Questax XR

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy jest wskazany w:  leczeniu schizofrenii,  leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej: - Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub dużym nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej - Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, - Zapobieganie nawrotom epizodów manii lub depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, którzy wcześniej reagowali na leczenie kwetiapiną. 

leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją (ang. Major Depressive Disorder, MDD), jako terapia wspomagająca, jeśli odpowiedź na monoterapię przeciwdepresyjną była mniej niż optymalna (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia lekarz powinien wziąć pod uwagę profil bezpieczeństwa kwetiapiny (patrz punkt 4.4).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie W każdym ze wskazań do stosowania obowiązuje inny schemat dawkowania. Należy zatem dopilnować, aby pacjent otrzymał zrozumiałe informacje na temat odpowiedniego dawkowania w jego konkretnym schorzeniu. Dorośli Leczenie schizofrenii i epizodów maniakalnych o umiarkowanym lub dużym nasileniu w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej Produkt leczniczy powinien być podawany co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem. Na początku leczenia dawka dobowa wynosi 300 mg w dniu 1. i 600 mg w dniu 2. Zalecana dawka wynosi 600 mg na dobę, jednakże w klinicznie uzasadnionych przypadkach dawkę można zwiększyć do 800 mg na dobę. Dawkę należy dostosować w zakresie efektywnej dawki od 400 mg do 800 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta. W leczeniu podtrzymującym w schizofrenii nie ma konieczności dostosowania dawki. Leczenie epizodów ciężkiej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej Produkt leczniczy powinien być podawany przed snem. Przez pierwsze cztery dni leczenia całkowite dawki dobowe wynoszą odpowiednio: 50 mg (dzień 1.), 100 mg (dzień 2.), 200 mg (dzień 3.) i 300 mg (dzień 4.). Zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg. W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych dodatkowych korzyści w grupie przyjmującej dawkę 600 mg w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 300 mg (patrz punkt 5.1). W pojedynczych przypadkach korzystne może być stosowanie dawki 600 mg. Dawki większe niż 300 mg powinny być wprowadzane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. U niektórych pacjentów, w przypadku obaw dotyczących tolerancji, w badaniach klinicznych wykazano możliwość rozważenia zmniejszenia dawki do minimum 200 mg. Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej Pacjenci, u których wystąpiła reakcja na leczenie produktem leczniczym Questax XR w ostrym okresie choroby afektywnej dwubiegunowej, powinni kontynuować przyjmowanie tego produktu leczniczego w tej samej dawce przed snem, aby zapobiegać nawrotom epizodów maniakalnych, maniakalno-depresyjnych i depresyjnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dawkę produktu leczniczego można dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta, w zakresie dawek od 300 mg do 800 mg na dobę. Ważne jest, aby w terapii podtrzymującej stosować najmniejsze skuteczne dawki.

Terapia wspomagająca w leczeniu epizodów ciężkiej depresji u pacjentów z dużą depresją Produkt leczniczy Questax XR powinien być stosowany przed snem. Dawka dobowa rozpoczynająca terapię wynosi 50 mg dnia 1. i 2. oraz 150 mg dnia 3. i 4. W krótkotrwałych badaniach klinicznych działanie przeciwdepresyjne obserwowano po dawkach 150 i 300 mg na dobę w terapii wspomagającej (z amitryptyliną, bupropionem, cytalopramem, duloksetyną, escytalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną i wenlafaksyną - patrz punkt 5.1) i 50 mg na dobę w monoterapii. Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych po stosowaniu w większych dawkach. Dlatego lekarz powinien zapewnić stosowanie najmniejszej skutecznej dawki, zaczynając leczenie od 50 mg na dobę. Potrzeba zwiększenia dawki ze 150 do 300 mg na dobę powinna być oparta na indywidualnej ocenie stanu pacjenta. Zmiana terapii z kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu W celu ułatwienia dawkowania pacjentom stosującym obecnie kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, w dawkach podzielonych, możliwa jest zmiana terapii na tabletki o przedłużonym uwalnianiu w równoważnej całkowitej dawce dobowej raz na dobę. Konieczne może być indywidualne dostosowanie dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne, kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie w początkowym okresie terapii. Konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki kwetiapiny i stosowanie mniejszej dawki dobowej w porównaniu do dawek stosowanych u młodszych pacjentów Średni klirens osoczowy kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku był zmniejszony o 30% do 50% w porównaniu z wartościami występującymi u młodszych pacjentów. U osób w podeszłym wieku leczenie należy rozpoczynać od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie. U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu dużej depresji dawkowanie należy rozpoczynać od 50 mg na dobę w dniach od 1. do 3., zwiększając do 100 mg na dobę dnia 4. i do 150 mg na dobę dnia 8. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, zaczynając od 50 mg na dobę. Jeśli w oparciu o indywidualną ocenę stanu pacjenta trzeba zwiększyć dawkę do 300 mg na dobę, nie należy wprowadzać tego dawkowania przed 22. dniem leczenia. Nie oceniano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania omawianego leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. Dzieci i młodzież Kwetiapiny nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Dostępne dane z badań klinicznych z grupą kontrolną placebo przedstawione są w punktach 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia funkcji wątroby Kwetiapina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie. W związku z tym kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z udokumentowanym zaburzeniem czynności wątroby, szczególnie w początkowym okresie stosowania. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie należy rozpocząć od dawki wynoszącej 50 mg na dobę. Dawkę można zwiększać o 50 mg na dobę do dawki skutecznej, zależnie od indywidualnej odpowiedzi klinicznej i tolerancji pacjenta na leczenie.

Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki powinny być podawane raz na dobę, bez pokarmu. Tabletki należy połykać w całości, nie należy ich dzielić, żuć ani kruszyć.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 3A4, takich jak: inhibitory proteazy HIV, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, erytromycyna, klarytromycyna i nefazodon, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Kwetiapina jest wskazana w kilku wskazaniach, dlatego profil bezpieczeństwa powinien być określony w oparciu o indywidualne rozpoznanie i dawkę stosowaną u pacjenta. Nie ustalono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania w leczeniu wspomagającym u pacjentów z dużą depresją, określono natomiast długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo u dorosłych pacjentów, u których zastosowano monoterapię (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. ze względu na brak danych uzasadniających stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne dotyczące stosowania kwetiapiny wykazały, iż w porównaniu do znanego profilu bezpieczeństwa określonego dla pacjentów dorosłych (patrz punkt 4.8), poszczególne działania niepożądane występowały ze zwiększoną częstością u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi (zwiększony apetyt, zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia), lub mogą mieć inne następstwa u dzieci i młodzieży (objawy pozapiramidowe i drażliwość) oraz zidentyfikowano jedno działanie nieobserwowane wcześniej w badaniach u pacjentów dorosłych (zwiększone ciśnienie krwi). U dzieci i młodzieży obserwowano odchylenia w parametrach czynnościowych tarczycy. Ponadto, długotrwałe bezpieczeństwo oddziaływania terapii z zastosowaniem kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie badano nie dłużej niż przez 26 tygodni. Nie są znane długotrwałe implikacje dla rozwoju poznawczego i behawioralnego. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z grupą kontrolną otrzymującą placebo, podawaniu kwetiapiny towarzyszyła zwiększona częstość objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo, u pacjentów ze schizofrenią oraz epizodami maniakalnymi lub depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (patrz punkt 4.8). Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu wystąpienia klinicznie istotnej remisji. Ponieważ w pierwszych kilku tygodniach leczenia, a nawet dłużej, może nie dojść do poprawy, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Ogólne doświadczenie kliniczne wskazuje, iż ryzyko samobójstwa może być zwiększone we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego. Ponadto, lekarz powinien rozważyć potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym przerwaniu stosowania kwetiapiny z powodu znanych czynników ryzyka związanych z leczoną chorobą.

Inne zaburzenia psychiatryczne, w których zalecana jest kwetiapina, mogą być również związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi epizodami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy podjąć takie same środki ostrożności, jak u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi. Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze, należą do grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i należy ich poddać ścisłej obserwacji w trakcie leczenia. W przeprowadzonej metaanalizie badań kontrolowanych placebo oceniających stosowanie leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w przypadku stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku poniżej 25 lat. W trakcie leczenia, zwłaszcza na początku terapii i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować pacjentów, szczególnie z grupy podwyższonego ryzyka. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy uprzedzić o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia, o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza. W krótkotrwałych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, z udziałem pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej stwierdzono zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodych pacjentów (młodszych niż 25 lat), leczonych kwetiapiną w porównaniu z leczonymi placebo (odpowiednio 3,0% vs. 0%). U pacjentów z dużą depresją biorących udział w badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia zachowań samobójczych u młodych pacjentów (poniżej 25. roku życia) wynosiło 2,1% (3/144) w grupie stosującej kwetiapinę i 1,3% (1/75) w grupie stosującej placebo. Retrospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wykazało zwiększone ryzyko samookaleczeń i samobójstw u pacjentów w wieku od 24 do 64 lat bez wcześniejszego występowania objawu samookaleczania podczas stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Ryzyko metaboliczne Biorąc pod uwagę ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy (hiperglikemia) i stężeń lipidów we krwi które obserwowano w badaniach klinicznych, w momencie rozpoczęcia terapii należy zbadać parametry metaboliczne pacjenta; zmiany tych parametrów należy regularnie kontrolować podczas terapii. Pogorszenie się tych parametrów należy leczyć zgodnie z zasadami postępowania klinicznego (patrz punkt 4.8). Objawy pozapiramidowe W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny było związane ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu do grupy otrzymującej placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji (patrz punkty 4.8 i 5.1). Stosowaniu kwetiapiny towarzyszy rozwój akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często związane są z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te najczęściej występują w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawiają się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. Dyskinezy późne

Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe późnych dyskinez, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny. Objawy późnych dyskinez mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu terapii (patrz punkt 4.8). Senność i zawroty głowy Leczenie kwetiapiną wiązało się z występowaniem senności i zbliżonych objawów, takich jak uspokojenie (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z epizodami depresji w chorobie afektywnej dwubiegunowej i dużej depresji, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych trzech dni leczenia i miały przede wszystkim nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt lekarskich podczas pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności, lub do czasu poprawy, a rozważenie przerwania leczenia może być konieczne. Niedociśnienie ortostatyczne Leczeniu kwetiapiną towarzyszyło niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy (patrz punkt 4.8), które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Może to zwiększyć częstość przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego należy poradzić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem produktu leczniczego. Kwetiapinę należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniami krążenia mózgowego lub innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego W razie wystąpienia hipotonii ortostatycznej należy rozważyć zmniejszenie albo bardziej stopniowe dostosowywanie dawki, co dotyczy szczególnie pacjentów z rozpoznaną chorobą układu krążenia. Zespół bezdechu sennego U pacjentów stosujących kwetiapinę opisywano zespół bezdechu sennego. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy oraz u pacjentów z epizodami bezdechu sennego w wywiadzie lub którzy są narażeni na bezdech senny, takich jak osoby z nadwagą/otyłością lub płci męskiej, kwetiapinę należy stosować ostrożnie. Napady drgawek W badaniach klinicznych z grupą kontrolną nie wykazano różnicy w zakresie częstości występowania napadów drgawek u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Brak danych na temat częstości występowania drgawek u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Jak w przypadku wszystkich leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie (patrz punkt 4.8). Złośliwy zespół neuroleptyczny Stosowanie leków przeciwpsychotycznych, w tym kwetiapiny, może się wiązać z występowaniem złośliwego zespołu neuroleptycznego (patrz punkt 4.8). Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyny. W wypadku ich wystąpienia kwetiapinę należy odstawić i zastosować odpowiednie leczenie. Ciężka neutropenia i agranulocytoza W badaniach klinicznych niezbyt często raportowano o występowaniu ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 109/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnej zależności od dawki. Doświadczenie zdobyte po wprowadzeniu leku do obrotu wskazuje, iż w niektórych przypadkach wystąpiły zgony. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są mała liczba białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia oraz w wywiadzie neutropenia wywołana przez leki.

Niektóre przypadki wystąpiły jednak u pacjentów bez istniejących czynników ryzyka. Należy przerwać stosowanie kwetiapiny, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 × 109/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych infekcji, a także kontrolować liczbę neutrofili (do chwili przekroczenia wartości 1,5 × 109/l) (patrz punkt 5.1). U pacjentów z infekcją lub gorączką, szczególnie w przypadku braku ewidentnych czynników predysponujących, należy wziąć pod uwagę wystąpienie neutropenii i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych wskazujących na agranulocytozę lub infekcję (np. gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła) w dowolnym czasie w trakcie leczenia kwetiapiną. U tych pacjentów należy bezzwłocznie określić liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofilów, szczególnie w przypadku braku czynników predysponujących. Działanie przeciwcholinergiczne (przeciwmuskarynowe) Norkwetiapina, czynny metabolit kwetiapiny, ma umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do działań niepożądanych odzwierciedlających przeciwcholinergiczne skutki, jeżeli kwetiapina jest stosowana w zalecanych dawkach, jeżeli jest stosowana w skojarzeniu z innymi lekami wywierającymi działanie przeciwcholinergiczne oraz w przypadku przedawkowania. Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym). Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z wywiadem lub zdiagnozowanym obecnie zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami, zwiększonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkty 4.5, 4.8, 5.1 i 4.9). Interakcje Patrz także punkt 4.5. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnym induktorem enzymów wątrobowych, takim jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe stosowanie kwetiapiny należy rozpoczynać wyłącznie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania tego leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leków indukujących enzymy wątrobowe były stopniowe, a w razie potrzeby należy je zastąpić produktem leczniczym nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu). Masa ciała U pacjentów przyjmujących kwetiapinę stwierdzano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować tę zmianę i odpowiednio postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych (patrz punkty 4.8 i 5.1). Hiperglikemia Obserwowano hiperglikemię i (lub) rozwój albo nasilenie objawów cukrzycy z występującą sporadycznie kwasicą ketonową lub rzadko śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach odnotowano uprzednie zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Wskazane jest odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z przyjętymi wytycznymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych jakimikolwiek przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi, w tym kwetiapiną, należy obserwować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych hiperglikemii (takich jak nadmierne pragnienie, wielomocz, nadmierny apetyt i osłabienie); należy

