegrawiru (8,8% zmniejszenie biodostępności względnej), nie miał on znaczenia statystycznego ani klinicznego (zwiększona rozpuszczalność substancji czynnej)

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę).

Produkty lecznicze według Interakcje zastosowania terapeutycznego (mechanizm, jeśli znany) HORMONALNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE etynyloestradiol etynyloestradiol AUC  2% norelgestromina etynyloestradiol Cmax ↑ 6% (raltegrawir 400 mg dwa razy na norelgestromina AUC ↑ 14% dobę) norelgestromina Cmax ↑ 29%

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani hormonalnych środków antykoncepcyjnych (zawierających pochodne estrogenu i (lub) progesteronu).

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE metadon metadon AUC ↔ (raltegrawir 400 mg dwa razy na metadon Cmax ↔ dobę)

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru (400 mg dwa razy na dobę i 1 200 mg raz na dobę) ani metadonu.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania raltegrawiru w dawce 1 200 mg raz na dobę u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie pierwszego trymestru ciąży wskazują, że raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie drugiego i (lub) trzeciego trymestru ciąży nie wskazują, że raltegrawir w dawce 400 mg dwa razy na dobę zwiększa działanie szkodliwe na płód i (lub) noworodka. Raltegrawir w dawce 1 200 mg nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Rejestr przypadków stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w ciąży W celu monitorowania wpływu na matkę i dziecko w przypadku nieumyślnego zastosowania raltegrawiru w okresie ciąży, stworzono rejestr przypadków stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w ciąży. Zachęca się lekarzy do wpisywania pacjentek do tego rejestru. Podejmując decyzję o zastosowaniu przeciwretrowirusowych produktów leczniczych w celu leczenia zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszeniu ryzyka przeniesienia HIV na noworodka, jako zasadę przy ocenie bezpieczeństwa dla płodu, należy brać pod uwagę zarówno dane uzyskane w badaniach na zwierzętach, jak i doświadczenie kliniczne u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Raltegrawir/metabolity przenikają do mleka ludzkiego w takim stopniu, że prawdopodobny jest wpływ na karmione piersią noworodki/dzieci. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie raltegrawiru/metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.

Płodność Nie stwierdzono wpływu na płodność u samców i samic szczurów po podaniu dawek do 600 mg/kg mc. na dobę, które powodują 3-krotnie większą ekspozycję na produkt leczniczy w porównaniu do ekspozycji u ludzi, uzyskiwanej po podaniu zalecanych dawek.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas stosowania schematów leczenia zawierających raltegrawir u pewnej liczby pacjentów zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Zawroty głowy mogą u niektórych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W randomizowanych badaniach klinicznych raltegrawir w dawce 400 mg był podawany dwa razy na dobę dorosłym pacjentom wcześniej nieleczonym (N = 547) i wcześniej leczonym (N = 462) przez okres do 96 tygodni w skojarzeniu z ustalonym lub zoptymalizowanym schematem leczenia. Kolejnych 531 wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów otrzymywało raltegrawir w dawce 1 200 mg raz na dobę jednocześnie z emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru przez okres do 96 tygodni. Patrz punkt 5.1. Najczęściej zgłaszanymi w czasie leczenia działaniami niepożądanymi były: ból głowy, nudności i ból brzucha. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zespół reaktywacji immunologicznej i wysypka. Odsetek przerwania leczenia raltegrawirem z powodu wystąpienia działań niepożądanych w badaniach klinicznych wyniósł 5% lub mniej. Podczas stosowania raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę w okresie po wprowadzeniu do obrotu niezbyt często zgłaszano ciężkie działanie niepożądane, jakim jest rabdomioliza. Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono, według klasyfikacji układów i narządów, działania niepożądane uznane przez badaczy za związane ze stosowaniem raltegrawiru (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową), jak również działania niepożądane określone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstości występowania określono jako: często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Częstość układów i narządów

Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową)

Zakażenia i zarażenia Niezbyt często opryszczka narządów płciowych, zapalenie mieszków pasożytnicze włosowych, zapalenie żołądka i jelit, opryszczka, zakażenie wirusem opryszczki, półpasiec, grypa, ropień węzła chłonnego, mięczak zakaźny, zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych Nowotwory łagodne, Niezbyt często brodawczak skóry złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zaburzenia krwi i Niezbyt często niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, ból układu chłonnego węzłów chłonnych, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, neutropenia, trombocytopenia

Klasyfikacja Częstość układów i narządów

Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową)

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często zespół reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość na produkt leczniczy, nadwrażliwość

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często

Zaburzenia psychiczne

zmniejszone łaknienie

Niezbyt często wyniszczenie, cukrzyca, dyslipidemia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hiperlipidemia, żarłoczność, zwiększone łaknienie, nadmierne pragnienie, zaburzenia tkanki tłuszczowej Często niezwykłe sny, bezsenność, koszmary nocne, nietypowe zachowanie, depresja Niezbyt często zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, niepokój, stany splątania, obniżony nastrój, ciężka depresja, bezsenność śródnocna, zmiany nastroju, napad paniki, zaburzenia snu, myśli samobójcze, zachowania samobójcze (szczególnie u pacjentów z występującymi wcześniej chorobami psychicznymi)

Zaburzenia układu nerwowego

Często

zawroty głowy, ból głowy, nadpobudliwość psychoruchowa

Niezbyt często niepamięć, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia poznawcze, zaburzenia uwagi, zawroty głowy podczas zmiany pozycji ciała, zaburzenie smaku, nadmierna senność, niedoczulica, letarg, zaburzenia pamięci, migrena, neuropatia obwodowa, parestezje, senność, napięciowy ból głowy, drżenie, niska jakość snu Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często zaburzenia widzenia Często zawroty głowy Niezbyt często szumy uszne

Zaburzenia serca Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często kołatanie serca, bradykardia zatokowa, dodatkowe skurcze komorowe Niezbyt często uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze

Niezbyt często dysfonia, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej Zaburzenia układu nosa oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i Często rozdęcie brzucha, ból brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności, jelit wymioty, niestrawność Niezbyt często zapalenie żołądka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, tkliwość uciskowa brzucha, dyskomfort w okolicy odbytniczo-odbytowej, zaparcia, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w nadbrzuszu, nadżerkowe zapalenie dwunastnicy, odbijanie się, refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie dziąseł, zapalenie języka, bolesne połykanie, ostre zapalenie trzustki, wrzód żołądka, krwawienie z odbytnicy

Klasyfikacja Częstość układów i narządów

Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową)

Zaburzenia wątroby Niezbyt często zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, alkoholowe i dróg żółciowych zapalenie wątroby, niewydolność wątroby Zaburzenia skóry Często wysypka i tkanki podskórnej Niezbyt często trądzik, łysienie, trądzikowe zapalenie skóry, suchość skóry, rumień, wychudzenie twarzy, nadmierne pocenie się, lipoatrofia, nabyta lipodystrofia, przerost tkanki tłuszczowej, poty nocne, świerzbiączka, świąd, świąd uogólniony, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka świądowa, zmiany skórne, pokrzywka, skóra pergaminowata, zespół Stevensa-Johnsona, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) Niezbyt często ból stawów, zapalenie stawów, ból pleców, ból w boku, bóle Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, ból mięśni, ból szyi, osteopenia, ból mięśniowokończyn, zapalenie ścięgna, rabdomioliza szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek Niezbyt często niewydolność nerek, zapalenie nerek, kamica nerkowa, i dróg moczowych moczenie nocne, torbiel nerki, zaburzenia czynności nerek, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek Zaburzenia układu Niezbyt często zaburzenia erekcji, ginekomastia, objawy menopauzalne rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często

zmęczenie, osłabienie, gorączka

Niezbyt często dyskomfort w klatce piersiowej, dreszcze, obrzęk twarzy, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, uczucie zdenerwowania, złe samopoczucie, guzek podżuchwowy, obrzęki obwodowe, ból

