Produodopa

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona odpowiadającej na lewodopę u pacjentów, u których występują ciężkie fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i (lub) dyskinezy, w przypadku gdy dostępne połączenia leków stosowanych w chorobie Parkinsona nie przynoszą zadowalających wyników.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produkt leczniczy Produodopa jest podawany w postaci ciągłego wlewu podskórnego, przez 24 godziny na dobę. Zalecana początkowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa jest określana poprzez przeliczenie dobowej dawki przyjmowanej lewodopy na dawkę równoważną lewodopy (ang. levodopa equivalents, LE), a następnie zwiększenie jej w celu uwzględnienia 24-godzinnego podawania produktu (patrz Rozpoczęcie leczenia). Dawkę można dostosować w celu uzyskania odpowiedzi klinicznej, która maksymalizuje okres dobrej sprawności ruchowej (faza „włączenia” – ON) oraz

minimalizuje liczbę i czas trwania epizodów „wyłączenia” – OFF oraz epizodów ON z uciążliwymi dyskinezami. Maksymalna zalecana dawka dobowa foslewodopy wynosi 6000 mg (lub 25 ml produktu leczniczego Produodopa na dobę, co odpowiada około 4260 mg lewodopy na dobę). Produodopa zastępuje leki zawierające lewodopę i inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (ang. catechol-O-methyl transferase, COMT). W razie potrzeby można stosować jednocześnie inne klasy produktów leczniczych stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona. Rozpoczęcie leczenia Pacjenci zakwalifikowani do leczenia produktem leczniczym Produodopa powinni być w stanie zrozumieć działanie systemu podawania i stosować go samodzielnie lub z pomocą opiekuna. Pacjenci powinni zostać przeszkoleni w zakresie prawidłowego stosowania produktu leczniczego Produodopa i systemu podawania (patrz Sposób podawania) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Produodopa oraz, w razie potrzeby, w późniejszym okresie. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Produodopa wymaga wykonania trzech czynności. 

Krok 1: Obliczenie dawki LE na podstawie leków zawierających lewodopę stosowanych w okresie aktywności pacjenta.



Krok 2: Określenie godzinowej szybkości infuzji produktu leczniczego Produodopa.



Krok 3: Określenie objętości dawki nasycającej.

Krok 1: Obliczenie dawki LE na podstawie leków zawierających lewodopę stosowanych w okresie aktywności pacjenta. Ilość lewodopy ze wszystkich postaci zawierających lewodopę stosowanych w okresie aktywności pacjenta w ciągu dnia (zwykle 16 godzin/dobę) należy przeliczyć na LE, stosując odpowiedni mnożnik dawki z Tabeli 1, a następnie zsumować. W tych obliczeniach należy uwzględnić tylko lewodopę i inhibitory COMT. W obliczeniach nie należy uwzględniać lewodopy podawanej w ramach terapii ratunkowej ani żadnych innych leków lub terapii przeciwparkinsonowskich, w tym leków przyjmowanych poza okresem aktywności (np. w nocy). Jeśli w ciągu 24 godzin przyjmowane są jakiekolwiek inhibitory COMT, niezależnie od dawki inhibitora COMT, do sumy LE należy zastosować współczynnik korygujący, jak przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Obliczanie dawek równoważnych lewodopy (LE) Postać lewodopy

Mnożnik dawki

Produkty o natychmiastowym uwalnianiu, w tym zawiesina dojelitowa Produkty o stopniowym uwalnianiu, o kontrolowanym 0,75 a uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu Jeśli stosowany jest jakikolwiek inhibitor COMT, należy pomnożyć sumę obliczonych dawek LE z powyższego punktu przez 1,33a a Lewodopa zawarta w produktach złożonych LD/CD/inhibitor COMT jest zaliczana do lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu i należy ją dodać do dawki LE ze wszystkich innych źródeł lewodopy przed pomnożeniem sumy przez współczynnik korygujący dla inhibitorów COMT (tzn. nie należy stosować współczynnika korygującego COMT do pojedynczej dawki LE). CD = karbidopa; LD = lewodopa; COMT = katecholo-O-metylotransferaza; LE = dawka równoważna lewodopy.

