Qsiva

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Qsiva, jako uzupełnienie diety o obniżonej kaloryczności oraz aktywności fizycznej, jest wskazany do kontroli masy ciała u pacjentów dorosłych z początkowym wskaźnikiem masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) wynoszącym

• ≥30 kg/m² (otyłość) lub
• ≥27 kg/m² (nadwaga) ze związanymi z masą ciała chorobami współistniejącymi, takimi jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu 2 lub dyslipidemia.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Qsiva powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu otyłości. Dawkowanie Zalecana dawka podtrzymująca produktu leczniczego Qsiva to 7,5 mg+46 mg, przyjmowana raz na dobę, rano. Leczenie należy rozpoczynać poprzez stopniowe zwiększanie od dawki 3,75 mg+23 mg przez 14 dni, a następnie stosować dawkę dobową 7,5 mg+46 mg. Pacjentów leczonych dawką dobową produktu leczniczego Qsiva 7,5 mg+46 mg przez pierwsze 3 miesiące, którzy nie stracą co najmniej 5% początkowej masy ciała, należy uznać za osoby niereagujące na leczenie. Powinni oni przerwać stosowanie produktu leczniczego Qsiva. Jeśli pacjent reaguje na leczenie (tzn. zmniejszenie masy ciała ≥5% po 3 miesiącach leczenia) i dobrze toleruje leczenie, ale BMI nadal wynosi 30 kg/m2 lub więcej po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Qsiva w dawce 7,5 mg+46 mg, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Qsiva w dawce 11,25 mg+69 mg na dobę przez 14 dni, a następnie stosowanie produktu leczniczego Qsiva w dawce 15 mg+92 mg na dobę. Istnieje ryzyko wystąpienia drgawek po nagłym przerwaniu stosowania największej dawki produktu leczniczego Qsiva. W rezultacie, w przypadku przerywania stosowania produktu leczniczego Qsiva w dawce 15 mg+92 mg, należy przeprowadzać to stopniowo poprzez przyjmowanie dawki co drugi dzień przez co najmniej 1 tydzień przed całkowitym przerwaniem leczenia. Łączna częstość występowania działań niepożądanych była większa w grupie stosującej produkt leczniczy Qsiva w dawce 15 mg+92 mg w porównaniu z grupami stosującymi mniejsze dawki (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Qsiva w dawce 15 mg+92 mg należy przeprowadzić staranną ocenę korzyści i ryzyka. Właściwe odżywianie, ćwiczenia fizyczne i nawodnienie są ważnymi składnikami programu zmniejszenia masy ciała. Zaleca się, aby lekarze zapoznali się z nawykami żywieniowymi pacjenta i zalecili konkretne zmiany w celu zmniejszenia dziennego spożycia kalorii o około 500 kcal. W celu zapewnienia odpowiedniej równowagi składników odżywczych należy rozważyć codzienną suplementację multiwitaminami. Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek programu ćwiczeń fizycznych pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem. W przypadku pominięcia porannej dawki produktu leczniczego Qsiva można ją nadal przyjąć do połowy dnia, w przeciwnym razie pacjent powinien poczekać do następnego dnia rano, aby jak zwykle

przyjąć następną dawkę dobową. Nie należy przyjmować dawki podwójnej w celu uzupełnienia zapomnianej dawki. W przypadku pominięcia dawki przez więcej niż 7 dni należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia od małej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym Leczenie produktem leczniczym Qsiva powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w kontrolowaniu masy ciała. U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne. Potrzebę leczenia produktem leczniczym Qsiva w tej populacji należy oceniać ponownie nie rzadziej niż raz w roku (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na produkt leczniczy Qsiva jest większa u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥60 - <90 ml//min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny ≥30 - <60 ml/min) lub ciężkimi (klirens kreatyniny 15 <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy odpowiednio zaplanować leczenie (patrz Tabela 1). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek: umiarkowane

Dawkowanie Qsiva

łagodne

Dawka początkowa

3,75 mg+23 mg na dobę

3,75 mg+23 mg na dobę

Dostosowanie dawki

Możliwe jest zwiększenie do 7,5 mg+46 mg na dobę w miesiącu 3 w przypadku dobrej tolerancji i BMI >30 kg/m2

brak

Dawka podtrzymująca

3,75 mg+23 mg na dobę lub 7,5 mg+46 mg na dobę

3,75 mg+23 mg na dobę

7,5 mg+46 mg na dobę

3,75 mg+23 mg na dobę

Dawka maksymalna

ciężkie 3,75 mg+23 mg co drugi dzień Możliwe zwiększenie w dniu 14 do 3,75 mg+23 mg na dobę w przypadku dobrej tolerancji 3,75 mg+23 mg co drugi dzień lub 3,75 mg+23 mg na dobę 3,75 mg+23 mg na dobę