okresowo kontrolować pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Powinno się regularnie kontrolować masę ciała. Lipidy W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, jak również obniżenie stężenia cholesterolu HDL (patrz punkt 4.8). Zaburzenia gospodarki lipidowej należy korygować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego nie obserwowano związku kwetiapiny z trwałym bezwzględnym wydłużeniem odstępu QT. Jednakże, po wprowadzeniu leku do obrotu, obserwowano wydłużenie odstępu QT w dawkach terapeutycznych (patrz punkt 4.8) oraz w przypadku przedawkowania (patrz punkt 4.9). Tak jak w przypadku innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych, należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom z chorobą układu krążenia lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy również zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny łącznie z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT, oraz równoczesnego stosowania z neuroleptykami, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią (patrz punkt 4.5). Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego(patrz punkt 4.8). U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapaleniem mięśnia sercowego należy należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną. Odstawienie leku Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy oraz nadmierna pobudliwość. Zalecane jest stopniowe odstawianie produktu leczniczego w czasie przynajmniej jednego do dwóch tygodni (patrz punkt 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu zmian otępiennych Kwetiapina nie jest lekiem zatwierdzonym do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W badaniach klinicznych z randomizacją, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, obserwowano około trzykrotny wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń krążenia mózgowego w grupie pacjentów z otępieniem, w której stosowano niektóre atypowe przeciwpsychotyczne produkty lecznicze. Mechanizm odpowiedzialny za takie zwiększenie ryzyka nie został poznany. Zwiększenia ryzyka nie daje się wykluczyć w przypadku stosowania innych przeciwpsychotycznych produktów leczniczych oraz w innych populacjach pacjentów. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów obciążonych czynnikami ryzyka udaru mózgu. Metaanaliza badań nad atypowymi przeciwpsychotycznymi produktami leczniczymi wykazała, że pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami psychotycznymi w przebiegu otępienia są obciążeni wyższym ryzykiem zgonu w porównaniu do placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczących tej samej populacji pacjentów (n=710; średni wiek: 83 lata; zakres: 56–99 lat), wskaźnik śmiertelności w grupie pacjentów leczonych kwetiapiną wynosił 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny zgonu pacjentów objętych tymi badaniami były różne i były spójne z oczekiwaniami dla tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (PD)/parkinsonizm Retrospektywne badanie populacyjne kwetiapiny w leczeniu pacjentów z MDD wykazało zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku> 65 lat. To powiązanie nie występowało , gdy pacjenci z PD zostali usunięci z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z PD. Dysfagia Podczas stosowania kwetiapiny opisywano przypadki dysfagii (patrz punkt 4.8). Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc. Zaparcie i niedrożność jelit Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny odnotowano zaparcia i niedrożność jelit (patrz punkt 4.8). Obejmuje to zgony pacjentów, którzy byli w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia niedrożności jelit, w tym tych, którzy otrzymywali jednocześnie wiele leków zmniejszających ruchliwość jelit i (lub) nie zgłaszali objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit powinni być leczeni pod ścisłą kontrolą i wymagają pilnej opieki. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych odnotowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często współwystępują czynniki ryzyka ŻChZZ, przed i podczas leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki było obserwowane w badaniach klinicznych oraz w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. W doniesieniach po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzano u wielu pacjentów obecność czynników ryzyka mających związek z zapaleniem trzustki, takich jak zwiększony poziom trójglicerydów (patrz punkt 4.4), kamienie żółciowe oraz spożywanie alkoholu, chociaż nie we wszystkich przypadkach występowały czynniki ryzyka. Dodatkowe informacje Dane dotyczące stosowanych jednocześnie kwetiapiny i diwalorpeksu lub litu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone, jednakże skojarzona terapia była dobrze tolerowana (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu. Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie Zgłoszono przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania. Przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z wywiadem nadużywania alkoholu lub narkotyków konieczne może być zachowanie ostrożności. Laktoza Produkt Questax XR tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawiera laktozę. Leku nie powinni przyjmować pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy i zespołu złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Biorąc pod uwagę wpływ kwetiapiny głównie na ośrodkowy układ nerwowy, należy zachować ostrożność podczas podawania kwetiapiny jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy, jak również z alkoholem. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu przeciwcholinergicznym (przeciwmuskarynowym) (patrz punkt 4.4). Cytochrom P450 (CYP) 3A4 jest enzymem w głównej mierze odpowiedzialnym za metabolizm kwetiapiny katalizowany przez cytochrom P450. W badaniu dotyczącym interakcji, w grupie zdrowych ochotników, równoczesne podawanie kwetiapiny (w dawce 25 mg) z ketokonazolem, będącym inhibitorem enzymu CYP3A4, prowadziło do pięcio- do ośmiokrotnego wzrostu wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (ang. area under the curve, AUC) kwetiapiny. Na tej podstawie wykazano, że przeciwwskazane jest równoczesne stosowanie kwetiapiny z inhibitorami CYP3A4. Nie zaleca się także spożywania soku z grejpfruta podczas terapii kwetiapiną. W badaniu dotyczącym stosowania dawek wielokrotnych u pacjentów, w celu oceny właściwości farmakokinetycznych kwetiapiny podawanej przed i w trakcie leczenia karbamazepiną (znany czynnik indukujący enzymy wątrobowe), równoczesne stosowanie karbamazepiny w sposób znaczący zwiększało klirens kwetiapiny. Ten wzrost klirensu prowadził do zmniejszenia ekspozycji na kwetiapinę (mierzonej na podstawie wartości AUC), średnio do około 13% ekspozycji w przypadku stosowania kwetiapiny w monoterapii; pomimo tego, w pewnej grupie pacjentów zauważono bardziej wyraźne efekty działania. W wyniku tych interakcji może dojść do uzyskania niższego stężenia leku w osoczu, co może niekorzystnie wpływać na skuteczność terapii kwetiapiną. Równoczesne podawanie kwetiapiny razem z fenytoiną (kolejnym czynnik indukujący enzymy mikrosomalne) prowadziło do znacznego podwyższenia klirensu kwetiapiny o około 450%. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe stosowanie kwetiapiny należy rozpoczynać wyłącznie wówczas, gdy lekarz uzna, że korzyści wynikające ze stosowania tego leku przewyższają ryzyko związane z odstawieniem leku indukującego enzymy wątrobowe. Ważną kwestią jest, aby jakakolwiek zmiana substancji indukującej była prowadzona stopniowo, a jeżeli to konieczne, należy ją zamienić na substancję bez właściwości indukujących (np. walproinian sodu) (patrz punkt 4.4). Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku równoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych – imipraminy (inhibitor CYP 2D6) lub fluoksetyny (inhibitor CYP 3A4 i CYP 2D6). Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny nie ulegały znaczącym zmianom w wyniku równoczesnego stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych – rysperydonu i haloperydolu. Jednoczesne stosowanie kwetiapiny i tiorydazyny prowadziło do zwiększenia klirensu kwetiapiny o około 70%. Farmakokinetyka kwetiapiny nie ulegała zmianom w wyniku jednoczesnego podawania z cymetydyną. Farmakokinetyka soli litu nie ulegała zmianom w wyniku jednoczesnego podawania z kwetiapiną. W 6-tygodniowym, randomizowanym badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, obserwowano większą częstość objawów powiązanych z działaniami pozapiramidowymi (w szczególności drżenia), senności oraz przyrostu masy ciała w grupie stosującej jako dodatkowe leczenie lit, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (patrz punkt 5.1).

