Plerixafor Biofar

4.1. Wskazania do stosowania

Dorośli Produkt leczniczy Plerixafor Biofar w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest stosowany do zwiększenia mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych we krwi obwodowej w celu ich pobrania, a następnie autologicznego przeszczepienia dorosłym pacjentom z chłoniakiem lub szpiczakiem mnogim, u których mobilizacja tych komórek jest niewystarczająca (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Produkt leczniczy Plerixafor Biofar w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest stosowany do zwiększenia mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych we krwi obwodowej w celu ich pobrania, a następnie autologicznego przeszczepienia dzieciom z chłoniakiem lub złośliwymi guzami litymi, jak również: - zapobiegawczo, gdy przewiduje się, że liczba krążących komórek macierzystych w przewidywanym dniu pobrania, po odpowiedniej mobilizacji za pomocą G-CSF (z chemioterapią lub bez chemioterapii) będzie niewystarczająca w odniesieniu do oczekiwanej liczby macierzystych komórek krwiotwórczych, - u pacjentów, u których uprzednio nie udało się pobrać wystarczającej liczby macierzystych komórek krwiotwórczych (patrz punkt 4.2).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Plerixafor Biofar powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz dysponujący doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Procedury mobilizacji komórek i aferezy należy wykonywać we współpracy z ośrodkiem onkologicznym lub hematologicznym dysponującym odpowiednim doświadczeniem i możliwością prawidłowego monitorowania krwiotwórczych komórek progenitorowych.

Wiek powyżej 60 lat i (lub) wcześniej stosowana chemioterapia mielosupresyjna i (lub) wcześniej stosowana intensywna chemioterapia i (lub) maksymalna liczba krążących komórek macierzystych poniżej 20 komórek macierzystych na mikrolitr zostały zidentyfikowane jako czynniki predykcyjne wystąpienia słabej mobilizacji. Dawkowanie Dorośli Zalecana dobowa dawka pleryksaforu podawana we wstrzyknięciu podskórnym (sc.) wynosi:

• 20 mg – dawka stała lub 0,24 mg/kilogram masy ciała (kg mc.) u pacjentów o masie ciała 83 kg i mniejszej (patrz punkt 5.2).
• 0,24 mg/kg mc. u pacjentów o masie ciała większej niż 83 kg. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) Zalecana dobowa dawka pleryksaforu podawana we wstrzyknięciu podskórnym (sc.) wynosi:
• 0,24 mg/kg mc. (patrz punkt 5.1). Każda fiolka pleryksaforu zawiera 1,2 mL wodnego roztworu do wstrzykiwań o stężeniu 20 mg/mL, co odpowiada zawartości 24 mg pleryksaforu. Pleryksafor należy sporządzić odpowiednio dobierając wielkość strzykawki do masy ciała pacjenta. U pacjentów o małej masie ciała, do 45 kg, można używać strzykawki o pojemności 1 mL, do stosowania u niemowląt. Ten typ strzykawki posiada dużą podziałkę na 0,1 mL i mniejszą podziałkę na 0,01 mL, dlatego jest ona odpowiednia do podawania pleryksaforu w dawce 240 mikrogramów/kg mc. u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 9 kg. U pacjentów o masie ciała powyżej 45 kg, można używać strzykawki o pojemności 1 mL lub 2 mL z podziałką pozwalającą na pomiar objętości do 0,1 mL. Produkt leczniczy podaje się we wstrzyknięciu podskórnym na 6 do 11 godzin przed rozpoczęciem każdej aferezy, po 4-dniowym leczeniu wprowadzającym G-CSF. W badaniach klinicznych pleryksafor zwykle podawano przez 2 do 4 (i do 7) kolejnych dni. Dawkę należy obliczać na podstawie masy ciała pacjenta zmierzonej w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki pleryksaforu. W badaniach klinicznych dawkę pleryksaforu obliczano dla pacjentów o wadze do 175% należnej masy ciała. Nie prowadzono badań dotyczących dawkowania ani leczenia pleryksaforem pacjentów o wadze przekraczającej 175% należnej masy ciała. Należną masę ciała można obliczyć z poniższych równań: Mężczyźni (kg): Kobiety (kg):

50 + 2,3 x [(wzrost (cm) x 0,394) – 60] 45,5 + 2,3 x [(wzrost (cm) x 0,394) – 60]