Niezależnie od stopnia zaburzeń czynności nerek leczenie należy przerwać u pacjentów, którzy nie osiągną zmniejszenia masy ciała o co najmniej 5% w ciągu 3 miesięcy od pierwszego rozpoczęcia leczenia. Ze względu na brak danych leczenia produktem leczniczym Qsiva nie zaleca się u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) lub poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na produkt leczniczy Qsiva jest większa u pacjentów z łagodnymi (stopień 5 - 6 w skali Child-Pugh) do umiarkowanych (stopień 7 - 9 w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Należy odpowiednio zaplanować leczenie:

• Łagodne zaburzenia czynności wątroby: Nie są potrzebne żadne środki ostrożności w zakresie dawkowania.
• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby: Nie należy stosować dawki większej niż 7,5 mg+46 mg raz na dobę.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień ≥10 w skali Child-Pugh): Ze względu na brak danych nie zaleca się leczenia produktem leczniczym Qsiva (patrz punkty 4.4 i 5.2). Niezależnie od stopnia zaburzeń czynności wątroby, leczenie należy przerwać u pacjentów, którzy nie osiągną zmniejszenia masy ciała o co najmniej 5% w ciągu 3 miesięcy od pierwszego rozpoczęcia leczenia.

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania produktu leczniczego Qsiva pacjentom w podeszłym wieku ≤70 lat. Produktu leczniczego Qsiva nie badano u pacjentów w wieku >70 lat i należy go stosować u tych pacjentów z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Qsiva u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Qsiva można przyjmować rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułki twarde o zmodyfikowanym uwalnianiu należy połykać w całości, aby upewnić się, że podana została cała dawka.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne, inne aminy sympatykomimetyczne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt leczniczy Qsiva jest przeciwwskazany:

• w okresie ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6). Produkt leczniczy Qsiva jest przeciwwskazany u pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO), takimi jak iproniazyd, izoniazyd, fenelzyna lub tranylcypromina, stosowane w leczeniu depresji, lub w ciągu 14 dni od przerwania leczenia IMAO (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Qsiva nie wolno stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi przeznaczonymi do zmniejszenia masy ciała.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produktu leczniczego Qsiva nie należy stosować jako substytutu dla żadnego innego produktu leczniczego zawierającego fenterminę lub topiramat. Program zapobiegania ciąży Topiramat podawany kobietom w ciąży może powodować poważne wady wrodzone i zahamowanie wzrostu płodu. Niektóre dane sugerują zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych na działanie topiramatu w życiu płodowym, podczas gdy inne dane nie wskazują na takie zwiększone ryzyko (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem z fenterminą u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Pacjentka musi być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane ze stosowaniem topiramatu z fenterminą w trakcie ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.6). Obejmuje to potrzebę konsultacji specjalistycznej, jeśli kobieta planuje ciążę. Celem tej konsultacji będzie przerwanie leczenia topiramatem z fenterminą i omówienie zmiany na alternatywne metody leczenia przed odstawieniem antykoncepcji, także podkreślenie potrzeby niezwłocznego skontaktowania się ze specjalistą, jeśli

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje metaboliczne W zależności od dawki topiramat indukował CYP3A4 in vitro, co mogło ewentualnie prowadzić do mniejszej ekspozycji i słabszego działania substratów CYP3A4 podawanych jednocześnie z produktem leczniczym Qsiva. Zaleca się kontrolowanie działania w przypadku stosowania wrażliwego substratu CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, ewerolimus, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus i takrolimus) jednocześnie z produktem leczniczym Qsiva. Topiramat hamował CYP2C19 in vitro. Może to wpływać na inne substancje, które są metabolizowane przez ten enzym, takie jak diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol. Jednak nie badano tego in vivo. Wpływ innych produktów leczniczych na stężenie topiramatu, składnika produktu leczniczego Qsiva, w osoczu Leki przeciwpadaczkowe: Fenytoina i karbamazepina powodowały zmniejszenie stężenia topiramatu, składnika produktu leczniczego Qsiva, w osoczu. Dodanie lub wycofanie fenytoiny lub karbamazepiny podczas leczenia produktem leczniczym Qsiva może wymagać dostosowania dawki produktu leczniczego Qsiva. Należy to zrobić poprzez stopniowe dostosowanie aż do uzyskania efektu klinicznego. Hydrochlorotiazyd: Wykazano, że jednoczesne podawanie samego hydrochlorotiazydu z samym topiramatem, składnikiem produktu leczniczego Qsiva, zwiększa Cmax i AUC topiramatu odpowiednio o 27% i 29%. Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum): Podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Qsiva z zielem dziurawca zwyczajnego obserwowano zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu, prowadzące do utraty skuteczności. Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych oceniających możliwość wystąpienia tej interakcji. Wpływ produktu leczniczego Qsiva na stężenia innych produktów leczniczych w osoczu Hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym: Jednoczesne podawanie wielu dawek produktu leczniczego Qsiva 15 mg+92 mg raz na dobę z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 35 µg etynyloestradiolu (składnik estrogenowy) i 1 mg noretysteronu (składnik progestynowy) otyłym, poza tym zdrowym ochotniczkom zmniejszyło ekspozycję na etynyloestradiol o 16% i zwiększyło ekspozycję na noretysteron o 22%. U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym jednocześnie z produktem leczniczym Qsiva należy uwzględnić możliwość zmniejszonej skuteczności działania antykoncepcyjnego oraz częstszego występowania krwawień międzymiesiączkowych.

