Pomalidomid Reig Jofre

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Pomalidomid Reig Jofre w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia zawierający lenalidomid. Produkt leczniczy Pomalidomid Reig Jofre w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej dwa schematy leczenia zawierające zarówno lenalidomid i bortezomib, i u których w trakcie ostatniego leczenia nastąpiła progresja choroby.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie musi być rozpoczęte i prowadzone pod nadzorem lekarzy, którzy mają doświadczenie w leczeniu pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dawkowanie kontynuuje się lub modyfikuje na podstawie obserwacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Pomalidomid Reig Jofre to 4 mg, podawane doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14., w powtarzanych 21-dniowych cyklach. Pomalidomid podaje się w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, w sposób przedstawiony w Tabeli 1. Zalecana dawka początkowa bortezomibu to 1,3 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) raz na dobę, dożylnie lub podskórnie, w dniach wskazanych w Tabeli 1. Zalecana dawka deksametazonu to 20 mg, podawane doustnie raz na dobę, w dniach wskazanych w Tabeli 1. Leczenie z zastosowaniem pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Tabela 1.

Zalecany schemat dawkowania pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem

Cykle 1-8. Pomalidomid (4 mg) Bortezomib (1,3 mg/m2) Deksametazon (20 mg)*

Dzień (21-dniowego cyklu) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

Cykl 9. i kolejne

Dzień (21-dniowego cyklu) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

Pomalidomid (4 mg) Bortezomib

• (1,3 mg/m2) Deksametazon
• (20 mg)* * W przypadku pacjentów w wieku > 75 lat, patrz punkt „Szczególne grupy pacjentów”.

Dostosowanie dawki pomalidomidu lub przerwanie leczenia Warunkiem rozpoczęcia nowego cyklu leczenia pomalidomidem jest liczba neutrofili ≥ 1 x 109/L oraz liczba płytek krwi ≥ 50 x 109/L. Wytyczne dotyczące przerywania leczenia lub zmniejszania dawki pomalidomidu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabeli 2, natomiast poziomy dawek określono w Tabeli 3 poniżej: Tabela 2.

Wytyczne dotyczące dostosowania dawki pomalidomidu∞

Toksyczność Neutropenia* ANC** < 0,5 x 109/L lub gorączka neutropeniczna (gorączka ≥ 38,5°C i ANC < 1 x 109/L) ANC powrót do ≥ 1 x 109/L Każde ponowne zmniejszenie do < 0,5 x 109/L ANC powrót do ≥ 1 x 109/L Trombocytopenia Liczba płytek krwi < 25 x 109/L Liczba płytek krwi powrót do ≥ 50 x 109/L Każde ponowne zmniejszenie do < 25 x 109/L Liczba płytek krwi powrót do ≥ 50 x 109/L Wysypka Wysypka = 2-3. stopnia Wysypka = 4. stopnia lub wysypka z powstawaniem pęcherzy (w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczająca lub pęcherzowa bądź podejrzenie zespołu Stevensa- Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS).

Dostosowanie dawki Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wykonywać CBC*** co tydzień. Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Przerwać leczenie pomalidomidem. Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wykonywać CBC*** co tydzień. Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Przerwać leczenie pomalidomidem. Wznowić leczenie pomalidomidem w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia pomalidomidem. Trwale zakończyć leczenie (patrz punkt 4.4).

Inne Inne działania niepożądane stopnia ≥ 3. związane z pomalidomidem

Przerwać leczenie pomalidomidem na resztę cyklu. Wznowić leczenie w następnym cyklu w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki (aby móc wznowić leczenie, konieczne jest ustąpienie działania niepożądanego lub zmniejszenie się jego nasilenia do ≤ 2. stopnia).

∞ Wytyczne dotyczące dostosowania dawki przedstawione w tej tabeli odnoszą się do pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem. * W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. ** ANC – bezwzględna liczba neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count). ***CBC – morfologia krwi z rozmazem (ang. Complete Blood Count).

Tabela 3.

Zmniejszanie dawki pomalidomidu∞

Poziom dawki Dawka początkowa Poziom dawki -1 Poziom dawki -2 Poziom dawki -3

Doustna dawka pomalidomidu 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg

∞ Zmniejszanie dawki przedstawione w tej tabeli odnosi się do pomalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem.

Jeśli działania niepożądane występują po zmniejszeniu dawki do 1 mg, należy zakończyć leczenie. Silne inhibitory CYP1A2 Jeśli jednocześnie z pomalidomidem podawane są silne inhibitory CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50% (patrz punkty 4.5 i 5.2). Dostosowanie dawki bortezomibu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia i zmniejszania dawki bortezomibu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych lekarze mogą znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) zawierającego bortezomib. Dostosowanie dawki deksametazonu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia i zmniejszania dawki deksametazonu stosowanego w małej dawce w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 4 i 5 poniżej. Jednak, decyzje dotyczące przerywania lub wznowienia leczenia lekarz powinien podejmować zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL). Tabela 4.