Krok 2: Określenie godzinowej szybkości infuzji produktu leczniczego Produodopa. Sugerowaną początkową szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa na podstawie dawki LE obliczonej w kroku 1 przedstawiono w Tabeli 2. Godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa w Tabeli 2 jest oparta na dawce LE przyjmowanej przez pacjenta podczas typowego 16-godzinnego okresu aktywności (LE16). Jeśli w kroku 1 dawka LE była określona na podstawie okresu aktywności dłuższym lub krótszym niż 16 godzin, dawka LE powinna zostać dostosowana do okresu 16-godzinnego. Aby dostosować dawkę do okresu 16-godzinnego, należy dawkę LE obliczoną w kroku 1 podzielić przez liczbę godzin, w których pacjent zazwyczaj nie śpi, a następnie pomnożyć przez 16. Następnie należy odnieść się do Tabeli 2, w której podano sugerowane początkowe szybkości infuzji produktu leczniczego Produodopa. Można również obliczyć początkową godzinową szybkość infuzji zgodnie ze wzorem podanym w Tabeli 2, gdzie X to liczba godzin czuwania pacjenta na dobę. Godzinowa szybkość infuzji określona w tym kroku powinna zostać wprowadzona jako podstawowa szybkość infuzji podczas programowania pompy (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji obsługi pompy). Tabela 2. Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa LE16 (dawki LE wszystkich doustnych leków zawierających LD, przyjmowanych w ciągu 16-godzinnego okresu aktywności (mg)) < 400 400–499 500–599 600–699 700–799 800–899 900–999 1000–1099 1100–1199 1200–1299 1300–1399 1400–1499 1500–1599 1600–1699 1700–1799 1800–1899 1900–1999 2000–2099 2100–2199 2200–2299 2300–2399 2400–2499 2500–2599 2600–2699 2700–2799 2800–2899 2900–2999

Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz)a podawanego w ciągu 24 godzin 0,15 0,15–0,17 0,17–0,20 0,20–0,24 0,24–0,27 0,27–0,30 0,30–0,34 0,34–0,37 0,37–0,40 0,40–0,44 0,44–0,47 0,47–0,51 0,51–0,54 0,54–0,57 0,57–0,61 0,61–0,64 0,64–0,68 0,68–0,71 0,71–0,74 0,74–0,78 0,78–0,81 0,81–0,84 0,84–0,88 0,88–0,91 0,91–0,94 0,94–0,98 0,98–1,01

3000–3099 1,01–1,04 > 3100 1,04 a Godzinową szybkość infuzji można obliczyć według następującego wzoru, gdzie X oznacza liczbę godzin aktywności pacjenta użytą do określenia dawki LE (np. X = 16 w powyższej tabeli). Godzinowa szybkość infuzji (ml/godz) = [(LE ∙ 0,92 ∙ 1,41) ∕ 240] ∕ X Założenia wykorzystane do wygenerowania „Sugerowanej początkowej godzinowej szybkości infuzji produktu leczniczego Produodopa”:  Całkowita dobowa dawka LE w ciągu 16 godzin jest zwiększona o 50%, aby uwzględnić dawkowanie 24-godzinne  Foslewodopa do podania podskórnego jest o 8% bardziej biodostępna niż lewodopa podawana dojelitowo  Stosunek masy cząsteczkowej foslewodopy i lewodopy wynosi 1,41:1  Jeden mililitr produktu leczniczego Produodopa zawiera 240 mg foslewodopy i 12 mg foskarbidopy  Większość pacjentów z chorobą Parkinsona jest leczona doustnymi lekami przeciwparkinsonowskimi w okresie aktywności (okres leczenia zazwyczaj 16 godzin/dobę); po obliczeniu ilości foslewodopy potrzebnej w ciągu 16-godzinnego okresu, wynik dzieli się przez 240 mg, aby określić liczbę mililitrów potrzebnych w ciągu 16-godzinnego okresu, a następnie dzieli przez 16 godzin w celu ustalenia godzinowej szybkości infuzji LE = dawka równoważna lewodopy; LD = lewodopa. Krok 3: Określenie objętości dawki nasycającej. Dawkę nasycającą można podać bezpośrednio przed rozpoczęciem godzinowej infuzji w celu szybkiego osiągnięcia kontroli objawów w przypadku rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Produodopa w stanie OFF (lub jeśli pompa była wyłączona przez ponad 3 godziny). Dawki nasycające można podawać za pomocą pompy lub doustnych tabletek karbidopy i lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu. W Tabeli 3 podano zalecaną objętość dawki nasycającej (ml) produktu leczniczego Produodopa, którą należy zaprogramować w pompie (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji obsługi pompy) oraz odpowiadającą jej ilość lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu (mg), niezależnie od tego, czy podawany jest jednocześnie obwodowy inhibitor dekarboksylazy DOPA (np. karbidopa, benserazyd). Tabela 3. Określenie objętości produktu leczniczego Produodopa zalecanej do podania dawki nasycającej Zalecana objętość dawki nasycającej (ml), Przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy którą należy zaprogramować w pompie (mg) 0,6 0,9–1,2 150–200 1,5–1,8 250–300 2,0 0,1 ml produktu leczniczego Produodopa zawiera 24 mg foslewodopy (co odpowiada około 17 mg lewodopy). Pompa może podawać dawkę nasycającą w zakresie od 0,1 ml do maksymalnie 3,0 ml, w odstępach co 0,1 ml.