Pacjentki należy poprosić o zgłaszanie wszelkich zmian dotyczących krwawień. Skuteczność antykoncepcji może być zmniejszona, nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym należy zalecić stosowanie również mechanicznej metody antykoncepcji Leki przeciwpadaczkowe: Dodanie topiramatu do leków przeciwpadaczkowych (karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, prymidon lub lamotrygina) nie miało klinicznie istotnego wpływu na ich stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. U niektórych pacjentów leczenie produktem leczniczym Qsiva i fenytoiną może prowadzić do zwiększenia stężenia fenytoiny w osoczu. Prawdopodobnie wynika to z hamowania CYP2C19 przez topiramat. W rezultacie zaleca się, aby u każdego pacjenta przyjmującego fenytoinę kontrolować stężenie fenytoiny. Leki przeciwcukrzycowe: Metformina Cmax i AUC0-τ metforminy były zwiększone odpowiednio o około 16% i 23%, u zdrowych otyłych pacjentów w przypadku jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek raz na dobę produktu leczniczego Qsiva (15 mg+92 mg) z wielokrotnymi dawkami 500 mg metforminy dwa razy na dobę. Należy odpowiednio kontrolować pacjentów otrzymujących metforminę. Nie zaleca się dostosowania dawki metforminy ani produktu leczniczego Qsiva. Niskie stężenie wodorowęglanów w surowicy wskutek nadmiernego wydalania wodorowęglanów związanego z podawaniem topiramatu może być problemem u pacjentów otyłych, z cukrzycą, leczonych metforminą, którzy już są w grupie ryzyka wystąpienia kwasicy mleczanowej. Nie zaleca się dostosowania dawki ani produktu leczniczego Qsiva, ani metforminy, jednak u pacjentów przyjmujących metforminę należy okresowo badać stężenie wodorowęglanów w surowicy. Pioglitazon Podczas jednoczesnego stosowania pioglitazonu i topiramatu w badaniu klinicznym zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na pioglitazon i jego aktywne metabolity. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane, jednak w przypadku dodania produktu leczniczego Qsiva do leczenia pioglitazonem lub dodania pioglitazonu do leczenia produktem leczniczym Qsiva należy zachować szczególną ostrożność podczas rutynowego kontrolowania pacjentów, aby zapewnić odpowiednią kontrolę cukrzycy. Sitagliptyna Farmakokinetyka sitagliptyny nie uległa zmianie u zdrowych otyłych pacjentów po jednoczesnym podawaniu produktu leczniczego Qsiva (15 mg+92 mg) i sitagliptyny (100 mg). Glibenklamid W badaniu interakcji międzylekowych przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano farmakokinetykę glibenklamidu w stanie stacjonarnym (5 mg/dobę) podawanego w monoterapii i jednocześnie z topiramatem (150 mg/dobę). Podczas podawania topiramatu stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 glibenklamidu o 25%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na aktywne metabolity, 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2), także uległa zmniejszeniu odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu w stanie stacjonarnym nie była zmieniona podczas jednoczesnego podawania glibenklamidu. W przypadku dodania produktu leczniczego Qsiva do leczenia glibenklamidem lub dodania glibenklamidu do leczenia produktem leczniczym Qsiva należy zwrócić szczególną uwagę na rutynowe kontrolowania pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli cukrzycy. Digoksyna: W badaniu z użyciem pojedynczej dawki pole pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) zmniejszyło się o 12% wskutek jednoczesnego podania topiramatu. Nie określono znaczenia klinicznego tej obserwacji. W przypadku dodania lub wycofania produktu leczniczego Qsiva