Wytyczne dotyczące dostosowania dawki deksametazonu

Toksyczność Dyspepsja = 1-2. stopnia

Dostosowanie dawki Utrzymać dawkę i zastosować leczenie antagonistami receptorów histaminowych (H2) lub lekami równoważnymi. Jeśli objawy nie ustępują, zmniejszyć dawkę o jeden poziom. Przerwać podawanie produktu leczniczego do momentu uzyskania kontroli objawów. Dodać antagonistę receptora H2 lub lek równoważny i wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. W razie potrzeby zastosować leki diuretyczne i zmniejszyć dawkę o jeden poziom.

Dyspepsja ≥ 3. stopnia

Obrzęk ≥ 3. stopnia

Splątanie lub wahania nastroju ≥ 2. stopnia

Przerwać podawanie produktu leczniczego do momentu ustąpienia objawów. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Przerwać podawanie produktu leczniczego do momentu osłabienia mięśni ≤ 1. stopnia. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Zmniejszyć dawkę o jeden poziom. W razie konieczności zastosować insulinę lub doustne leki hipoglikemizujące. Przerwać stosowanie deksametazonu w schemacie leczenia. Zaprzestać podawania deksametazonu do momentu złagodzenia działań niepożądanych do ≤ 2. stopnia. Wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki.

Osłabienie mięśni ≥ 2. stopnia

Hiperglikemia ≥ 3. stopnia Ostre zapalenie trzustki Inne działania niepożądane związane z deksametazonem ≥ 3. stopnia

Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, leczenie deksametazonem należy wznowić w dawce zmniejszonej o jeden poziom w stosunku do wcześniej stosowanej dawki. Tabela 5.

Zmniejszanie dawki deksametazonu

Poziom dawki Dawka początkowa Poziom dawki -1 Poziom dawki -2

Wiek ≤ 75 lat Dawka (cykle 1–8.: dni 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. z 21-dniowego cyklu; cykl ≥ 9.: dni 1., 2., 8., 9. z 21-dniowego cyklu) 20 mg

Wiek > 75 lat Dawka (cykle 1–8.: dni 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. z 21-dniowego cyklu; cykl ≥ 9.: dni 1., 2., 8., 9. z 21-dniowego cyklu) 10 mg

12 mg 8 mg

6 mg 4 mg

Należy zakończyć leczenie deksametazonem, jeśli pacjent w wieku ≤ 75 lat nie toleruje dawki 8 mg lub jeśli pacjent w wieku > 75 lat nie toleruje dawki 4 mg. W przypadku trwałego zakończenia podawania dowolnego produktu leczniczego wchodzącego w skład schematu leczenia, dalsze podawanie pozostałych produktów leczniczych zależy od decyzji lekarza. Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Pomalidomid Reig Jofre to 4 mg, podawana doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21., w każdym 28-dniowym cyklu. Zalecana dawka deksametazonu to 40 mg, podawana doustnie raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu. Leczenie z zastosowaniem pomalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnych objawów toksyczności. Dostosowanie dawki pomalidomidu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące przerywania leczenia lub zmniejszania dawki pomalidomidu w przypadku wystąpienia związanych z nim działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 2. i 3. Dostosowanie dawki deksametazonu lub przerwanie leczenia Wytyczne dotyczące dostosowania dawki deksametazonu w przypadku wystąpienia związanych z nim

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża. Kobiety mogące zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6). Pacjenci płci męskiej, niezdolni do przestrzegania metod antykoncepcji lub postępowania zgodnie z ich wymaganiami (patrz punkt 4.4).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Teratogenność Stosowanie pomalidomidu jest przeciwwskazane w okresie ciąży, ponieważ można spodziewać się działania teratogennego pomalidomidu. Pomalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid stosowany w okresie głównej organogenezy wykazuje działanie teratogenne u szczurów i królików (patrz punkt 5.3). Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki Programu Zapobiegania Ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę. Kryteria określające, że kobieta jest niezdolna do zajścia w ciążę Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za niezdolną do zajścia w ciążę, jeśli spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów: Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa Przeprowadzona wcześniej obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy. Poradnictwo Pomalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków. Pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności produktu leczniczego dla płodu Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia Nawet, jeśli kobieta mogąca zajść w ciążę nie ma miesiączek (amenorrhoea), musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji Pacjentka została poinformowana i rozumie potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu jej pomalidomidu, poprzedzonego uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego

Pacjentka rozumie konieczność wykonywania testów ciążowych i zgadza się na ich wykonywanie nie rzadziej niż co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem pomalidomidu.