Optymalizacja i konserwacja Personel medyczny może dostosować początkową godzinową szybkość infuzji w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi klinicznej u danego pacjenta. Godzinowa szybkość infuzji powinna być stosowana w sposób ciągły w czasie 24-godzinnej infuzji. W razie potrzeby personel medyczny może zaprogramować i umożliwić 2 różne szybkości godzinowej infuzji (niska/wysoka). Wszystkie szybkości infuzji mogą być dostosowywane w odstępach co 0,01 ml/godzinę (co odpowiada około 1,7 mg lewodopy/godzinę) i nie powinny przekraczać 1,04 ml/godzinę (lub około 4260 mg lewodopy na dobę [6000 mg foslewodopy na dobę]). W pompie zastosowano funkcję bezpiecznego dostępu do konfiguracji dawki, aby uniemożliwić pacjentom wprowadzanie zmian w zaprogramowanych wartościach przepływu lub w funkcji dawki dodatkowej. Produkt leczniczy Produodopa może być przyjmowany samodzielnie lub, w razie konieczności, jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w chorobie Parkinsona, w zależności od oceny lekarza. Podczas infuzji produktu leczniczego Produodopa można rozważyć zmniejszenie dawki innych jednocześnie stosowanych leków stosowanych w chorobie Parkinsona, a następnie dostosowanie dawki produktu leczniczego Produodopa. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Produodopa z innymi lekami zawierającymi lewodopę lub z produktami leczniczymi, które w istotny sposób regulują synaptyczne stężenie dopaminy (takie jak inhibitory COMT). Inna prędkość przepływu Pompa umożliwia również zaprogramowanie dwóch innych szybkości infuzji dla pacjenta (niska/wysoka). Inne szybkości infuzji muszą być włączone i wstępnie zaprogramowane przez personel medyczny i mogą być wybierane przez pacjentów w celu uwzględnienia zmian w zapotrzebowaniu funkcjonalnym, np. obniżenia dawki w nocy lub zwiększenia dawki w przypadku długotrwałej intensywnej aktywności (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji obsługi pompy). Dawki dodatkowe Jeśli lekarz wyrazi na to zgodę, pacjent może samodzielnie podać sobie dodatkową dawkę w celu opanowania ostrych objawów OFF występujących podczas ciągłej infuzji. Objętość dawki dodatkowej można wybrać spośród 5 opcji (patrz Tabela 4). Funkcja dawki dodatkowej jest ograniczona do maksymalnie 1 dawki dodatkowej na godzinę. Jeśli pacjent zużyje 5 lub więcej dodatkowych dawek w ciągu 24-godzinnego/dobowego okresu leczenia, należy rozważyć zmianę podstawowej szybkości infuzji. Możliwość włączenia tej funkcji, jak również minimalny czas wymagany między dawkami dodatkowymi, jest określana przez lekarza i nie może być modyfikowana przez pacjenta (szczegółowe informacje na temat programowania funkcji dodatkowej dawki znajdują się w instrukcji obsługi pompy). Tabela 4. Opcja dawki dodatkowej produktu leczniczego Produodopa Objętość produktu leczniczego Produodopa (ml) 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30

Dawka równoważna lewodopy (mg) 25,5 42,5

4.3. Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Produodopa jest przeciwwskazany u pacjentów z:  nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  jaskrą z wąskim kątem przesączania  ciężką niewydolnością serca  ostrą fazą udaru  ciężkimi zaburzeniami rytmu serca  przeciwwskazane jest stosowanie z produktem leczniczym Produodopa nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A. Należy przerwać podawanie tych inhibitorów co najmniej na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Produodopa. Produkt leczniczy Produodopa można podawać równocześnie z zalecaną przez wytwórcę dawką inhibitora MAO o wybiórczym działaniu na MAO typu B (np. selegiliny chlorowodorek) (patrz punkt 4.5).  chorobami, w których podawanie leków adrenomimetycznych jest przeciwwskazane, np. guz chromochłonny, nadczynność tarczycy oraz zespół Cushinga. Lewodopa może aktywować czerniaka złośliwego i dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Produodopa u pacjentów z podejrzanymi, nierozpoznanymi zmianami skórnymi lub z czerniakiem w wywiadzie.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące produktu leczniczego Produodopa Kilka poniższych ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczy wszystkich produktów zawierających lewodopę, a zatem dotyczy również produktu leczniczego Produodopa.    







Produkt leczniczy Produodopa nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Produodopa pacjentom z ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek, wątroby lub endokrynną, lub z chorobą wrzodową albo drgawkami w wywiadzie. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się zaburzenia rytmu serca, pochodzące z węzła przedsionkowo-komorowego lub komorowe, podczas początkowego dostosowania dawki należy szczególnie dokładnie monitorować czynność serca. Wszystkich pacjentów leczonych produktem leczniczym Produodopa należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zaburzeń psychicznych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozami występującymi w przeszłości lub obecnie. Większa częstość omamów może wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę w tym produkt leczniczy Produodopa. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D2, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem utraty skuteczności działania przeciwparkinsonowskiego lub nasilenia objawów parkinsonizmu (patrz punkt 4.5). Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem leczniczym Produodopa z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent jest dokładnie monitorowany w kierunku zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego. Produkt leczniczy Produodopa może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli produkt leczniczy Produodopa jest podawany pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.5).

 







  

  



U pacjentów z chorobą Parkinsona stosowanie lewodopy wiązano z sennością i epizodami nagłego zasypiania. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Po nagłym odstawieniu leków przeciwparkinsonowskich obserwowano objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), w tym sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała oraz zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, splątanie, śpiączka), a także zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy. U pacjentów z chorobą Parkinsona rzadko obserwowano rabdomiolizę, wtórną do złośliwego zespołu neuroleptycznego, lub ciężkich dyskinez. Dlatego po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania lewodopy z karbidopą należy dokładnie obserwować pacjentów, a szczególnie pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Nie zgłaszano występowania NMS ani rabdomiolizy w związku z podawaniem produktu leczniczego Produodopa. Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Produodopa, mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, a w tym: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido i hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona, w porównaniu do populacji ogólnej, występuje zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka. Nie wyjaśniono, czy zaobserwowane zwiększone ryzyko było spowodowane chorobą Parkinsona czy innymi czynnikami, takimi jak leki stosowane w chorobie Parkinsona. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Produodopa, w każdym ze wskazań, zaleca się pacjentom i personelowi medycznemu regularną kontrolę w celu wykluczenia czerniaka. Najbardziej właściwe jest prowadzenie przez specjalistów (np. dermatologów) okresowych badań skóry. Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o możliwym ryzyku DDS. W celu uniknięcia dyskinez wywołanych przez lewodopę może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Produodopa. Podczas długookresowej terapii produktem leczniczym Produodopa zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. Produkt leczniczy Produodopa zawiera hydrazynę, produkt rozpadu foskarbidopy, która może być genotoksyczna i potencjalnie kancerogenna. Mediana dawki dobowej produktu leczniczego Produodopa wynosi około 2541 mg/dobę foslewodopy i 127 mg/dobę foskarbidopy. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 6000 mg foslewodopy i 300 mg foskarbidopy. Obejmuje to hydrazynę przy medianie ekspozycji do 0,2 mg/dobę i maksymalnej dawce 0,5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne takiej ekspozycji na hydrazynę nie jest znane. Obniżona zdolność do obsługiwania systemu podawania leku może prowadzić do powikłań. W przypadku takich pacjentów, choremu powinien pomagać opiekun (np. pielęgniarka lub bliski krewny). Nagłe lub stopniowe nasilenie bradykinezji może wskazywać na niedrożność urządzenia i wymaga sprawdzenia w celu ustalenia przyczyny. U pacjentów leczonych produktami zawierającym lewodopę z karbidopą notowano polineuropatię. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić, czy u pacjenta w przeszłości występowały objawy polineuropatii oraz znane czynniki ryzyka, a następnie regularnie obserwować. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Produodopa zgłaszano zdarzenia w miejscu infuzji (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia ryzyka zaleca się przestrzeganie zasad aseptyki podczas stosowania tego leku oraz częste zmienianie miejsca infuzji. W badaniach klinicznych u niewielu pacjentów, u których wystąpiły reakcje w miejscu infuzji, wystąpiły również

zakażenia w miejscu infuzji. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie ciężkich reakcji w miejscu infuzji i zakażeń w miejscu infuzji. Produodopa zawiera sód Produkt leczniczy Produodopa zawiera 42,4 mg (około 1,84 mmol) sodu na ml, co odpowiada 2,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna dawka dobowa tego leku zawiera 54% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Produodopa zawiera dużą ilość sodu. Należy to wziąć pod uwagę zwłaszcza u pacjentów stosujących dietę o niskiej zawartości soli.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Produodopa. Wymienione poniżej interakcje odnotowano podczas stosowania odtwórczego produktu zawierającego lewodopę z karbidopą. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Produodopa z następującymi produktami leczniczymi. Leki przeciwnadciśnieniowe Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występowało, gdy lewodopa oraz inhibitor dekarboksylazy zostały dodatkowo zastosowane w leczeniu pacjentów otrzymujących już leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Rzadko informowano o działaniach niepożądanych, w tym nadciśnieniu tętniczym i dyskinezach spowodowanych jednoczesnym podawaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. amoksapiny i trimipraminy) i produktów zawierających karbidopę z lewodopą. Inhibitory COMT (np. tolkapon, entakapon, opikapon) Jednoczesne stosowanie inhibitorów COMT (katecholo-O-metylotransferazy) oraz produktu leczniczego Produodopa może zwiększać biodostępność lewodopy. Konieczne może być dostosowanie dawki produktu leczniczego Produodopa. Inne produkty lecznicze Antagoniści receptorów dopaminy (niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, rysperydon oraz leki przeciwwymiotne, np. metoklopramid), pochodne benzodiazepiny, izoniazyd, fenytoina i papaweryna mogą osłabiać działanie terapeutyczne lewodopy. Pacjenci przyjmujący powyższe produkty lecznicze jednocześnie z produktem leczniczym Produodopa powinni być dokładnie obserwowani w kierunku utraty odpowiedzi terapeutycznej. Inhibitory MAO są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Produodopa, z wyjątkiem selektywnych inhibitorów MAO typu B (np. selegiliny chlorowodorek). Może być konieczne zmniejszenie dawki lewodopy, jeśli dodany jest selektywny inhibitor MAO typu B. Jednoczesne stosowanie selegiliny oraz lewodopy z karbidopą było związane z występowaniem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego. Amantadyna działa synergistycznie z lewodopą i może nasilać działania niepożądane związane z przyjmowaniem lewodopy. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Produodopa.

Sympatykomimetyki (np. leki adrenergiczne, nie tylko salbutamol, fenylefryna, izoproterenol, dobutamina) mogą nasilać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego związane z przyjmowaniem lewodopy. Foskarbidopa została zidentyfikowana jako potencjalny czynnik indukujący CYP1A2 in vitro. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Produodopa w skojarzeniu z wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. fluwoksamina, klozapina, kofeina, teofilina, duloksetyna i melatonina). Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji z innymi lekami, aby ocenić znaczenie kliniczne tego odkrycia.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Produodopa u kobiet w ciąży. Badania lewodopy z karbidopą na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Produodopa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa, a być może także metabolity lewodopy przenikają do mleka ludzkiego. Istnieją dowody, że w czasie leczenia lewodopą laktacja ulega hamowaniu. Nie wiadomo, czy karbidopa lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie karbidopy do mleka. Brak wystarczających danych dotyczących działania produktu leczniczy Produodopa lub jego metabolitów u noworodków i niemowląt. Podczas leczenia produktem leczniczym Produodopa należy przerwać karmienie piersią. Płodność W badaniach wpływu na reprodukcję nie wykazano oddziaływania na płodność szczurów otrzymujących lewodopę/karbidopę.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Produodopa może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa i karbidopa mogą powodować zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjentów leczonych produktem leczniczym Produodopa, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego zasypiania, należy poinformować o konieczności unikania prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których osłabienie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób, z ryzykiem ciężkich obrażeń lub śmierci (np. podczas obsługiwania maszyn), dopóki takie nawracające epizody i senność nie ustąpią (patrz także punkt 4.4).

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) zgłaszanymi we wszystkich badaniach fazy III przez pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Produodopa były zdarzenia w miejscu infuzji (rumień w miejscu infuzji, zapalenie tkanki łącznej w miejscu infuzji, guzek w miejscu infuzji, ból

w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, reakcja w miejscu infuzji i zakażenie w miejscu infuzji), omamy, upadek i niepokój. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach fazy III u pacjentów narażonych na produkt leczniczy Produodopa (379 pacjentów z całkowitą ekspozycją wynoszącą 414,3 pacjentolat, 230 pacjentów z całkowitą ekspozycją wynoszącą ≥ 6 miesięcy, 204 pacjentów z całkowitą ekspozycją wynoszącą ≥ 12 miesięcy) lub dane z badań produktu Duodopa żel dojelitowy w oparciu o częstość występowania w trakcie leczenia, niezależnie od przypisanej przyczynowości, przedstawiono w Tabeli 5 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania jest oparta na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 5. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne

Częstość występowania Bardzo często

Działania niepożądane

Nieznana

Zapalenie tkanki łącznej w miejscu infuzji Zakażenie w miejscu infuzji Zakażenie układu moczowegob Ropień w miejscu infuzji Niedokrwistośćb Leukopeniab Trombocytopeniab Reakcja anafilaktycznab,e

Często

Zmniejszenie apetytu

Bardzo często

Niepokój Depresja Omamyc Nietypowe snyb Pobudzenieb Stan splątania Złudzenia Zaburzenie kontroli impulsów Bezsenność Paranoja Zaburzenie psychotyczne Napady snub Zaburzenie snub Myśli samobójcze Samobójstwo dokonaneb Otępienieb Dezorientacjab Zespół dysregulacji dopaminowej Nastrój euforycznyb Strachb Zwiększone libidob Koszmary senneb Próba samobójczab Nietypowe myślib

Częstoa Często Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Rzadko

Zaburzenia układu nerwowego

Często

Niezbyt często Zaburzenia oka

Niezbyt często

Zaburzenia serca

Często

Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często Często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit

Niezbyt często Często Niezbyt często Rzadko Często

Niezbyt często Rzadko

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często

Zaburzenia funkcji poznawczych Zawroty głowy Ortostatyczne zawroty głowy Dyskinezy Dystonia Bóle głowy Hipestezja Zjawisko ON-OFF Parestezje Polineuropatiad Senność Omdlenia Drżenieb Ataksjab Drgawkib Zaburzenia chodub Jaskra z zamkniętym kątem przesączaniab Kurcz powiekb Podwójne widzenieb Niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowegob Niewyraźne widzenieb Nieregularna częstość pracy sercab Kołatanie serca Nadciśnienie tętnicze Niedociśnienie tętnicze Niedociśnienie ortostatyczne Zapalenie żyłb Duszność Ból jamy ustnej i gardłab Dysfoniab Nieprawidłowy oddechb Rozdęcie brzuchab Bóle brzucha Zaparcia Biegunka Suchość w jamie ustnej Zaburzenie smakub Niestrawnośćb Utrudnione połykanieb Wzdęcie z oddawaniem gazówb Nudności Wymioty Nadmierne wydzielanie ślinyb Bruksizmb Przebarwienie ślinyb Ból językab Czkawkab Kontaktowe zapalenie skóryb Nadmierna potliwośćb Świąd Wysypka

Niezbyt często Rzadko Zaburzenia Często mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg Często moczowych Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Rzadko Bardzo często

Częstoa

Badania diagnostyczne

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Niezbyt często Często

Bardzo często

Łysienieb Rumieńb Pokrzywkab Przebarwienie potub Czerniak złośliwyb Skurcze mięśni Ból szyib Nietrzymanie moczu Zatrzymanie moczu Niewłaściwe zabarwienie moczub Priapizmb Rumień w miejscu infuzji Reakcja w miejscu infuzji Guzek w miejscu infuzji Obrzęk w miejscu infuzji Ból w miejscu infuzji Astenia Uczucie zmęczenia Zasinienie w miejscu infuzji Złuszczenie w miejscu infuzji Wynaczynienie w miejscu infuzji Krwiak w miejscu infuzji Krwotok w miejscu infuzji Stwardnienie w miejscu infuzji Stan zapalny w miejscu infuzji Podrażnienie w miejscu infuzji Naciek w miejscu infuzji Grudka w miejscu infuzji Świąd w miejscu infuzji Wysypka w miejscu infuzji Opuchlizna w miejscu infuzji Złe samopoczucie Obrzęk obwodowy Bólb Bóle w klatce piersiowejb Zwiększenie stężenia aminokwasów (zwiększenie stężenia kwasu metylomalonowego)b Zwiększenie stężenia homocysteiny we krwib Obniżona zawartość witaminy B6 Niedobór witaminy B12b Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie masy ciałab Upadki

a

Wspólne działania niepożądane odnoszące się do zdarzeń w miejscu infuzji włączono, jeśli częstość występowania ≥ 2%. b Te działania niepożądane stwierdzono w przypadku produktu leczniczego Duodopa żel dojelitowy jako działania niepożądane związane ze stosowaniem leku. Jednakże działania te nie były uznawane za działania niepożądane produktu leczniczego Produodopa. Omamy obejmują omamy, omamy wzrokowe, omamy słuchowe, omamy węchowe, omamy dotykowe i omamy mieszane. d Polineuropatia obejmuje neuropatię obwodową, polineuropatię, osłabienie czucia wibracji, obwodową neuropatię czuciową, zaburzenia czucia i utratę czucia. e Na podstawie danych po wprowadzeniu produktu do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Zdarzenia w miejscu infuzji W badaniach fazy III najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Produodopa były reakcje w miejscu infuzji 77,6% (N=294) i zakażenia w miejscu infuzji 41,4% (N=157). W badaniach klinicznych obserwowano zdarzenia w miejscu infuzji, w tym reakcje w miejscu infuzji i zakażenia, często występujące w przypadku infuzji podskórnej produktu leczniczego Produodopa. Większość zdarzeń w miejscu infuzji nie była ciężka, miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowała samoistnie lub po zastosowaniu leczenia, takiego jak antybiotyki i (lub) nacięcie i drenaż. U trzech uczestników z zakażeniami w miejscu infuzji wystąpiło powikłanie w postaci posocznicy, które skutkowało hospitalizacją. Należy monitorować wszelkie zmiany na skórze w miejscu infuzji, które mogą wskazywać na potencjalne zakażenie, takie jak zaczerwienienie połączone z ciepłem, obrzęk, ból i odbarwienie po uciśnięciu. Podczas stosowania tego leku należy przestrzegać zasad aseptyki i rozważyć częstszą niż co 3 dni zmianę miejsca infuzji, używając nowego zestawu do infuzji, jeśli pojawią się takie zmiany na skórze. Zaleca się, aby nowe miejsca infuzji były oddalone o co najmniej 2,5 cm od miejsc używanych w ciągu ostatnich 12 dni. Badania laboratoryjne: Zgłaszano następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych podczas leczenia lewodopą z karbidopą, które należy brać pod uwagę podczas leczenia pacjentów produktem leczniczym Produodopa: podwyższone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, LDH, zwiększone stężenie bilirubiny, glukozy we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego, dodatni odczyn Coombsa oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Notowano obecność leukocytów, bakterii oraz krwi w moczu. Lewodopa z karbidopą, a zatem również produkt leczniczy Produodopa, mogą powodować fałszywie dodatni wynik, gdy stosowany jest test paskowy do wykrywania ciał ketonowych w moczu; reakcja ta nie ulega zmianie pod wpływem gotowania próbki moczu. Zastosowanie testu na obecność glukozy w moczu z oksydazą glukozową może dać fałszywie ujemne wyniki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Produodopa należy natychmiast przerwać infuzję. Postępowanie w przypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem leczniczym Produodopa jest ogólnie takie samo jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu leczniczego Produodopa. Należy zastosować monitorowanie EKG i dokładnie obserwować pacjenta w kierunku wystąpienia zaburzeń rytmu serca, a w razie konieczności zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Pacjentów należy również monitorować pod kątem niedociśnienia tętniczego. Należy uwzględnić możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu leczniczego Produodopa.