u pacjentów leczonych digoksyną należy zwrócić szczególną uwagę na rutynowe kontrolowanie stężenia digoksyny w surowicy. Lit: U zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie (o 18% dla AUC) ekspozycji ogólnoustrojowej na lit podczas jednoczesnego podawania z topiramatem w dawce 200 mg/dobę. W przypadku jednoczesnego podawania z topiramatem należy kontrolowania stężenie litu. Rysperydon: Badania interakcji międzylekowych, prowadzone z zastosowaniem dawki pojedynczej u zdrowych ochotników i dawek wielokrotnych u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi, wykazały podobne wyniki. W przypadku jednoczesnego podawania z topiramatem w zwiększanych dawkach, wynoszących 100 i 200 mg/dobę, nie wystąpiła istotna zmiana ekspozycji na rysperydon (podawany w dawkach w zakresie od 1 do 6 mg/dobę) między leczeniem z rysperydonem w monoterapii a leczeniem skojarzonym z topiramatem. Nie wystąpiła również istotna zmiana ekspozycji ogólnoustrojowej na topiramat. Inne rodzaje interakcji Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO): Produkt leczniczy Qsiva jest przeciwwskazany u pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) lub w ciągu 14 dni od przerwania leczenia IMAO (patrz punkt 4.3). Środki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy: Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Qsiva i alkoholu lub innych produktów leczniczych działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie było oceniane w badaniach klinicznych. Zaleca się, aby nie stosować produktu leczniczego Qsiva jednocześnie z alkoholem lub innymi produktami leczniczymi działającymi depresyjnie na OUN. Inhibitory anhydrazy węglanowej: Jednoczesne stosowanie topiramatu, składnika produktu leczniczego Qsiva, z jakimkolwiek innym inhibitorem anhydrazy węglanowej (np. zonisamid, acetazolamid lub dichlorofenamid) może zwiększać nasilenie kwasicy metabolicznej i może również zwiększać ryzyko tworzenia się kamieni nerkowych (patrz punkt 4.4). Leki moczopędne nieoszczędzające potasu: Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Qsiva z lekami moczopędnymi nieoszczędzającymi potasu może nasilać wydalające potas działanie tych leków moczopędnych. W przypadku przepisania produktu leczniczego Qsiva przy stosowaniu produktów leczniczych nieoszczędzających potasu należy kontrolować pacjentów pod kątem hipokaliemii (patrz punkt 4.4). Kwas walproinowy: Jednoczesne podawanie topiramatu, składnika produktu leczniczego Qsiva, z kwasem walproinowym wiązało się z hiperamonemią z towarzyszącą encefalopatią lub bez encefalopatii u pacjentów, którzy tolerowali monoterapię każdym z produktów leczniczych. W większości przypadków objawy podmiotowe i przedmiotowe zmniejszały się po przerwaniu stosowania jednego z produktów leczniczych. To działanie niepożądane nie wynika z interakcji farmakokinetycznych. Występowanie hipotermii, zdefiniowanej jako niezamierzony spadek temperatury ciała do <35°C, zgłaszano w powiązaniu z jednoczesnym stosowaniem topiramatu i kwasu walproinowego, w powiązaniu z hiperamonemią i bez występowania hiperamonemii. To działanie niepożądane u pacjentów stosujących jednocześnie topiramat i walproinian może występować po rozpoczęciu leczenia topiramatem lub po zwiększeniu dawki dobowej topiramatu.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Produkt Qsiva jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Wiadomo, że topiramat ma działanie teratogenne u zwierząt (patrz punkt 5.3) i ludzi. Topiramat przenika przez łożysko u ludzi oraz zgłaszano podobne stężenie w pępowinie i krwi matki. Dane kliniczne z rejestrów ciąż wskazują, że niemowlęta narażone w życiu płodowym na topiramat w monoterapii mają: Poważne wady wrodzone i zahamowanie wzrostu płodu