Właściwości farmakokinetyczne walproinianu sodu i kwetiapiny podczas jednoczesnego stosowania nie zmieniają się w stopniu istotnym klinicznie. W badaniu retrospektywnym obejmującym dzieci i młodzież, które otrzymywały walproinian, kwetiapinę lub oba te leki, stwierdzono większą częstość występowania leukopenii i neutropenii w grupie leczonej w sposób skojarzony niż w grupach poddawanych monoterapii. Nie przeprowadzono badań interakcji z powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi działającymi na układ sercowo-naczyniowy. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z produktami leczniczymi, co do których wiadomo, iż wywołują zaburzenia gospodarki elektrolitowej lub wydłużają odstęp QT. U pacjentów przyjmujących kwetiapinę opisywano przypadki fałszywie dodatnich wyników wykonywanych metodami immunoenzymatycznymi oznaczeń w kierunku metadonu i tricyklicznych leków przeciwdepresyjnych. W przypadku wątpliwości co do wyników oznaczeń przesiewowych wykonywanych metodą immunoenzymatyczną zaleca się ich potwierdzenie odpowiednią metodą chromatograficzną.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Pierwszy trymestr Umiarkowana liczba publikowanych danych ze stosowania w czasie ciąży (tj. od 300 do 1000 ciąż), w tym indywidualne raporty i pewne badania obserwacyjne nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych z powodu stosowania kwetiapiny. Jednakże, na podstawie wszystkich dostępnych danych, nie można sformułować ostatecznego wniosku. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego kwetiapina powinna być stosowana w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. Trzeci trymestr Dzieci w łonie matki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym kwetiapiny) w trzecim trymestrze ciąży są narażone na wystąpienie działań niepożądanych, w tym objawów pozapiramidowych i/lub objawów odstawienia, które mogą charakteryzować się różnym nasileniem i czasem utrzymywania się po porodzie. Opisywano przypadki pobudzenia psychoruchowego, hipertonii, hipotonii, drżeń, senności, niewydolności oddechowej lub zaburzeń przyjmowania pokarmu. W związku z powyższym noworodki powinno się uważnie monitorować. Karmienie piersią W oparciu o bardzo ograniczone dane z opublikowanych sprawozdań dotyczących wydalania kwetiapiny do mleka kobiecego, wydalanie kwetiapiny stosowanej w dawkach terapeutycznych wydaje się być zmienne. Ze względu na brak szczegółowych danych, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać terapię kwetiapiną, na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia tym produktem leczniczym dla kobiety. Płodność Wpływu kwetiapiny na płodność u ludzi nie były oceniane.. U szczurów obserwowano efekty związane z podwyższonym stężeniem prolaktyny, jednak nie są one bezpośrednio istotne dla ludzi (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na działanie na ośrodkowy układ nerwowy kwetiapina może niekorzystnie wpływać na czynności wymagające zdolności koncentracji u pacjentów. W związku z tym należy pouczyć pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, do czasu ustalenia indywidualnych reakcji.