Klasyfikacja Częstość układów i narządów

Działania niepożądane Raltegrawir (stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z inną terapią przeciwretrowirusową)

Badania diagnostyczne

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, atypowe limfocyty, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej we krwi

Często

Niezbyt często zmniejszenie całkowitej liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zmniejszenie stężenia albumin we krwi, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi na czczo, występowanie glukozy w moczu, zwiększenie stężenia lipoprotein o wysokiej gęstości, zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, zwiększenie stężenia lipoprotein o niskiej gęstości, zmniejszenie liczby płytek krwi, występowanie czerwonych krwinek w moczu, zwiększenie obwodu w talii, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Niezbyt często przypadkowe przedawkowanie

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach raltegrawiru w dawce 400 mg dwa razy na dobę wśród wcześniej leczonych pacjentów oraz pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy rozpoczęli terapię raltegrawirem w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, zgłoszono występowanie nowotworów złośliwych. Rodzaje i częstość występowania określonych nowotworów były takie same, jak spodziewane w populacji osób z ciężkim upośledzeniem odporności. Ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego odnotowane w tych badaniach, było zbliżone w grupach otrzymujących raltegrawir i w grupach otrzymujących porównawcze produkty lecznicze. U pacjentów leczonych raltegrawirem obserwowano w badaniach laboratoryjnych nieprawidłowe wyniki oznaczeń aktywności kinazy kreatynowej stopnia 2-4. Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których w przeszłości stwierdzono występowanie miopatii lub rabdomiolizy, lub u których istnieją czynniki predysponujące do ich wystąpienia, w tym przyjmowanie innych produktów leczniczych związanych z występowaniem tego rodzaju zaburzeń (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z ogólnie uznanymi czynnikami ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość ich występowania nie jest znana (patrz punkt 4.4). U pacjentów zakażonych HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. combination antiretroviral therapy, CART)

może wystąpić reakcja zapalna na patogeny oportunistyczne niewywołujące dotychczas żadnych lub tylko śladowe objawy. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). W przypadku każdego z poniższych klinicznych działań niepożądanych stwierdzono co najmniej jedno wystąpienie o przebiegu ciężkim: opryszczka narządów płciowych, niedokrwistość, zespół reaktywacji immunologicznej, depresja, zaburzenia umysłowe, próby samobójcze, zapalenie żołądka, zapalenie wątroby, niewydolność nerek, przypadkowe przedawkowanie. W badaniach klinicznych, prowadzonych u pacjentów wcześniej leczonych, w grupie otrzymującej raltegrawir i darunawir częściej obserwowano wysypkę, niezależnie od przyczyny, niż u pacjentów leczonych raltegrawirem bez darunawiru lub darunawirem bez raltegrawiru. Wysypki, które zostały uznane przez badacza za związane z podawanymi lekami, występowały jednak z podobną częstością. Częstość występowania wysypki z dowolnej przyczyny, skorygowana z uwzględnieniem ekspozycji, wyniosła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjentolat (ang. PYR, patient-years). W przypadku wysypki związanej z lekiem, wartości wyniosły odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 PYR. Wysypki obserwowane w badaniach klinicznych miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C W badaniach klinicznych brało udział 79 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B, 84 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C i 8 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i C, leczonych raltegrawirem jednocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu HIV-1. Na ogół profil bezpieczeństwa stosowania raltegrawiru u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejących zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C, jednakże częstość nieprawidłowości w wynikach testów AspAT i AlAT była nieco wyższa w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. W 96. tygodniu, u pacjentów wcześniej leczonych, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych co najmniej 2. stopnia w postaci podwyższenia aktywności AspAT, AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do wartości początkowych stwierdzono odpowiednio u 29%, 34% i 13% pacjentów ze współistniejącymi zakażeniami, leczonych raltegrawirem oraz odpowiednio u 11%, 10% i 9% wszystkich pozostałych pacjentów przyjmujących raltegrawir. W 240. tygodniu, u pacjentów wcześniej nieleczonych nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych co najmniej 2. stopnia, w postaci podwyższenia aktywności AspAT, AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej w stosunku do wartości początkowych stwierdzono odpowiednio u 22%, 44% i 17% pacjentów ze współistniejącymi zakażeniami, leczonych raltegrawirem oraz odpowiednio u 13%, 13% i 5% wszystkich pozostałych pacjentów przyjmujących raltegrawir. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Raltegravir Viatris w postaci tabletek powlekanych o mocy 600 mg nie badano u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 18 lat Raltegrawir podawany dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi był przedmiotem badania IMPAACT P1066, przeprowadzonego z udziałem 126 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat z zakażeniem HIV-1, uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo (patrz punkty 5.1 i 5.2). Spośród 126 pacjentów, zalecaną dawkę raltegrawiru dwa razy na dobę otrzymało 96 pacjentów.

Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z lekiem, które wystąpiły do 48. tygodnia badania u 96 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przyjmujących lek, były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych. U jednego pacjenta wystąpiły następujące związane z produktem leczniczym kliniczne działania niepożądane 3. stopnia: pobudzenie psychoruchowe, zaburzenia zachowania i bezsenność; u jednego pacjenta wystąpiła ciężka, związana z produktem leczniczym wysypka alergiczna 2. stopnia. U jednego pacjenta wystąpiły związane z produktem leczniczym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (AspAT 4. stopnia i AlAT 3. stopnia), które uznano za ciężkie. Niemowlęta i małe dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat W ramach badania IMPAACT P1066 raltegrawir podawany dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi był też badany u 26 niemowląt i małych dzieci w wieku od 4 tygodni do mniej niż 2 lat z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 5.1 i 5.2). Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym które wystąpiły do 48. tygodnia badania u tych 26 niemowląt i małych dzieci przyjmujących produkt leczniczy, były porównywalne do obserwowanych u osób dorosłych. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka, związana z produktem leczniczym wysypka alergiczna 3. stopnia, wskutek której przerwano leczenie. Noworodki narażone na HIV-1 Do badania IMPAACT P1110 (patrz punkt 5.2) włączano noworodki urodzone w co najmniej 37 tygodniu ciąży oraz o masie ciała co najmniej 2 kg. Szesnaścioro (16) noworodków otrzymało dwie raltegrawiru w 2 pierwszych tygodniach życia, a 26 noworodkom podawano dobową dawkę przez 6 tygodni; wszystkie niemowlęta obserwowano przez okres 24 tygodni. Nie obserwowano klinicznych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu, oraz odnotowano trzy laboratoryjne działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu (jeden przypadek przemijającej neutropenii 4. stopnia u pacjenta, u którego w celu zapobiegania przekazywaniu wirusa dziecku przez matkę (PMTCT, ang. prevention ofmother to child transmission) stosowano zydowudynę, oraz dwa przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny (jeden 1. stopnia i jeden 2. stopnia) uznane za nieciężkie i niewymagające specyficznego leczenia). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie są dostępne specyficzne informacje dotyczące leczenia przedawkowania raltegrawiru. W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe, np. usunąć z przewodu pokarmowego niewchłonięty produkt leczniczy, monitorować stan kliniczny pacjenta (z uwzględnieniem elektrokardiogramu), a także w razie konieczności zastosować leczenie wspomagające. Należy wziąć pod uwagę fakt, że raltegrawir stosowany klinicznie ma postać soli potasowej. Nie wiadomo, w jakim stopniu możliwa jest eliminacja raltegrawiru w wyniku dializoterapii.