• Większe ryzyko wrodzonych wad rozwojowych (zwłaszcza rozszczep warg/podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące różnych układów) po ekspozycji w pierwszym trymestrze. Dane z rejestru ciąż North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry dla topiramatu w monoterapii wykazały około 3-krotnie większą częstość występowania dużych wrodzonych wad wrodzonych (4,3%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (1,4%). Dane z obserwacyjnego rejestru populacyjnego z krajów skandynawskich wykazały 2–3-krotnie większą częstość występowania poważnych wad wrodzonych (do 9,5%) w porównaniu z grupą referencyjną nieprzyjmującą leków przeciwpadaczkowych (3,0%). Wydaje się, że u kobiet leczonych topiramatem, których dziecko miało wrodzone wady rozwojowe, występuje większe ryzyko wad rozwojowych w kolejnych ciążach w przypadku ekspozycji na topiramat.
• Większą częstość występowania małej masy urodzeniowej (<2500 gramów) w porównaniu z grupą referencyjną.
• Większa częstość występowania niedoboru masy ciała w stosunku do wieku ciążowego (ang. small for gestational age, SGA; zdefiniowane jako masa ciała poniżej 10. percentyla skorygowana pod względem wieku ciążowego, stratyfikowana względem płci). W rejestrze ciąż North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, ryzyko wystąpienia SGA u dzieci kobiet otrzymujących topiramat wynosiło 18% w porównaniu z 5% u dzieci kobiet zdrowych i nieprzyjmujących leków przeciwpadaczkowych (LPP). Nie można określić długotrwałych następstw SGA. Zaburzenia neurorozwojowe Dane z dwóch obserwacyjnych rejestrów populacyjnych, przeprowadzonych w dużej mierze na tym samym zbiorze danych z krajów skandynawskich, sugerują, że częstość występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu, niepełnosprawności intelektualnej lub zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) może występować od 2 do 3 razy częściej u blisko 300 dzieci matek chorych na padaczkę i narażonych na topiramat w życiu płodowym, w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na LPP. Trzecie obserwacyjne badanie kohortowe, przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, nie wykazało zwiększonej skumulowanej częstości występowania tych powikłań do 8. roku życia u około 1000 dzieci matek chorych na padaczkę narażonych na topiramat w życiu płodowym, w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę nienarażonych na LPP. Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Qsiva jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę niestosujących wysoce skutecznej antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (np. wkładkę wewnątrzmaciczną) lub dwie uzupełniające się formy antykoncepcji, w tym metodę barierową (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5) w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Qsiva. U kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne. Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem/fenterminą u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Pacjentka musi zostać w pełni poinformowana i rozumieć ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Qsiva w trakcie ciąży. Obejmuje to potrzebę konsultacji specjalistycznej, jeśli kobieta planuje ciążę oraz konieczność niezwłocznego skontaktowania się ze specjalistą, jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że może być w ciąży i przyjmuje produkt leczniczy Qsiva. Karmienie piersią Badania na zwierzętach wykazały przenikanie topiramatu do mleka. Wydzielanie topiramatu do mleka nie było oceniane w badaniach z grupą kontrolną. Ograniczone obserwacje u pacjentek wskazują, że topiramat jest w znacznym stopniu przenika do mleka matki. Objawy obserwowane u noworodków/niemowląt przez leczone matki to biegunka, senność, drażliwość i nieprawidłowy przyrost masy ciała. Nie wiadomo, czy fentermina przenika do mleka ludzkiego. Produkt Qsiva nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Płodność Nie określono wpływu topiramatu na płodność u ludzi. Nie ma opublikowanych informacji dotyczących możliwych działań niepożądanych fenterminy na płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Qsiva wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może wystąpić wpływ na funkcje poznawcze, głównie niedobór uwagi. Podczas stosowania topiramatu zgłaszano senność, zawroty głowy, zaburzenia widzenia i (lub) niewyraźne widzenie. Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu lub stosowania ciężkich maszyn, aż do ustalenia wpływu produktu leczniczego Qsiva na daną osobę.

4.8. Działania niepożądane

W najbardziej relewantnej kohorcie 1-rocznej bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Qsiva oceniano na podstawie bazy danych badań klinicznych, składającej się z 3 879 pacjentów (2 318 leczonych produktem leczniczym, 1 561 otrzymujących placebo), którzy uczestniczyli w programie badań klinicznych produktu leczniczego Qsiva jako leczenia w celu zmniejszenia masy ciała u dorosłych pacjentów z nadwagą i otyłością przez okres 1 roku. Kohorta 2-letnia składała się z jednego badania i obejmowała 675 osób, spośród których 448 było leczonych produktem leczniczym Qsiva. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia produktem leczniczym Qsiva w kohorcie 1-rocznej były suchość w jamie ustnej (15%), parestezje (15%) i zaparcia (10% pacjentów). W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane dla produktu leczniczego Qsiva podczas badań klinicznych i występujące częściej u pacjentów leczonych produktem leczniczym Qsiva niż u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych trwających 1 rok. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się częstością zgłaszania. Pojęcia częstości występowania są określone w następujący sposób: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000). Działania niepożądane zgłaszane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu są wymienione jako nieznana częstość występowania.