Większej masie ciała towarzyszy większa ekspozycja ogólnoustrojowa dlatego, nie należy stosować pleryksaforu w dawkach większych niż 40 mg na dobę. Zalecane produkty lecznicze w leczeniu skojarzonym W przełomowych badaniach klinicznych potwierdzających wskazania do stosowania pleryksaforu wszyscy uczestnicy otrzymywali G-CSF raz na dobę rano w dawce 10 mikrogramów/kg mc. przez 4 kolejne dni przed podaniem pierwszej dawki pleryksaforu i codziennie rano przed aferezą. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny 20-50 mL/min, dawkę pleryksaforu należy zmniejszyć o jedną trzecią do 0,16 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.2). Istnieją niepełne dane kliniczne dotyczące tej modyfikacji dawkowania. Aktualne niepełne doświadczenie kliniczne nie pozwala na publikację

innych zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny <20 mL/min ani zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów hemodializowanych. Ponieważ większej masie ciała towarzyszy większa ekspozycja ogólnoustrojowa, nie należy przekraczać dobowej dawki pleryksaforu 27 mg u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 mL/min. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pleryksaforu u dzieci (w wieku od 1 roku do mniej niż 18 lat) były oceniane w otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu (patrz punkty 4.8, 5.1 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat) Nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek. Zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku z klirensem kreatyniny ≤50 mL/min (patrz wyżej, Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek). Na ogół należy zachować ostrożność podczas ustalania dawkowania dla pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ częstość występowania zaburzeń czynności nerek wrasta z wiekiem. Sposób podawania Produkt leczniczy Plerixafor Biofar należy podawać podskórnie. Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Przed podaniem produktu leczniczego należy wzrokowo sprawdzić zawartość fiolki. Nie podawać tego produktu leczniczego, jeśli widoczne są odbarwienia lub cząstki stałe. Ponieważ produkt leczniczy Plerixafor Biofar jest dostarczany w postaci jałowej, niezawierającej konserwantów, należy stosować aseptyczną technikę pracy podczas pobierania zawartości fiolki do odpowiedniej strzykawki do wstrzyknięć podskórnych (patrz punkt 6.3).

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Mobilizacja komórek nowotworowych u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka i szpiczaka mnogiego Po zastosowaniu pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF w celu mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka lub szpiczaka mnogiego podczas leukaferezy może dojść do pobrania komórek nowotworowych uwolnionych ze szpiku kostnego. Wyniki wskazują, że w przypadku mobilizacji komórek nowotworowych, liczba zmobilizowanych komórek nowotworowych nie wzrasta po zastosowaniu pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF w porównaniu do zastosowania samego G-CSF. Mobilizacja komórek nowotworowych u pacjentów z rozpoznaniem białaczki Pleryksafor i G-CSF podawano pacjentom z rozpoznaniem ostrej białaczki szpikowej i białaczki plazmatycznej w ramach programu rozszerzonego dostępu. W niektórych przypadkach stwierdzono zwiększenie liczby komórek białaczkowych we krwi. Podczas mobilizacji komórek krwiotwórczych pleryksafor może powodować mobilizację i przedostawanie się komórek białaczkowych do produktu aferezy. Tak więc nie zaleca się stosowania pleryksaforu w celu mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych ani pobierania szpiku kostnego u pacjentów z rozpoznaniem białaczki.