4.8. Działania niepożądane

Do najczęściej opisywanych działań niepożądanych (≥10%) związanych ze stosowaniem kwetiapiny należą: senność, ból głowy, zawroty głowy, suchość w ustach, objawy związanie z odstawieniem, wzrost stężenia trójglicerydów w osoczu, wzrost stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL), spadek stężenia cholesterolu HDL, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i objawy pozapiramidowe. W związku z leczeniem kwetiapiną notowano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Dane na temat częstości występowania działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania kwetiapiny podano w poniższej tabeli (Tabela 1) zgodnie z formatem zalecanym przez Radę Międzynarodowych Organizacji ds. Nauk Medycznych (Council for International Organizations of Medical Sciences) (CIOMS III Working Group; 1995). Tabela 1 Działania niepożądane związane z leczeniem kwetiapiną Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została podana zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często

Często

Niezbyt często

Rzadko

zmniejszenie stężenia hemoglobiny22

leukopenia 1, , zmniejszenie liczby neutrofili, zwiększenie liczby eozynofili27

neutropenia 1, małopłytkowość, niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi13 nadwrażliwość (w tym alergiczne reakcje skórne) zmniejszenie stężenia wolnej frakcji T324, niedoczynność tarczycy21

agranulocytoza26

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne

hiperprolaktynemia15, zmniejszenie stężenia całkowitego T424, zmniejszenie stężenia wolnej frakcji T424,

Bardzo rzadko

reakcja anafilaktyczna5

nieadekwatne wydzielanie hormonu antydiuretycznego

Nieznane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia serca

Zaburzenia oka

zwiększenie stężenia trójglicerydów10,30, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (głównie frakcji LDL) 11,30, zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji HDL 17,30 , zwiększenie masy ciała 8,30

zmniejszenie stężenia całkowitego T324, zwiększenie stężenia TSH24 wzmożone łaknienie, zwiększenie stężenia glukozy we krwi do poziomu odpowiadającego hiperglikemii 6,30

hiponatremia , cukrzyca 1,5 , zaostrzenie istniejącej cukrzycy

przykre sny i koszmary senne, myśli i zachowania samobójcze20

zawroty dyzartria głowy 4, 16, senność 2, 16, ból głowy, objawy pozapiramidowe1, 21 tachykardia , kołatania serca 23 zaburzenie ostrości wzroku

zespół metaboliczny29

somnambulizm i związane z nim reakcje takie, jak mówienie przez sen oraz zaburzenie odżywiania związane ze snem napady drgawek 1, zespół niespokojnych nóg, dyskineza późna 1, 5, omdlenie 4, 16 wydłużenie odstępu QT 1,12,18 , bradykardia32

kardiomiopatia, zapalenie mięśnia sercowego

żylna choroba zakrzepowo-zatorowa1

Zaburzenia naczyniowe

niedociśnienie ortostatyczne 4, 16

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

duszność 23

nieżyt nosa

zaparcie, dyspepsja, wymioty25

dysfagia7

zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy krwi (AlAT)3, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)3

zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej w surowicy krwi (AlAT)3

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

suchość w jamie ustnej

udar33

zapalenie trzustki1, niedrożność jelit żółtaczka5, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

obrzęk naczynioruchowy5, zespół StevensaJohnsona5

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ciąża, połóg i okres okołoporodowy

rabdomioliza

toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, wysypka z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), zapalenie naczyń krwionośnych skóry

zatrzymanie moczu noworodkowy polekowy zespół odstawienia31

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

dysfunkcja seksualna

objawy odstawienne1,

łagodne osłabienie, obrzęki obwodowe, drażliwość, gorączka

priapizm, mlekotok, obrzęk piersi, zaburzenia miesiączkowania złośliwy zespół neuroleptyczny1, hipotermia

podwyższona aktywność kinazy fosfokreatynowej we krwi14

(1) Patrz punkt 4.4. (2) W ciągu pierwszych dwóch tygodni może dojść do wystąpienia senności, która najczęściej ustępuje w ciągu dalszego leczenia kwetiapiną (3) W pewnej grupie pacjentów, której podawano kwetiapinę, obserwowano bezobjawowe (aż do 3-krotności normy) zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) w surowicy krwi lub gamma-glutamylotranspeptydazy w surowicy krwi. Te podwyższone aktywności enzymów miały zazwyczaj charakter odwracalny w trakcie kontynuowania leczenia kwetiapiną (4) Tak jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych o działaniu blokującym receptory alfa1-adrenergiczne, kwetiapina może często wywoływać objawy niedociśnienia ortostatycznego, przebiegającego z uczuciem zawrotów głowy, tachykardią, a u pewnych pacjentów z omdleniem, zwłaszcza podczas wstępnego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.4). (5) Obliczenia dotyczące częstości tych działań niepożądanych oparto wyłącznie z danych po wprowadzeniu produktu w postaci leczniczego o natychmiastowym uwalnianiu. (6) Stężenie glukozy we krwi na czczo wynoszące ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) lub przygodne stężenie glukozy we krwi wynoszące ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) stwierdzane przynajmniej raz. (7) Zwiększoną częstość występowania dysfagii u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo stwierdzano wyłącznie w badaniach klinicznych dotyczących depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. (8) W oparciu o zwiększenie masy ciała o >7% wartości wyjściowej. Występuje głównie w pierwszych tygodniach leczenia u dorosłych. (9) W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii, w których oceniano objawy występujące po odstawieniu tego leku, najczęściej stwierdzanymi objawami odstawiennymi były: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i pobudliwość. Częstość występowania tych objawów uległa znamiennemu obniżeniu po tygodniu od odstawienia leku. (10) Stężenie triglicerydów ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (u pacjentów w wieku ≥18 lat) lub ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (u pacjentów w wieku <18 lat) stwierdzone przynajmniej jednorazowo. (11) Stężenie cholesterolu ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (u pacjentów w wieku ≥18 lat) lub ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (u pacjentów w wieku <18 lat) stwierdzone przynajmniej jednorazowo. Bardzo często stwierdzano zwiększenie stężenia cholesterolu frakcji LDL o ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Średnia zmiana wartości tego parametru wśród pacjentów, u których odnotowano wspomniane zwiększenie stężenia, wyniosła 41,7 mg/dl (1,07 mmol/l).

(12) Patrz tekst poniżej. (13) Liczba płytek krwi ≤100 × 109/l stwierdzona przynajmniej jednokrotnie. (14) W oparciu o dokonywane w toku badań klinicznych zgłoszenia zdarzeń niepożądanych polegających na zwiększeniu aktywności kinazy kreatynowej we krwi niezwiązanym ze złośliwym zespołem neuroleptycznym. (15) Stężenia prolaktyny (pacjenci >18. roku życia): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. (16) Może prowadzić do upadków. (17) Stężenie cholesterolu frakcji HDL: <40 mg/dl (<1,025 mmol/l) u mężczyzn i <50 mg/dl (<1,282 mmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. (18) Częstość występowania przesunięcia wartości QTc z <450 ms do ≥450 ms z wydłużeniem o ≥30 ms. W kontrolowanych placebo badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny średnia zmiana i częstość występowania przesunięcia wartości QTc do klinicznie istotnej wielkości w grupie otrzymującej kwetiapinę i w grupie otrzymującej placebo były podobne. (19) W co najmniej jednym przypadku zmiana z >132 mmol/l do ≤132 mmol/l. (20) Podczas stosowania kwetiapiny lub bezpośrednio po jej odstawieniu obserwowano przypadki myśli i zachowań samobójczych (patrz punkty 4.4 i 5.1). (21) Patrz punkt 5.1 (22) Zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości ≤13 g/dl (≤8,07 mmol/l) u mężczyzn i ≤12 g/dl (≤7,45 mmol/l) u kobiet stwierdzane co najmniej jednorazowo miał miejsce u 11% pacjentów otrzymujących kwetiapinę we wszystkich przeprowadzonych badaniach, w tym w otwartych badaniach kontynuacyjnych. U tych pacjentów średnie maksymalne zmniejszenie stężenia hemoglobiny w dowolnym punkcie czasowym wyniósł -1,50 g/dl. (23) Objawy te często występowały z towarzyszącą tachykardią, zawrotami głowy, niedociśnieniem ortostatycznym i (lub) z chorobami serca/układu oddechowego. (24) Na podstawie zmiany wartości z poziomu wyjściowego, który był prawidłowy, do poziomu potencjalnie istotnego z klinicznego punktu widzenia w dowolnym momencie we wszystkich późniejszych badaniach. Zmianę wartości stężenia całkowitego T4, stężenia wolnej frakcji T4, stężenia całkowitego T3 i stężenia wolnej frakcji T3 definiowano jako < 0,8krotności dolnej granicy normy (pmol/l), a zmianę wartości stężenia TSH definiowano jako zwiększenie > 5 mIU/l w dowolnym momencie. (25) Na podstawie zwiększenia częstości występowania wymiotów u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). (26) Na podstawie zmiany liczby neutrofilów z >=1,5 x 109/l na początku na <0,5 x 109/l w dowolnym momencie podczas terapii oraz w oparciu o pacjentów z ciężką neutropenią (<0,5 x 109/l) i zakażeniem podczas wszystkich badań klinicznych nad kwetiapiną (patrz punkt 4.4). (27) Na podstawie zmiany liczby od prawidłowej wartości początkowej do wartości potencjalnie klinicznie istotnej w dowolnym momencie po analizie początkowej, we wszystkich badaniach. Zmiany liczby eozynofilów definiuje się jako ≥1 × 109 komórek/l w dowolnym momencie. (28) Na podstawie zmiany od prawidłowej wartości początkowej do wartości potencjalnie klinicznie istotnej w dowolnym momencie po analizie początkowej, we wszystkich badaniach. Zmiany liczby białych krwinek definiuje się jako ≤3 × 109 komórek/l w dowolnym momencie. (29) Na podstawie zgłoszonych działań niepożądanych w postaci obserwowanego zespołu metabolicznego we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną. (30) U niektórych pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych stwierdzano pogorszenie w zakresie więcej niż jednego czynnika metabolicznego obejmującego masę ciała, stężenie glukozy we krwi i stężenie lipidów w surowicy (patrz punkt 4.4). (31) Patrz punkt 4.6. (32) Może występować na początku leczenia i jest połączone z niedociśnieniem i (lub) omdleniami. Częstości na podstawie raportów o zdarzeniach niepożądanych bradykardii i związanych z wydarzeniami we wszystkich badaniach klinicznych z kwetiapiną. (33) Oparte na jednym retrospektywnym, nierandomizowanym badaniu epidemiologicznym

Podczas stosowania leków neuroleptycznych opisuje się przypadki wydłużenia odstępu QT, komorowych zaburzeń rytmu serca, nagłych i niewyjaśnionych zgonów, zatrzymania akcji serca i wielokształtnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, przy czym powikłania te uważa się za typowe dla wszystkich leków z tej grupy. Dzieci i młodzież Takie same działania niepożądane, jak wyżej opisane, dotyczące dorosłych, mogą występować także u dzieci i młodzieży. Poniżej w tabeli przedstawiono działania niepożądane, które częściej występowały u dzieci i młodzieży (w przedziale wiekowym od 10 do 17 lat) niż u dorosłych lub działania niepożądane, które w ogóle nie występowały u dorosłych. Tabela 2 Działania niepożądane u dzieci i młodzieży związane z leczeniem kwetiapiną, które występują w większej częstości niż u dorosłych, albo niezidentyfikowane w populacji dorosłych Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została podana zgodnie z następującym schematem: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1 000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia naczyniowe Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często

Często

zwiększenie stężenia prolaktyny1 wzmożony apetyt objawy pozapiramidowe 3,

omdlenie

wzrost ciśnienia tętniczego krwi2 nieżyt nosa

wymioty drażliwość3

1. Stężenie prolaktyny (pacjenci w wieku <18 lat): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) u mężczyzn; >26 μg/l (>1130,428 pmol/l) u kobiet w dowolnym momencie. U mniej niż 1% pacjentów stwierdzano zwiększenie stężenia prolaktyny do wartości >100 µg/l. 2. Na podstawie zwiększenia powyżej klinicznie istotnych wartości progowych (zmodyfikowanych na podstawie kryteriów amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia) lub zwiększenie o >20 mm Hg w przypadku ciśnienia skurczowego lub >10 mm Hg w przypadku ciśnienia rozkurczowego w dowolnym momencie w dwóch krótkoterminowych (3-6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży. 3. Uwaga: Częstość występowania tego objawu jest co prawda podobna do częstości występowania u dorosłych, jednak u dzieci i młodzieży implikacje kliniczne mogą być inne niż u dorosłych. 4. Patrz punkt 5.1 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, e-mail: [email protected]. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Na ogół, zgłaszane objawy przedmiotowe i podmiotowe były nasileniem znanych działań farmakologicznych substancji czynnej, tj. senność i sedacja, tachykardia, niedociśnienie i działania przeciwcholinergiczne. Przedawkowanie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT, napadów drgawek, stanu padaczkowego, rabdomiolizy, depresji oddechowej, zatrzymania moczu, splątania, majaczenia i (lub) pobudzenia, śpiączki i zgonu. Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu maksymalna sedacja i maksymalne tętno występują z opóźnieniem, a powrót do stanu początkowego jest dłuższy niż po przedawkowaniu kwetiapiny w postaci IR. Pacjenci z istniejącą wcześniej ciężką chorobą układu krążenia mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia skutków przedawkowania. (patrz punkt 4.4: Niedociśnienie ortostatyczne). Leczenie przedawkowania Brak specyficznego antidotum dla kwetiapiny. W przypadku nasilonych objawów przedmiotowych należy rozważyć możliwość zatrucia wielolekowego; zaleca się wdrożenie intensywnej terapii, w tym udrożnienia i utrzymania drożności dróg oddechowych, zapewnienie odpowiedniego natlenowania i wentylacji oraz monitorowanie i podtrzymywanie czynności układu sercowo-naczyniowego. W oparciu o doniesienia z piśmiennictwa, pacjenci z majaczeniem i pobudzeniem oraz wyraźnym zespołem antycholinergicznym mogą być leczeni fizostygminą, 1–2 mg (pod stałą kontrolą EKG). Nie jest to zalecane jako standardowe leczenie, z powodu potencjalnego negatywnego wpływu fizostygminy na przewodnictwo serca. Fizostygmina może być stosowana, jeżeli nie ma zaburzeń w EKG. Nie należy stosować fizostygminy w przypadku arytmii, jakiegokolwiek stopnia bloku serca lub poszerzenia odcinka QRS. Wprawdzie nie badano zapobiegania wchłanianiu substancji w przypadku przedawkowania, jednak należy rozważyć przeprowadzenie płukania żołądka w ciężkim zatruciu, jeśli to możliwe w ciągu godziny od spożycia. Należy rozważyć podanie węgla aktywowanego. W przypadkach przedawkowania kwetiapiny niedociśnienie tętnicze oporne na leczenie należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podawanie dożylne płynów i (lub) środków sympatykomimetycznych. Należy unikać stosowania adrenaliny i dopaminy, gdyż aktywacja receptorów beta-adrenergicznych może nasilić niedociśnienie w związku z wywoływaną przez kwetiapinę blokadą receptorów alfa-adrenergicznych.

Po przedawkowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu notowano tworzenie się bezoarów w żołądku; w dalszym postępowaniu z pacjentem zaleca się odpowiednią diagnostykę obrazową. W niektórych przypadkach z powodzeniem dokonywano endoskopowego usunięcia bezoarów powstałych po przedawkowaniu leku. Dokładny nadzór lekarski i monitorowanie pacjenta należy kontynuować do czasu normalizacji stanu pacjenta.