Tabela 2 Działania niepożądane produktu leczniczego Qsiva z częstością występowania większą niż podczas przyjmowania placebo w badaniach klinicznych* Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia oka

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Częstość: Działanie niepożądane

Niezbyt często: Zakażenie układu moczowego, Rzadko: Zakażenie układu oddechowego, zapalenie zatok przynosowych, grypa, zapalenie oskrzeli, kandydoza, zakażenie ucha Częstość nieznana: Wirusowe zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często: Niedokrwistość Często: Jadłowstręt Niezbyt często: Hipokaliemia, hipoglikemia, zatrzymywanie płynów, odwodnienie, zwiększone łaknienie Rzadko: Kwasica metaboliczna, dna Często: Bezsenność, depresja, lęk Niezbyt często: Nerwowość, zmiana popędu płciowego, zmiana nastroju, pobudzenie, stan splątania, zaburzenia snu (w tym nietypowe sny i koszmary senne), niepokój, zwłaszcza ruchowy, płacz, stres, labilność uczuciowa, zaburzenia emocjonalne, apatia, gniew, napad paniki, paranoja Rzadko: Myśli samobójcze, agresja, anhedonia, reakcja żałoby, bruksizm, awersja do jedzenia, omamy, dezorientacja, dysfemia Częstość nieznana: Próba samobójcza, słowotok Bardzo często: Parestezje Często: Ból głowy, zaburzenia smaku, zawroty głowy, zaburzenia uwagi, niedoczulica, zaburzenia pamięci Niezbyt często: Niepamięć, letarg, ospałość, afazja, drżenie mięśni, zaburzenia funkcji poznawczych, hipogeuzja, migrena, słaba jakość snu, omdlenie, neuropatia, hiperaktywność psychomotoryczna, parosmia, zespół niespokojnych nóg, nieprawidłowa koordynacja ruchowa Rzadko: Formikacja Częstość nieznana: Drgawki, neuralgia Często: Niewyraźne widzenie, suchość oka Niezbyt często: Ból oka, blefarospazm, światłowstręt, fotopsja, podwójne widzenie, świąd oka Rzadko: Zwiększone łzawienie, jaskra, krwotok spojówkowy Częstość nieznana: Jaskra z zamkniętym kątem przesączania, przemijająca ślepota, zaćma, mydriaza, zwyrodnienie plamki żółtej, zapalenie błony naczyniowej Niezbyt często: Szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Rzadko: Głuchota, ból ucha Częstość nieznana: Niedosłuch, wysięk do ucha środkowego Często: Kołatanie serca Niezbyt często: Tachykardia Rzadko: Migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu serca Częstość nieznana: Niewydolność serca Niezbyt często: Nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie, nadciśnienie tętnicze Rzadko: Zakrzepica żył głębokich

Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Zaburzenia układu immunologicznego

Częstość: Działanie niepożądane

Niezbyt często: Kaszel, krwawienie z nosa, duszność, ból gardła i krtani, zatkanie zatok, przekrwienie błony śluzowej nosa, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła Rzadko: Suchość błony śluzowej gardła, wyciek wydzieliny z nosa Częstość nieznana: Polipy nosa, ostra niewydolność oddechowa Bardzo często: Suchość w jamie ustnej, zaparcia Często: Nudności, biegunka, bóle brzucha, niestrawność Niezbyt często: Wzdęcia, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, odbijanie się Rzadko: Nieprzyjemny zapach oddechu, ból dziąseł, zapalenie języka, glossodynia, guzki krwawnicze, nieczęste oddawanie kału Częstość nieznana: Dysfagia, dyskomfort w jamie ustnej, odruch wymiotny Rzadko: Kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego Często: Łysienie Niezbyt często: Świąd, wysypka, sucha skóra, nadmierna potliwość, trądzik, nietypowy zapach skóry, pokrzywka, rumień, nieprawidłowa struktura włosów Rzadko: Łamliwość paznokci Częstość nieznana: Obrzęk naczynioruchowy Niezbyt często: Skurcze mięśni, ból kończyny, bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, osłabienie mięśni, drżenia mięśni Rzadko: Napięcie mięśniowe Niezbyt często: Kamica nerkowa, częstomocz, trudności z oddawaniem moczu, nokturia Rzadko: Nietypowy zapach moczu Częstość nieznana: Ostre uszkodzenie nerek Niezbyt często: Zaburzenia wzwodu, zaburzenia miesiączkowania Często: Zmęczenie, drażliwość, uczucie pragnienia, uczucie zdenerwowania Niezbyt często: Astenia, nietypowe samopoczucie, uczucie zimna, obrzęk obwodowy, ból w klatce piersiowej, większa energia, uczucie gorąca Rzadko: Zaburzenia chodu Częstość nieznana: Uczucie ciała obcego Niezbyt często: Zwiększenie częstości akcji serca, zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny Rzadko: Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi Częstość nieznana: Zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie aktywności hormonu stymulującego tarczycę we krwi, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny glikozylowanej Rzadko: Upadki Częstość nieznana: Nadwrażliwość