Efekty hematologiczne Hiperleukocytoza Stosowanie pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF powoduje zwiększenie puli krążących leukocytów oraz macierzystych komórek krwiotwórczych. Podczas leczenia pleryksaforem należy monitorować leukocytozę. W przypadku stosowania pleryksaforu u pacjentów z neutrofilią krwi obwodowej przekraczającą 50 x 109/l należy uwzględnić wszystkie przesłanki kliniczne. Małopłytkowość Małopłytkowość, znane powikłanie aferezy, obserwowano również u pacjentów otrzymujących pleryksafor. Podczas stosowania pleryksaforu i aferezy należy monitorować liczbę płytek krwi. Reakcje alergiczne Stwierdzono niezbyt częste przypadki reakcji ogólnoustrojowych (np. pokrzywka, obrzęk okołogałkowy, duszność lub niedotlenienie) związanych ze stosowaniem pleryksaforu we wstrzyknięciach podskórnych (patrz punkt 4.8). Objawy ustępowały samoistnie lub pod wpływem leczenia (stosowano np. leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy, nawodnienie lub tlenoterapię). Po wprowadzeniu produktu do obrotu na całym świecie zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych, w tym wstrząsu anafilaktycznego. Ze względu na ryzyko tych reakcji należy stosować odpowiednie środki ostrożności. Reakcje wazowagalne Po wstrzyknięciach podskórnych mogą wystąpić reakcje wazowagalne, niedociśnienie ortostatyczne i (lub) omdlenia (patrz punkt 4.8). Ze względu na ryzyko wymienionych reakcji należy stosować odpowiednie środki ostrożności. Wpływ na śledzionę W badaniach przedklinicznych stwierdzono związek pomiędzy hematopoezą pozaszpikową a większą bezwzględną lub względną masą śledziony u szczurów, którym podawano pleryksafor we wstrzyknięciach podskórnych raz na dobę przez dłuższy okres (2 do 4 tygodni) w dawkach ok. 4-krotnie przekraczających zalecane dla ludzi. W badaniach klinicznych nie prowadzono szczegółowych analiz rozmiarów śledziony u pacjentów otrzymujących pleryksafor. W czasie podawania pleryksaforu w skojarzeniu z czynnikiem wzrostu G-CSF zgłaszano przypadki powiększenia i (lub) pęknięcia śledziony. Należy wykonać badanie śledziony, jeśli podczas stosowania pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF wystąpi ból w lewym nadbrzuszu i (lub) okolicy łopatki lub barku. Sód Produkt leczniczy Plerixafor Biofar zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy ten produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W badaniach in vitro nie stwierdzono udziału enzymów CYP układu P-450 w metabolizmie pleryksaforu ani indukcji lub inhibicji enzymów CYP P-450 pod wpływem pleryksaforu. W badaniu in vitro pleryksafor nie działał jako substrat ani inhibitor glikoproteiny P. W badaniach klinicznych po dodaniu rytuksymabu do schematu leczenia mobilizującego (pleryksafor i G-CSF) pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym nie stwierdzono wpływu na bezpieczeństwo pacjentów ani uzysk komórek CD34+.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pleryksaforu u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania farmakodynamicznego postuluje się występowanie wad wrodzonych u dzieci kobiet, które przyjmowały pleryksafor w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować produktu leczniczego Plerixafor Biofar w ciąży, jeśli stan kliniczny kobiety nie wymaga leczenia pleryksaforem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pleryksafor przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla niemowlęcia karmionego piersią. Podczas stosowania produktu leczniczego Plerixafor Biofar należy przerwać karmienie piersią. Płodność Wpływ pleryksaforu na płodność mężczyzn i kobiet nie jest znany (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Plerixafor Biofar może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów występowały zawroty głowy, przewlekłe zmęczenie lub reakcje wazowagalne, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pleryksaforu w skojarzeniu z G-CSF w leczeniu pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka i szpiczaka mnogiego pochodzą z dwóch badań III fazy (301 pacjentów) z grupą kontrolną otrzymującą placebo i 10 badań II fazy (242 pacjentów) bez grupy kontrolnej. Początkowo pacjenci otrzymywali pleryksafor we wstrzyknięciach podskórnych w dobowej dawce 0,24 mg/kg mc. Okres narażenia na pleryksafor wynosił od 1 do 7 kolejnych dni (mediana = 2 dni). W dwóch badaniach III fazy u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym (AMD3100-3101) i szpiczakiem mnogim (AMD3100-3102) łącznie 301 pacjentów było w grupie otrzymującej pleryksafor i G-CSF, a 292 pacjentów było w grupie otrzymującej placebo i G-CSF. Pacjenci otrzymywali G-CSF w dawce 10 μg/kg mc. lub placebo codziennie rano przez 4 dni przed podaniem pierwszej dawki pleryksaforu i codziennie rano przed aferezą. W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane, które występowały częściej w grupie otrzymującej pleryksafor i G-CSF niż w grupie otrzymującej placebo i G-CSF. Przedstawione działania niepożądane zostały uznane za związane z leczeniem u ≥1% pacjentów otrzymujących pleryksafor podczas mobilizacji macierzystych komórek krwiotwórczych i aferezy oraz przed chemioterapią lub leczenia ablacyjnego podczas przygotowania do przeszczepienia komórek. Przez 12 miesięcy obserwacji pacjentów po przeszczepieniu komórek nie obserwowano istotnych różnic pod względem częstości występowania działań niepożądanych w grupach pacjentów otrzymujących chemioterapię lub terapię ablacyjną jako przygotowanie do zabiegu przeszczepienia komórek.

4.9. Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. Na podstawie ograniczonych danych po podaniu dawek przekraczających dawkę zalecaną (do 0,48 mg/kg mc.) wiadomo, że częściej mogą występować następujące działania niepożądane: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, reakcje wazowagalne, niedociśnienie ortostatyczne i (lub) omdlenia.