W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę, lekarz przepisujący produkt leczniczy musi upewnić się, że: Pacjentka przestrzega zasad Programu Zapobiegania Ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego stopnia ich zrozumienia Pacjentka wyraziła zgodę na wymienione powyżej warunki. W przypadku mężczyzn zażywających pomalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że w trakcie leczenia pomalidomid jest obecny w spermie ludzkiej. W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z potencjalnie wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności wątroby, mężczyźni zażywający pomalidomid muszą spełniać następujące warunki: Rozumieć spodziewane ryzyko teratogenności produktu leczniczego w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę. Rozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznej antykoncepcji przez cały okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu produktu leczniczego i 7 dni po przerwaniu i (lub) zakończeniu leczenia. Dotyczy to także pacjentów płci męskiej po zabiegu wazektomii, którzy powinni używać prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, ponieważ płyn nasienny, pomimo nieobecności plemników, może w dalszym ciągu zawierać pomalidomid. Rozumieć, że jeśli partnerka zajdzie w ciążę podczas gdy mężczyzna jest w trakcie leczenia pomalidomidem lub 7 dni po zakończeniu leczenia, powinien on natychmiast poinformować o tym lekarza oraz że zaleca się, aby partnerka skontaktowała się z lekarzem specjalizującym się lub mającym doświadczenie w teratologii, w celu oceny i uzyskania porady. Antykoncepcja Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia pomalidomidem, a także nawet w przypadku przerwy w stosowaniu produktu leczniczego, chyba że pacjentka zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika opieki zdrowotnej w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, aby można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji. Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady: Implant System terapeutyczny domaciczny uwalniający lewonorgestrel Octan medroksyprogesteronu w postaci depot (o przedłużonym uwalnianiu) Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy Tabletki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel). Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących pomalidomid i deksametazon, nie zaleca się stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz także punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje złożone doustne środki antykoncepcyjne, powinna zmienić stosowaną metodę antykoncepcyjną na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania złożonych doustnych środków

antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5). Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnego krwawienia z pochwy. Należy rozważyć podanie zapobiegawczo antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią. Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź, ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z ostrą neutropenią lub ostrą trombocytopenią. Testy ciążowe U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonanie, pod nadzorem lekarza, testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/mL, zgodnie z lokalną praktyką, jak opisano poniżej. Wymóg ten obejmuje kobiety mogące zajść w ciążę, które bezwzględnie i nieprzerwanie zachowują abstynencję seksualną. W idealnym przypadku, test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie produktu leczniczego powinny odbyć się tego samego dnia. Kobietom mogącym zajść w ciążę, pomalidomid powinien zostać wydany w ciągu 7 dni od jego przepisania. Przed rozpoczęciem leczenia Konieczne jest wykonanie testu ciążowego pod nadzorem lekarza w trakcie wizyty, podczas której został przepisany pomalidomid lub w ciągu 3 dni poprzedzających wizytę u lekarza przepisującego produkt leczniczy, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej ostatnie 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia pomalidomidem. Obserwacja kontrolna i zakończenie leczenia Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany nie rzadziej niż co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisywany jest produkt leczniczy lub w ciągu 3 dni poprzedzających wizytę u lekarza przepisującego produkt leczniczy. Dodatkowe środki ostrożności Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia. Podczas leczenia pomalidomidem (włącznie z przerwami w podawaniu produktu leczniczego) oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu przyjmowania pomalidomidu, pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy. Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie podczas pracy z blistrem lub kapsułką powinni używać rękawiczek jednorazowych. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6). Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania produktu leczniczego W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na pomalidomid, podmiot odpowiedzialny, posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące spodziewanej teratogenności pomalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i dostarczyć wskazówek na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca produkt leczniczy musi poinformować pacjenta o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, wypełnić kartę pacjenta i (lub) narzędzie równoważne, zgodnie z ustaleniami z krajowymi władzami rejestracyjnymi. W porozumieniu z krajowymi władzami rejestracyjnymi, wdrożono system kontrolowanej dystrybucji, obejmujący wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania

przepisywania i (lub) wydawania produktu leczniczego oraz zbierania informacji związanych ze wskazaniem, mający na celu kontrolę wykorzystania produktu leczniczego poza zarejestrowanymi wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej, test ciążowy, wystawienie recepty oraz wydanie produktu leczniczego powinno mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie pomalidomidu kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym. Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia. Hematologiczne zdarzenia niepożądane Najczęściej zgłaszanym hematologicznym działaniem niepożądanym 3. lub 4. stopnia u pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim była neutropenia, a następnie niedokrwistość i trombocytopenia. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich hematologiczne działania niepożądane, szczególnie neutropenia. Należy pouczyć pacjentów, aby bezzwłocznie zgłaszali epizody gorączki. Lekarze powinni obserwować, czy nie występują u pacjentów objawy krwawienia, w tym krwawienia z nosa, szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.8). Morfologię krwi z rozmazem należy monitorować na początku leczenia, raz w tygodniu przez 8 pierwszych tygodni leczenia, a następnie raz w miesiącu. Konieczne może być dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2). U pacjentów może być konieczne zastosowanie produktów krwiopochodnych i (lub) czynników wzrostu. Zdarzenia zatorowo-zakrzepowe U pacjentów przyjmujących pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem lub w skojarzeniu z deksametazonem występowały żylne zdarzenia zatorowo-zakrzepowe (głównie zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna) oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowe (zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) (patrz punkt 4.8). Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej - w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się po pomoc lekarską, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk ramienia lub nogi. Zaleca się (jeśli nie jest to przeciwwskazane) leczenie przeciwzakrzepowe (np. kwasem acetylosalicylowym, warfaryną, heparyną lub klopidogrelem), zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą zastosowania działań profilaktycznych należy podjąć po dokładnej ocenie czynników ryzyka dla określonego pacjenta. Pacjenci w badaniach klinicznych otrzymywali zapobiegawczo kwas acetylosalicylowy lub inne leczenie przeciwzakrzepowe. Stosowanie czynników wpływających na erytropoezę niesie ryzyko zdarzeń zakrzepowych, w tym zakrzepowo-zatorowych. Z tego względu, czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowo-zakrzepowych, powinny być stosowane ostrożnie. Zaburzenia czynności tarczycy Opisano przypadki niedoczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób, mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia. Neuropatia obwodowa Pacjentów z obecną neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia wykluczono z badań klinicznych pomalidomidu. W przypadku, gdy rozważa się leczenie pomalidomidem takich pacjentów, należy zachować właściwe środki ostrożności. Istotne zaburzenia czynności serca Pacjentów z zaburzeniami czynności serca (zastoinową niewydolnością serca [klasa III lub IV według

NYHA]; przebytym w ciągu 12 miesięcy po rozpoczęciu badania, niestabilną lub słabo kontrolowaną dławicą piersiową) wyłączono z badań klinicznych pomalidomidu. Zgłaszano zdarzenia kardiologiczne, w tym przypadki zastoinowej niewydolności serca, obrzęku płuc oraz migotania przedsionków (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą serca lub czynnikami ryzyka dotyczącymi serca. W przypadku, gdy rozważa się leczenie pomalidomidem takich pacjentów, należy zachować właściwe środki ostrożności, w tym okresowe monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych zdarzeń sercowych. Zespół rozpadu guza Największe ryzyko zespołu rozpadu guza dotyczy pacjentów z dużą masą guza przed zastosowaniem leczenia. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności. Drugie pierwotne nowotwory U pacjentów otrzymujących pomalidomid zgłaszano występowanie drugich pierwotnych nowotworów, takich jak rak skóry niebędący czerniakiem (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni dokładnie zbadać pacjentów przed leczeniem oraz w trakcie leczenia, czy nie wystąpiły u nich drugie pierwotne nowotwory, stosując standardowe metody przesiewowe właściwe dla nowotworów i wdrożyć leczenie zgodnie z zaleceniami. Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji dermatologicznych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (TEN) oraz wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy udzielić porady w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów tych reakcji oraz poinformować ich o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia tych objawów. Należy zakończyć stosowanie pomalidomidu w przypadku wystąpienia wysypki złuszczającej lub pęcherzowej lub w przypadku podejrzewania SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia po ustąpieniu tych reakcji. Pacjentów z ciężkimi reakcjami alergicznymi związanymi ze stosowaniem talidomidu lub lenalidomidu w wywiadzie wykluczono z badań klinicznych. U pacjentów tych może występować zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości i nie powinni oni przyjmować pomalidomidu. Należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia pomalidomidem w przypadku wystąpienia wysypki skórnej stopnia 2.-3. Należy trwale zakończyć leczenie pomalidomidem w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego i reakcji anafilaktycznej. Zawroty głowy i splątanie Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i splątania u pacjentów stosujących pomalidomid. Pacjenci muszą unikać sytuacji, w których problemem mogą być zawroty głowy lub splątanie. Pacjenci nie powinni przyjmować, bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, innych produktów leczniczych, które mogą powodować zawroty głowy lub splątanie. Śródmiąższowa choroba płuc Podczas leczenia pomalidomidem obserwowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc oraz chorób pokrewnych, w tym zapalenia płuc. Pacjentów, u których wystąpi ostry atak lub niewyjaśnione pogorszenie objawów ze strony płuc, należy starannie zdiagnozować w celu wykluczenia śródmiąższowej choroby płuc. Leczenie pomalidomidem należy przerwać do czasu zbadania tych objawów. W przypadku potwierdzenia śródmiąższowej choroby płuc należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Leczenie pomalidomidem można wznowić wyłącznie po starannej ocenie korzyści i ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów leczonych pomalidomidem obserwowano znacząco zwiększoną aktywność aminotransferazy alaninowej oraz stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8). Odnotowano również przypadki zapalenia wątroby skutkujące zakończeniem leczenia pomalidomidem. Przez pierwsze 6 miesięcy leczenia pomalidomidem zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby, a później zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Zakażenia U pacjentów przyjmujących pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, co skutkowało zakończeniem leczenia pomalidomidem. Przed rozpoczęciem leczenia pomalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem jest stosowany u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Tacy pacjenci powinni być poddani dokładnej obserwacji w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PWL) W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w tym również przypadki śmiertelne. PWL była zgłaszana od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia pomalidomidem. Przypadki te zwykle zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub wcześniej leczonych inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarze powinni monitorować pacjentów w regularnych odstępach czasu, a także uwzględnić PWL w diagnostyce różnicowej u osób z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami zaburzeń poznawczych i zachowania. Lekarze powinni również doradzić pacjentom, aby poinformowali oni swoich partnerów lub opiekunów o tym, że są w trakcie leczenia, ponieważ osoby trzecie mogą zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy. Ocena PWL powinna opierać się na badaniu neurologicznym, obrazowaniu mózgu metodą rezonansu magnetycznego i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego pod kątem DNA wirusa JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z badaniem w kierunku JCV. Ujemny wynik badania PCR w kierunku JCV nie wyklucza PWL. Jeśli nie będzie możliwe postawienie innej diagnozy, mogą być uzasadnione dodatkowe badania kontrolne i oceny. Jeśli zachodzi podejrzenie PWL, należy wstrzymać dalsze podawanie produktu leczniczego do momentu jej wykluczenia. Jeśli badanie potwierdza PWL, podawanie pomalidomidu musi zostać natychmiast zakończone. Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Zawartość izomaltu Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wpływ pomalidomidu na inne produkty lecznicze Nie przewiduje się, aby pomalidomid podawany jednocześnie z substratami izoenzymów cytochromu P450 lub transporterów, powodował istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne spowodowane hamowaniem bądź indukowaniem tych izoenzymów lub hamowaniem transporterów. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich interakcji, w tym możliwy wpływ pomalidomidu na farmakokinetykę złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych nie zostało ocenione klinicznie (patrz punkt 4.4 „Teratogenność”). Wpływ innych produktów leczniczych na pomalidomid Pomalidomid jest częściowo metabolizowany przez CYP1A2 i CYP3A4/5. Jest on również substratem dla glikoproteiny P. Jednoczesne podawanie pomalidomidu z ketokonazolem - silnym inhibitorem CYP3A4/5 i glikoproteiny P lub karbamazepiną - silnym induktorem CYP3A4/5, nie miało istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na pomalidomid. Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy - silnego

inhibitora CYP1A2 z pomalidomidem w obecności ketokonazolu, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 107% z 90% przedziałem ufności [91% do 124%] w porównaniu do stosowania pomalidomidu z ketokonazolem. W drugim badaniu, oceniającym wyłącznie wpływ inhibitora CYP1A2 na metabolizm, jednoczesne podawanie samej fluwoksaminy z pomalidomidem, zwiększało średnią ekspozycję na pomalidomid o 125% z 90% przedziałem ufności [98% do 157%] w porównaniu do podawania samego pomalidomidu. Jeśli z pomalidomidem podawane są silne inhibitory CYP1A2 (np. cyprofloksacyna, enoksacyna i fluwoksamina), należy zmniejszyć dawkę pomalidomidu o 50%. Deksametazon U pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawanie wielokrotnie pomalidomidu w dawce do 4 mg jednocześnie z 20 mg do 40 mg deksametazonu (słabego do umiarkowanego induktora kilku izoenzymów CYP, w tym CYP3A), nie miało - w porównaniu do pomalidomidu w monoterapii - wpływu na farmakokinetykę pomalidomidu. Wpływ deksametazonu na warfarynę nie jest znany. W trakcie leczenia zalecane jest ścisłe monitorowanie stężenia warfaryny.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety mogące zajść w ciążę/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia pomalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać zakończone, a pacjentkę należy skierować do specjalisty doświadczonego w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania odpowiedniej porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego pomalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady. Pomalidomid jest obecny w spermie ludzkiej. W ramach środków ostrożności wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący pomalidomid muszą używać prezerwatyw podczas całego okresu leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 7 dni po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Ciąża Należy spodziewać się działania teratogennego pomalidomidu u ludzi. Stosowanie pomalidomidu w okresie ciąży oraz u kobiet mogących zajść w ciążę jest przeciwwskazane, chyba że są spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo czy pomalidomid przenika do mleka ludzkiego. Pomalidomid wykryto w mleku karmiących samic szczura, którym wcześniej go podano. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych pomalidomidu u karmionego piersią niemowlęcia, należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu leczniczego, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Stwierdzono, że pomalidomid ma negatywny wpływ na płodność, jak również wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. Pomalidomid podany ciężarnym samicom królika przenikał przez łożysko i był obecny w krwi płodu (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pomalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania pomalidomidu zgłaszano zmęczenie, zmniejszony poziom świadomości, splątanie i zawroty głowy. Należy pouczyć pacjentów, aby w przypadku wystąpienia tych objawów w trakcie leczenia pomalidomidem, nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn lub nie wykonywali żadnych niebezpiecznych czynności.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Najczęściej zgłaszanymi zaburzeniami krwi i układu chłonnego były neutropenia (54,0%), trombocytopenia (39,9%) i niedokrwistość (32,0%). Do innych najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: neuropatia obwodowa czuciowa (48,2%), zmęczenie (38,8%), biegunka (38,1%), zaparcia (38,1%) i obrzęk obwodowy (36,3%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym neutropenia (47,1%), trombocytopenia (28,1%) i niedokrwistość (15,1%). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie płuc (12,2%). Do innych zgłaszanych ciężkich działań niepożądanych należały: gorączka (4,3%), zakażenie dolnych dróg oddechowych (3,6%), grypa (3,6%), zatorowość płucna (3,2%), migotanie przedsionków (3,2%) i ostre uszkodzenie nerek (2,9%). Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były zaburzenia krwi oraz układu chłonnego, w tym niedokrwistość (45,7%), neutropenia (45,3%) oraz trombocytopenia (27%); zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym zmęczenie (28,3%), gorączka (21%), obrzęk obwodowy (13%); zakażenia i zarażenia pasożytnicze, w tym zapalenie płuc (10,7%). Działania niepożądane dotyczące neuropatii obwodowej zgłoszono u 12,3% pacjentów, natomiast przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u 3,3% pacjentów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi 3. lub 4. stopnia były zaburzenia krwi i układu chłonnego, w tym neutropenia (41,7%), niedokrwistość (27%) i trombocytopenia (20,7%); zakażenia i zarażenia pasożytnicze, w tym zapalenie płuc (9%); zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania, w tym zmęczenie (4,7%), gorączka (3%) oraz obrzęk obwodowy (1,3%). Najczęściej zgłaszanym ciężkim działaniem niepożądanym było zapalenie płuc (9.3%). Inne zgłaszane ciężkie działania niepożądane obejmowały gorączkę neutropeniczną (4%), neutropenię (2,0%), trombocytopenię (1,7%) oraz zdarzenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (1,7%). Działania niepożądane występowały częściej w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, pomalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w Tabeli 7., według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania wszystkich działań niepożądanych oraz działań niepożądanych 3. lub 4. stopnia. Częstości działań niepożądanych zdefiniowano zgodnie z aktualnymi wytycznymi jako następujące: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) oraz częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego pomalidomid do obrotu Leczenie skojarzone Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia

Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Wszystkie Działania działania niepożądane niepożądane 3-4. stopnia

Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3-4. stopnia

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc

Bardzo często

Bardzo często

Leczenie skojarzone

Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Wszystkie Działania działania niepożądane niepożądane 3-4. stopnia

Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3-4. stopnia

Zapalenie płuc (zakażenia bakteryjne, wirusowe oraz grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne)

Bardzo często

Często

Zapalenie oskrzeli

Bardzo często

Często

Często

Niezbyt często

Zakażenie górnych dróg oddechowych Wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych Posocznica

Bardzo często

Często

Często

Często

Bardzo często

Często

Często

Wstrząs septyczny

Często

Często

Posocznica neutropeniczna

Często

Często

Zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridium difficile

Często

Często

Bronchopneumonia

Często

Często

Zakażenie dróg oddechowych

Często

Często

Często

Często

Zakażenie dolnych dróg oddechowych Zakażenie płuc

Często

Często

Często

Niezbyt często

Grypa

Bardzo często

Często

Zapalenie oskrzelików

Często

Często

Zakażenie dróg moczowych

Bardzo często

Często

Zapalenie nosogardzieli

Często

Półpasiec

Często

Niezbyt często

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B

Częstość nieznana*

Częstość nieznana*

Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia

Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rak podstawnokomórkowy

Często

Niezbyt często

Rak podstawnokomórkowy skóry -

Niezbyt często

Niezbyt często

Rak płaskonabłonkowy skóry

Niezbyt często

Niezbyt często

Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia

Bardzo często

Bardzo często

Bardzo często

Bardzo często

Trombocytopenia

Bardzo często

Bardzo często

Bardzo często

Bardzo często

Leukopenia

Bardzo często

Często

Bardzo często

Często

Leczenie skojarzone Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia

Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Wszystkie Działania działania niepożądane niepożądane 3-4. stopnia

Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3-4. stopnia

Niedokrwistość

Bardzo często

Bardzo często

Bardzo często

Bardzo często

Gorączka neutropeniczna

Często

Często

Często

Często

Limfopenia

Często

Często

Pancytopenia

Często*

Często*

Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk naczynioruchowy

Często*

Niezbyt często*

Pokrzywka

Często*

Niezbyt często*

Reakcja anafilaktyczna

Częstość nieznana* Częstość nieznana*

Częstość nieznana* -

Niezbyt często*

Odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego Zaburzenia endokrynologiczne Niedoczynność tarczycy

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia

Bardzo często

Często

Hiperglikemia

Bardzo często

Często

Hipomagnezemia

Często

Często

Hipokalcemia

Często

Często

Hipofosfatemia

Często

Często

Hiperkaliemia

Często

Często

Często

Często

Hiperkalcemia

Często

Często

Hiponatremia

Często

Często

Zmniejszony apetyt

Bardzo często

Niezbyt często

Hiperurykemia

Często*

Często*

Zespół rozpadu guza

Niezbyt często* Niezbyt często*

Bezsenność

Bardzo często

Często

Depresja

Często

Często

Splątanie

Często

Często

Bardzo często

Często

Często

Niezbyt często

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego Neuropatia obwodowa czuciowa

Leczenie skojarzone Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia

Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Wszystkie Działania działania niepożądane niepożądane 3-4. stopnia

Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3-4. stopnia

Zawroty głowy

Bardzo często

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Drżenie

Bardzo często

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Omdlenie

Często

Często

Neuropatia obwodowa czuciowo-ruchowa Parestezje

Często

Często

Często

Zaburzenia smaku

Często

Zmniejszony poziom świadomości Krwotok wewnątrzczaszkowy

Często

Często

Często*

Niezbyt często*

Zdarzenia mózgowo-naczyniowe -

Niezbyt często* Niezbyt często*

Często

Często

Często

Często

Migotanie przedsionków

Bardzo często

Często

Często*

Często*

Niewydolność serca

Często*

Często*

Zawał mięśnia sercowego

Często*

Niezbyt często*

Zakrzepica żył głębokich

Często

Niezbyt często

Często

Niezbyt często

Niedociśnienie tętnicze

Często

Często

Nadciśnienie tętnicze

Często

Często

Zaburzenia oka Zaćma Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność

Bardzo często

Często

Bardzo często

Często

Kaszel

Bardzo często

Bardzo często

Niezbyt często

Zatorowość płucna

Często

Często

Często

Niezbyt często

Krwawienie z nosa

Często*

Niezbyt często*

Śródmiąższowa choroba płuc

Często*

Niezbyt często*

Bardzo często

Często

Bardzo często

Często

Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka

Leczenie skojarzone Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia

Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Wszystkie Działania działania niepożądane niepożądane 3-4. stopnia

Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3-4. stopnia

Wymioty

Bardzo często

Często

Często

Często

Nudności

Bardzo często

Niezbyt często

Bardzo często

Niezbyt często

Zaparcie

Bardzo często

Często

Bardzo często

Często

Ból brzucha

Bardzo często

Często

Ból nadbrzusza

Często

Niezbyt często

Zapalenie jamy ustnej

Często

Niezbyt często

Suchość w jamie ustnej

Często

Wzdęcie jamy brzusznej

Często

Niezbyt często

Krwawienie z przewodu pokarmowego

Często

Niezbyt często

Niezbyt często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Hiperbilirubinemia

Niezbyt często

Zapalenie wątroby

Niezbyt często* -

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka

Bardzo często

Często

Często

Często

Świąd

Często

Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi Toksyczna rozpływna martwica naskórka Zespół Stevensa-Johnsona -

Częstość nieznana* Częstość nieznana* Częstość nieznana*

Częstość nieznana* Częstość nieznana* Częstość nieznana*

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Osłabienie mięśni

Bardzo często

Często

Ból pleców

Bardzo często

Często

Ból kości

Często

Niezbyt często

Bardzo często

Często

Skurcze mięśni

Bardzo często

Bardzo często

Niezbyt często

Zaburzenia nerek i dróg moczowych Ostre uszkodzenie nerek

Często

Często

Przewlekłe uszkodzenie nerek

Często

Często

Zatrzymanie moczu

Często

Często

Często

Niezbyt często

Niewydolność nerek

Często

Często

Leczenie skojarzone Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia

Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Wszystkie Działania działania niepożądane niepożądane 3-4. stopnia

Pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Wszystkie działania niepożądane

Działania niepożądane 3-4. stopnia

Często

Często

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Ból w obrębie miednicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie

Bardzo często

Często

Bardzo często

Często

Gorączka

Bardzo często

Często

Bardzo często

Często

Obrzęk obwodowy

Bardzo często

Często

Bardzo często

Często

Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego Obrzęk

Często

Często

Często

Często

Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zmniejszenie masy ciała

Często

Często

Często

Często

Często

Często

Zmniejszona liczba neutrofili

Często

Często

Zmniejszona liczba białych krwinek Zmniejszona liczba płytek krwi

Często

Często

Często

Często

Zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Często*

Niezbyt często*

Upadek

Często

Często

* Zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu.

Opis wybranych działań niepożądanych Dane dotyczące częstości występowania pochodzą z badań klinicznych z udziałem pacjentów leczonych pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Pom + Btz + Dex) lub z deksametazonem (Pom + Dex). Teratogenność Pomalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Stwierdzono, że pomalidomid po podaniu w okresie głównej organogenezy działa teratogennie zarówno u szczurów jak i u królików (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania pomalidomidu w okresie ciąży można spodziewać się wystąpienia działania teratogennego pomalidomidu u ludzi (patrz punkt 4.4). Neutropenia i trombocytopenia Neutropenia występowała u maksymalnie 54,0% pacjentów (Pom + Btz + Dex) (stopnia 3. lub 4. u 47,1% (Pom + Btz + Dex)). Neutropenia prowadziła do zakończenia leczenia pomalidomidem u 0,7% pacjentów i rzadko była ciężka.

Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,2% (Pom + Btz + Dex) i 6,7% (Pom + Dex) pacjentów i miała ona ciężkie nasilenie u 1,8% (Pom + Btz + Dex) i 4,0% (Pom + Dex) pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trombocytopenia występowała u 27,0% (Pom + Dex) i 39,9% (Pom + Btz + Dex) pacjentów. Trombocytopenia 3. lub 4. stopnia wystąpiła u 20,7% (Pom + Dex) i 28,1% (Pom + Btz + Dex) pacjentów, prowadziła do zakończenia leczenia pomalidomidem u 0,7% (Pom + Btz + Dex) i 0,7% (Pom + Dex) pacjentów i była ciężka u 0,7% (Pom + Btz + Dex) i 1,7% (Pom + Dex) pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4). Neutropenia i trombocytopenia występowały częściej w trakcie pierwszych 2 cykli leczenia pomalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem lub z deksametazonem. Zakażenia Zakażenia były najczęstszymi niehematologicznymi objawami toksyczności. Zakażenie wystąpiło u 83,1% (Pom + Btz + Dex) i 55,0% (Pom + Dex) pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 34,9% (Pom + Btz + Dex) i 24,0% (Pom + Dex)). Zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie płuc były najczęściej występującymi zakażeniami. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (5. stopnia) wystąpiły u 2,7% (Pom + Dex) i 4,0% (Pom + Btz + Dex) pacjentów. Zakażenia prowadziły do zakończenia leczenia pomalidomidem u 2,0% (Pom + Dex) i 3,6% (Pom + Btz + Dex) pacjentów. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe Wszystkim pacjentom uczestniczącym w badaniach klinicznych obowiązkowo podawano zapobiegawczo kwas acetylosalicylowy (oraz inne przeciwzakrzepowe produkty lecznicze u pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka). Zaleca się leczenie przeciwzakrzepowe, o ile nie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.4). Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) wystąpiła u 3,3% (Pom + Dex) i 12,2% (Pom + Btz + Dex) pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 1,3% (Pom + Dex) i 5,8% (Pom + Btz + Dex) pacjentów). ŻChZZ określono jako ciężką u 1,7% (Pom + Dex) i 4,7% (Pom + Btz + Dex) pacjentów. Nie zgłoszono żadnych działań ze skutkiem śmiertelnym, a wystąpienie ŻChZZ wiązało się z zakończeniem leczenia pomalidomidem u maksymalnie 2,2% (Pom + Btz + Dex) pacjentów. Neuropatia obwodowa  Pomalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem Pacjentów z aktualnie występującą neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia z występowaniem bólu w ciągu 14 dni poprzedzających randomizację wykluczono z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa wystąpiła u 55,4% pacjentów (stopnia 3. u 10,8%; stopnia 4. u 0,7%). Częstość występowania skorygowana względem ekspozycji była porównywalna we wszystkich leczonych grupach. W przybliżeniu u 30% pacjentów doświadczających neuropatii obwodowej stwierdzono na początku badania występowanie neuropatii w wywiadzie. Neuropatia obwodowa prowadziła do zakończenia leczenia bortezomibem u około 14,4%, pomalidomidem u 1,8% i deksametazonem u 1,8% w grupie pacjentów otrzymujących Pom + Btz + Dex i 8,9% w grupie pacjentów otrzymujących Btz + Dex.  Neuropatia obwodowa - pomalidomid w skojarzeniu z deksametazonem Pacjentów z aktualnie występującą neuropatią obwodową ≥ 2. stopnia wykluczono z badań klinicznych. Neuropatia obwodowa wystąpiła u 12,3% pacjentów (stopnia 3. lub 4. u 1,0%). Żaden z przypadków neuropatii obwodowej nie został uznany za ciężki, a neuropatia obwodowa prowadziła do zakończenia leczenia u 0,3% pacjentów (patrz punkt 4.4). Krwawienia Zgłaszano występowanie zaburzeń krwotocznych u pacjentów stosujących pomalidomid, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka, takimi jak jednoczesne stosowanie produktów leczniczych zwiększających skłonność do krwawień. Zdarzenia krwotoczne obejmowały krwawienie z nosa, krwotok wewnątrzczaszkowy oraz krwawienie z przewodu pokarmowego.

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem pomalidomidu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej oraz ciężkich reakcji skórnych, w tym SJS, TEN oraz DRESS. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z lenalidomidem lub talidomidem, nie należy stosować pomalidomidu (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 4 do 18 lat), u których doszło do nawrotu albo progresji guza mózgu, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania pomalidomidu u pacjentów dorosłych (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych; Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

W badaniach, w których pomalidomid podawano w dawce pojedynczej 50 mg zdrowym ochotnikom, nie zgłaszano ciężkich działań niepożądanych w związku z przedawkowaniem. W badaniach, w których pacjentom ze szpiczakiem mnogim podawano dawki do 10 mg na dobę w dawkach wielokrotnych, nie zgłaszano ciężkich działań niepożądanych w związku z przedawkowaniem. Toksycznością ograniczającą dawkę była mielosupresja. Badania wykazały, że pomalidomid był usuwany przez hemodializę. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie podtrzymujące.