*Działania niepożądane nie były włączone, jeśli dla leczenia produktem leczniczym Qsiva zgłoszono tylko 1 zdarzenie Działania niepożądane były również włączone do tabeli, jeśli częstość występowania dla leczenia produktem leczniczym Qsiva nie była większa niż dla stosowania placebo, ale udokumentowano >3 zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane oznaczone „częstość nieznana” były zgłaszane tylko po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych/zdarzeń niepożądanych: Parestezje W badaniach klinicznych (kohorta 1-roczna) częstość występowania działań niepożądanych w postaci parestezji podczas leczenia produktem leczniczym Qsiva była większa w zależności od dawki

w porównaniu z placebo: 3,3%, 11,8% i 17,3% dla produktu leczniczego Qsiva w dawce 3,75+23 mg, 7,5+46 mg i 15+92 mg w porównaniu z 1,2% dla placebo. Objawy były zazwyczaj opisywane jako mrowienie w dłoniach i stopach. Nie zgłoszono żadnego poważnego działania niepożądanego w postaci parestezji, a objawy miały łagodne nasilenie u większości pacjentów (80-86%). Objawy parestezji utrzymywały się przez około 3 miesiące i ustąpiły samoistnie u około 75-80% pacjentów podczas kontynuowania leczenia. Zaburzenia psychiczne W badaniach klinicznych (kohorta 1-roczna) występowało zależne od dawki większe ryzyko zdarzeń niepożądanych wskazujących na zaburzenia psychiczne podczas leczenia produktem leczniczym Qsiva (15,8%, 14,5% i 20,6% odpowiednio dla produktu leczniczego Qsiva w dawce 3,75+23 mg, 7,5+46 mg i 15+92 mg) w porównaniu z placebo (10,3%). Zaburzenia psychiczne obejmowały przeważnie zaburzenia snu, związane z depresją lub związane z lękiem. Większość (94%) działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Nie zgłaszano poważnych zdarzeń. Zdarzenia niepożądane wskazujące na depresję zgłaszano dla 5,0%, 3,8% i 7,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Qsiva odpowiednio w dawkach 3,75+23 mg, 7,5+46 mg i 15+92 mg w porównaniu z 3,4% w grupie otrzymującej placebo. Lęk i zdarzenia powiązane zgłaszano dla 4,6%, 4,8% i 7,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Qsiva odpowiednio w dawkach 3,75+23 mg, 7,5+46 mg i 15+92 mg w porównaniu z 2,6% w grupie placebo. Ponadto w grupie otrzymującej produkt leczniczy Qsiva i grupie otrzymującej placebo zgłoszono po jednym przypadku myśli samobójczych o umiarkowanym nasileniu. Zaburzenia funkcji poznawczych W badaniach klinicznych (kohorta 1-roczna) częstość występowania zdarzeń niepożądanych wskazujących na zaburzenia funkcji poznawczych była większa w grupach otrzymujących produkt leczniczy Qsiva w dawkach 3,75+23 mg, 7,5+46 mg i 1+/92 mg (odpowiednio 2,1%, 5,0% i 7,6%) w porównaniu z placebo (1,5%). Zaburzenia funkcji poznawczych obejmowały przeważnie zaburzenia uwagi i zaburzenia pamięci. Większość (97%) zdarzeń zaburzeń funkcji poznawczych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Nie zgłaszano poważnych zdarzeń. Zaburzenia serca W badaniach klinicznych (kohorta 1-roczna) zdarzenia niepożądane wskazujące na zaburzenia serca zgłaszano z częstością 1,7%, 3,8% i 3,5% dla produktu leczniczego Qsiva w dawkach 3,75+23 mg, 7,5+46 mg i 15+92 mg w porównaniu z 1,8% dla placebo. Zdarzenia niepożądane ze strony serca były przeważnie powiązane z zaburzeniami rytmu serca. Zdarzenia niepożądane wskazujące na zaburzenia rytmu serca (przeważnie kołatania, zwiększenie częstości akcji serca, tachykardia) zgłaszano dla 1,3%, 4,2% i 4,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Qsiva odpowiednio w dawce 3,75+23 mg, 7,5+46 mg i 15+92 mg, w porównaniu z 1,8% w grupie otrzymującej placebo. Poważne zdarzenia zaburzeń rytmu serca zgłoszono dla 0,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Qsiva w porównaniu z 0,3% w grupie otrzymującej placebo. Wszystkie działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Stężenie kreatyniny w surowicy Produkt leczniczy Qsiva może powodować zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, co odzwierciedla obniżenie czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR). Wpływ produktu leczniczego Qsiva15+92 mg na GFR oceniano w badaniu OB-404, 4-tygodniowym badaniu przeprowadzanym z udziałem zdrowych dorosłych z nadwagą i otyłością. Leczenie produktem leczniczym Qsiva 15+92 mg było powiązane ze zmniejszeniem GFR według pomiaru klirensu joheksolu (iGFR); -14,9 ml/min/1,73 m2 (-15,8%) w porównaniu z 1,08 ml/min/1,73 m2 (1,2%) w grupie otrzymującej placebo na zakończenie leczenia. Na zakończenie badania (4 tygodnie od przerwania leczenia) średnia zmiana iGFR od wartości początkowej wynosiła -3,8 ml/min/1,73 m2 (4,0%) dla produktu leczniczego Qsiva w porównaniu z 2,34 ml/min/1,73 m2 (2,6%) dla placebo. W badaniach fazy III maksymalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wynoszące około 15%

zaobserwowano po okresie od 4 do 8 tygodni leczenia. Przeciętnie stężenie kreatyniny w surowicy następnie stopniowo zmniejszało się, ale pozostawało podwyższone w stosunku do początkowych wartości kreatyniny. W tej populacji średnie szacowane GFR przy użyciu równania MDRD zostało zmniejszone po 4 tygodniach leczenia o podobny odsetek. Przeciętnie e-GFR następnie stopniowo zwiększało się, ale pozostawało poniżej wartości początkowych (-5,4 ml/min/1,73 m2). W 1-rocznych badaniach produktu leczniczego Qsiva z grupą kontrolną częstość występowania zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż lub równa 0,3 mg/dl w dowolnym momencie podczas leczenia wynosiła 7,2% i 8,4% dla produktu leczniczego Qsiva w dawkach 7,5+46 mg i 15+92 mg w porównaniu z 2,0% dla placebo. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wynoszące ≥50% powyżej wartości początkowej wystąpiło u 2,0% i 2,8% dla produktu leczniczego Qsiva w dawkach 7,5+46 mg i 15+92 mg w porównaniu z 0,6% dla placebo. Przeciętnie stężenie kreatyniny w surowicy stopniowo zmniejszało się w czasie, ale pozostawało podwyższone w stosunku do początkowych wartości kreatyniny. Wpływ długotrwałego leczenia na czynność nerek jest nieznany. Z tego powodu zaleca się pomiar stężenia kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem i w czasie leczenia produktem leczniczym Qsiva. W badaniach klinicznych (kohorta 1-roczna) działania niepożądane w postaci zmniejszenia nerkowego klirensu kreatyniny, zwiększenia wskaźnika albuminy do kreatyniny w moczu lub zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi były zgłaszane dla po 0,1% pacjentów w grupach terapeutycznych otrzymujących produkt leczniczy Qsiva. Tylko zwiększenie wskaźnika albuminy do kreatyniny w moczu było zgłoszone dla 1 pacjenta otrzymującego placebo (0,1%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku istotnego przedawkowania produktu leczniczego Qsiva leczenie jest przeważnie objawowe. Można zastosować leczenie węglem aktywowanym. Fentermina Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem zatwierdzonej w monoterapii fenterminy wskazuje, że jego objawami przedmiotowymi mogą być: niepokój, zwłaszcza ruchowy, drżenie mięśni, hiperrefleksja, przyspieszony oddech, splątanie, agresja, omamy, stany paniki. Po stymulacji ośrodkowej zazwyczaj występuje zmęczenie i depresja. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy obejmuje zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze oraz zapaść krążeniową. Objawy żołądkowo-jelitowe to: nudności, wymioty, biegunka i skurcze brzucha. Śmiertelne zatrucie zazwyczaj kończy się drgawkami i śpiączką. Postępowanie w przypadku ostrego zatrucia fenterminą jest przeważnie objawowe. Można zastosować barbiturany w celu złagodzenia stymulacji OUN. Zwiększanie się kwasowości moczu zwiększa wydalanie fenterminy. Sugerowano dożylne podanie fentolaminy w przypadku ostrego, ciężkiego nadciśnienia, jeśli jest ono powikłaniem przedawkowania fenterminy.

Topiramat Przedawkowanie topiramatu prowadziło do ciężkiej kwasicy metabolicznej. Inne objawy podmiotowe i przedmiotowe to: drgawki, senność, zaburzenia mowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, zaburzenia koordynacji, stupor, niedociśnienie, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresja. Skutki kliniczne nie były ciężkie w większości przypadków, ale zgłaszano zgony po przedawkowaniu wielu produktów leczniczych, w tym topiramatu w ilości liczonej w gramach. Pacjent, który spożył dawkę od 96 do 110 g topiramatu, został przyjęty do szpitala w śpiączce, która trwała od 20 do 24 godzin, a następnie w pełni wyzdrowiał po 3 do 4 dni. W badaniach in vitro dowiedziono, że węgiel aktywowany adsorbuje topiramat. Wykazano, iż hemodializa jest skutecznym środkiem eliminacji topiramatu z organizmu. Podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania.