Pixoroso

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Pixoroso jest wskazany jako terapia zastępcza u dorosłych pacjentów u których rozuwastatyna i peryndopryl podawane równocześnie w takich samych dawkach jak w produkcie złożonym okazały się skuteczne w kontrolowaniu nadciśnienia tętniczego i u których występuje wysokie ryzyko pierwszego incydentu sercowo-naczyniowego (w celu zapobiegania poważnym incydentom sercowo-naczyniowym) lub jedno z następujących schorzeń współistniejących: pierwotna hipercholesterolemia (typu IIa, w tym rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia) lub mieszana dyslipidemia (typu IIb), rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli Zazwyczaj stosowana dawka to jedna tabletka powlekana raz na dobę. Produktu leczniczego złożonego nie należy stosować w leczeniu początkowym. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, należy oddzielnie dostosować dawki poszczególnych substancji czynnych. Pacjenci powinni kontynuować standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu podczas leczenia produktem leczniczym Pixoroso. Pacjenci z niewydolnością nerek Produkt leczniczy Pixoroso może być podawany pacjentom z klirensem kreatyniny ≥60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny < 60 ml/min. U tych pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki na podstawie dawek poszczególnych składników produktu złożonego (patrz punkt 4.4). Stosowanie rozuwastatyny w jakiejkolwiek dawce jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 5.2). Osoby w podeszłym wieku Osoby w podeszłym wieku mogą być leczone Pixoroso w zależności od czynności nerek (patrz punkty

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

i 5.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Produkt leczniczy Pixoroso należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Pixoroso jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Nie stwierdzono zwiększenia ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę u pacjentów z 7 punktami lub mniejszą liczbą punktów w skali Child-Pugh. Jednakże u pacjentów z 8 lub 9 punktami w skali ChildPugh obserwowano zwiększenie ekspozycji ustrojowej na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). U tych pacjentów należy rozważyć ocenę czynności nerek (patrz punkt 4.4). Nie ma danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z grupy powyżej 9 punktów w skali Child-Pugh. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pixoroso u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Dlatego nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży. Pacjenci różnych ras U pacjentów pochodzących z Azji stwierdzano zwiększoną ekspozycję ustrojową (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Polimorfizm genetyczny

Znane są określone typy polimorfizmów genetycznych, które mogą prowadzić do zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkt 5.2). W przypadku pacjentów, u których występują takie określone typy polimorfizmów, zaleca się stosowanie niższej dawki dobowej rozuwastatyny. Terapia współistniejąca Rozuwastatyna występująca w Pixoroso jest substratem dla różnych białek transportujących (np. OATP1B1 oraz BCRP). Ryzyko miopatii (w tym rabdomiolizy) jest zwiększone, gdy produkt leczniczy Pixoroso jest podawany równocześnie z pewnymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie rozuwastatyny w osoczu z powodu interakcji z tymi białkami transportującymi (np. z cyklosporyną oraz niektórymi inhibitorami proteaz, w tym połączeniami rytonawiru z atazanawirem, lopinawirem i (lub) typranawirem; patrz punkty 4.4 i 4.5). Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych, a jeżeli konieczne, należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia produktem leczniczym Pixoroso. W sytuacjach, gdy stosowanie tych produktów leczniczych równocześnie z produktem leczniczym Pixoroso jest niemożliwe do uniknięcia, należy uważnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z dostosowania dawkowania produktu leczniczego Pixoroso i terapii równoległej (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, należy oddzielnie dostosować dawki poszczególnych substancji czynnych. Sposób podawania Podanie doustne. Pixoroso należy przyjmować w pojedynczej dawce raz na dobę rano przed posiłkiem. 4.3

Przeciwwskazania

-

Nadwrażliwość na substancje czynne lub inne inhibitory ACE (ang. Angiotensin Converting Enzyme) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE; Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy; Czynna choroba wątroby, w tym z niewyjaśnioną, trwale zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy i zwiększeniem aktywności którejkolwiek z nich przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (GGN), U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min); Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę (patrz punkt 4.4); u pacjentów z miopatią; u pacjentów otrzymujących jednocześnie połączenie sofosbuwiru, welpataswiru i woksylaprewiru (patrz punkt 4.5); u pacjentów jednocześnie leczonych cyklosporyną; jednoczesne stosowanie z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1); jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem Pixoroso przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.4 i 4.5); pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5); u pacjentek w ciąży, w okresie karmienia piersią i u pacjentek w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

-

-

-

-

4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące rozuwastatyny i peryndoprylu mają zastosowanie do Pixoroso. Wpływ na czynność wątroby

Rozuwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i (lub) mających w wywiadzie chorobę wątroby. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia i 3 miesiące po jego rozpoczęciu. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną należy zastosować odpowiednie leczenie choroby podstawowej. Rzadko, stosowanie inhibitorów ACE jest związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej, prowadzącej do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) śmierci. Mechanizm powstawania tego zespołu nie jest wyjaśniony. Biorąc pod uwagę działanie rozuwastatyny i peryndoprylu, Pixoroso jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub niewyjaśnionym utrzymującym się podwyższeniem aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (patrz punkt 4.3). Pixoroso należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobami wątroby w wywiadzie. Jeśli wymagana jest zmiana dawkowania, należy oddzielnie dostosować dawki poszczególnych składników. Pacjenci otrzymujący Pixoroso, u których wystąpi żółtaczka lub znaczne podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, powinni odstawić Pixoroso i poddać się odpowiedniej obserwacji lekarskiej (patrz punkt 4.8). Działanie na mięśnie szkieletowe U pacjentów leczonych rozuwastatyną, zwłaszcza dawkami powyżej 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii oraz rzadko rabdomiolizy. Po zastosowaniu jednocześnie ezetymibu i inhibitora reduktazy HMG-CoA obserwowano bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy. Należy zachować ostrożność jeśli te leki są stosowane łącznie, ponieważ nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (patrz punkt 4.5). Rozuwastatynę, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii lub rabdomiolizy. Do czynników tych zalicza się: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, genetycznie uwarunkowane choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny, wystąpienie objawów uszkodzenia mięśni po zastosowaniu innego inhibitora reduktazy HMGCoA lub leków z grupy fibratów, nadużywanie alkoholu, wiek powyżej 70 lat, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia substancji czynnej w surowicy (patrz punkty 4.2, 4.5 i 5.2), jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów. U tej grupy pacjentów należy rozważyć ryzyko i możliwe korzyści leczenia, a w trakcie leczenia zaleca się obserwację pacjenta. Jeśli u pacjenta w badaniu wykonanym przed leczeniem stwierdza się znacznie zwiększoną aktywność kinazy kreatynowej (>5 x GGN), nie należy rozpoczynać terapii. Pomiar aktywności kinazy kreatynowej Nie należy badać aktywności kinazy kreatynowej (CK) po intensywnym wysiłku fizycznym lub, kiedy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia aktywności CK, co może prowadzić do nieprawidłowej interpretacji wyniku badania. Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność kinazy kreatynowej była znacznie zwiększona (> 5 x GGN), należy po 5-7 dniach wykonać badanie kontrolne. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w badaniu kontrolnym CK>5 x GGN. W trakcie leczenia Należy poinformować pacjenta, aby niezwłocznie powiadomił lekarza, jeśli wystąpią niewyjaśnione bóle mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im złe samopoczucie lub gorączka. U tych pacjentów należy wykonać badanie aktywności kinazy

kreatynowej. Jeśli aktywność kinazy kreatynowej jest znacząco zwiększona (>5 x GGN) lub jeśli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują dolegliwości podczas codziennych czynności (nawet wtedy, gdy CK ≤5 x GGN), należy przerwać leczenie. Po ustąpieniu objawów klinicznych i zmniejszeniu aktywności kinazy kreatynowej do wartości prawidłowych można rozważyć ponowne zastosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą. Jeśli u pacjenta nie występują objawy kliniczne, nie jest konieczna rutynowa kontrola aktywności kinazy kreatynowej. Podczas przyjmowania lub po zakończeniu przyjmowania statyn, w tym rozuwastatyny, bardzo rzadko zgłaszano martwiczą miopatię o podłożu immunologicznym (IMNM - immunozależna miopatia martwicza). Klinicznie IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo zaprzestania leczenia statynami. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Pixoroso. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami Dane z badań klinicznych u małej grupy pacjentów nie zawierają dowodów zwiększonego działania rozuwastatyny na mięśnie szkieletowe, jeśli była ona stosowana z innymi lekami. Jednakże u pacjentów leczonych jednocześnie innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, pochodnymi kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozylem, cyklosporyną, kwasem nikotynowym, lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, inhibitorami proteazy oraz antybiotykami makrolidowymi stwierdzano zwiększenie częstości występowania zapalenia mięśni i miopatii. Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i rozuwastatyny. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem leków z grupy fibratów lub kwasu nikotynowego i rozuwastatyny. Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny w dawce 40 mg oraz leków z grupy fibratów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.5 i 4.8). Produktu leczniczego Pixoroso nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo a także w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na cały okres terapii kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn (patrz punkt 4.5). Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza. Leczenie statyną można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Pixoroso i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza. Nie należy stosować rozuwastatyny, jeśli u pacjenta występują ostre, ciężkie objawy mogące wskazywać na miopatię lub predysponujące do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy (np. sepsa, niedociśnienie, rozległy zabieg chirurgiczny, uraz, ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe lub niekontrolowana padaczka). Ciężkie skórne reakcje niepożądane Podczas stosowania rozuwastatyny występowały ciężkie skórne działania niepożądane w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych oraz uważnie go obserwować w czasie leczenia. Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na wystąpienie

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań interakcji produktu leczniczego Pixoroso z innymi lekami, chociaż przeprowadzono badania z rosuwastatyną i peryndoprylem osobno. Wyniki tych badań przedstawiono poniżej. Związane z rozuwastatyną Wpływ równolegle stosowanych leków na rozuwastatynę Inhibitory białek transportujących: Rozuwastatyna jest substratem dla niektórych białek transportujących, w tym dla wątrobowego transportera wychwytującego OATP1B1 oraz dla transportera wypływu odkomórkowego BCRP. Równoległe podawanie rozuwastatyny z produktami leczniczymi, które są inhibitorami tych białek transportujących może skutkować zwiększeniem stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz zwiększeniem ryzyka rozwoju miopatii (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Cyklosporyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i cyklosporyny powoduje około 7-krotne zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) rozuwastatyny w porównaniu z AUC u zdrowych ochotników (patrz Tabela 1). Rozuwastatyna jest przeciwwskazana u pacjentów przyjmujących równocześnie cyklosporynę (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. Inhibitory proteaz: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i inhibitorów proteaz znacząco zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę (patrz Tabela 1). Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na przykład, w przeprowadzonym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie u zdrowych ochotników rozuwastatyny w dawce 10 mg oraz produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteaz (300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru), powodowało odpowiednio około trzykrotne i

siedmiokrotne zwiększenie AUC i Cmax dla rozuwastatyny. Równoczesne stosowanie rozuwastatyny oraz niektórych kombinacji inhibitorów proteaz można rozważyć po uważnym przeanalizowaniu zmian dawkowania rozuwastatyny z uwzględnieniem spodziewanego zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę (patrz punkty 4.2, 4.4 oraz 4.5 Tabela 1). Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało 2-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia rozuwastatyny Cmax oraz powierzchni pola pod krzywą (AUC) (patrz punkt 4.4). W oparciu o wyniki z przeprowadzonych specyficznych badań interakcji nie należy się spodziewać wystąpienia istotnych farmakokinetycznych interakcji z fenofibratem, jednakże mogą wystąpić interakcje farmakodynamiczne. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu lub innych leków z grupy fibratów oraz niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce zmniejszającej stężenie lipidów (1 g na dobę lub większej) zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię. Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów i rozuwastatyny w dawce 40 mg jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4). U tych pacjentów należy rozpoczynać leczenie od dawki 5 mg. Ezetymib: Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią (Tabela 1). Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznej między rozuwastatyną a ezetymibem pod względem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Leki przeciw nadkwaśności: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesin zmniejszających kwaśność soku żołądkowego zawierających wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie stężenia rozuwastatyny w osoczu mniej więcej o 50%. Działanie to było mniejsze, gdy leki zobojętniające były zażywane 2 godziny po zastosowaniu rozuwastatyny. Nie badano, jakie znaczenie ma ta interakcja w praktyce klinicznej. Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powoduje zmniejszenie powierzchni pola pod krzywą AUC rozuwastatyny o 20% i stężenia maksymalnego Cmax rozuwastatyny o 30%. Ta interakcja może być spowodowana zwiększeniem motoryki przewodu pokarmowego po zastosowaniu erytromycyny. Enzymy układu cytochromu P450: Z badań in vivo oraz in vitro wynika, że rozuwastatyna nie ma działania hamującego lub pobudzającego izoenzymy układu cytochromu P450. Ponadto enzymy te mają słabe powinowactwo do rozuwastatyny. Z tego względu interakcje międzylekowe wynikające z metabolizmu przy udziale cytochromu P450 nie są spodziewane. Nie stwierdzono występowania klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP 2C9 i CYP 3A4) ani ketokonazolem (inhibitor CYP 2A6 i CYP 3A4). Interakcje wymagające dostosowania dawki rozuwastatyny (patrz także Tabela 1): Gdy konieczne jest podawanie rozuwastatyny równolegle z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zwiększają ekspozycję ustroju na rozuwastatynę, dawki rozuwastatyny powinny zostać dostosowane. Należy rozpocząć od dawki rozuwastatyny 5 mg raz na dobę, jeżeli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) jest około 2-krotne lub większe. Należy dostosować maksymalną dawkę dobową rozuwastatyny tak, aby spodziewana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekroczyła ekspozycji przy stosowaniu dawki dobowej 40 mg rozuwastatyny przyjmowanej bez wchodzących w interakcje produktów leczniczych, na przykład dawka rozuwastatyny 20 mg z gemfibrozylem (zwiększenie 1,9krotne) oraz dawka rozuwastatyny 10 mg przy jednoczesnym podawaniu atazanawiru/rytonawiru (zwiększenie 3,1-krotne). Tikagrelor: Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, jednoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu stężenia kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rabdomiolizy.

Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg. Tabela 1. Wpływ równolegle stosowanych produktów leczniczych na ekspozycję na rozuwastatynę (AUC; w kolejności malejącego stopnia zwiększenia ekspozycji) na podstawie danych z opublikowanych badań klinicznych 2-krotny lub większy niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg-100 mg-100 mg) + Woksylaprewir (100 mg) raz na dobę przez 15 dni Cyklosporyna 75 mg dwa razy/dobę do 200 mg dwa razy/dobę, przez 6 miesięcy Darolutamid 600 mg, dwa razy/dobę, przez 5 dni

Schemat dawkowania rozuwastatyny

Zmiana AUC dla rozuwastatyny*

10 mg, dawka pojedyncza

7,4-krotnie 

10 mg raz na dobę, przez 10 dni

7,1- krotnie 

5 mg, dawka pojedyncza

5,2- krotnie 

Regorafenib 160 mg, raz na dobę, przez 14 dni

5 mg, dawka pojedyncza

3,8- krotnie ↑

Atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg, raz na dobę, przez 8 dni

10 mg, dawka pojedyncza

3,1- krotnie 

Roksadustat 200 mg, co drugi dzień

10 mg, dawka pojedyncza

2,9- krotnie ↑

Welpataswir 100 mg, raz na dobę

10 mg, dawka pojedyncza 5 mg, dawka pojedyncza

2,7- krotnie  2,6- krotnie 

10 mg, dawka pojedyncza

2,8- krotnie 

Brak danych

2,5- krotnie 

Grazoprewir 200 mg/elbaswir 50 mg, raz na dobę, przez 11 dni

10 mg, dawka pojedyncza

2,3- krotnie 

Glekaprewir 400 mg/pibrentaswir 120 mg raz na dobę, przez 7 dni

5 mg raz na dobę, przez 7 dni

2,2- krotnie 

Lopinawir 400 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 17 dni

20 mg raz na dobę, przez 7 dni

2,1- krotnie 

Kapmatynib 400 mg dwa razy/dobę

10 mg, dawka pojedyncza

2,1- krotnie 

Tafamidis 61 mg dwa razy/dobę w dniu 1 i 2, następnie raz na dobę w dniach od 3 do 9

10 mg, dawka pojedyncza

2,0- krotnie ↑

Klopidogrel 300 mg dawka nasycająca, 20 mg, dawka pojedyncza następnie 75 mg po 24 godzinach Fostamatynib 100 mg dwa razy/dobę 20 mg, dawka pojedyncza Mniej niż 2-krotny wzrost AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego Schemat dawkowania w interakcje rozuwastatyny Febuksostat 120 mg raz na dobę 10 mg, dawka pojedyncza

2- krotnie 

Ombitaswir 25 mg/parytaprewir 150 mg/ Rytonawir 100 mg, raz na dobę / dazabuwir 400 mg dwa razy/dobę, przez 14 dni Symeprewir 150 mg raz na dobę, przez 7 dni Teryflunomid

2,0- krotnie  Zmiana AUC dla rozuwastatyny* 1,9- krotnie 

80 mg, dawka pojedyncza

1,9- krotnie 

10 mg, dawka pojedyncza

1,6- krotnie 

10 mg raz na dobę, przez 7 dni

1,5- krotnie 

Typranawir 500 mg/rytonawir 200 mg dwa razy/dobę, przez 11 dni

10 mg, dawka pojedyncza

1,4- krotnie 

Dronedaron 400 mg, dwa razy/dobę

Brak danych

1,4- krotnie 

Itraconazol 200 mg raz na dobę, przez 5 dni

10 mg, dawka pojedyncza

1,4- krotnie **

Ezetymib 10 mg raz na dobę, przez 14 dni

10 mg, raz na dobę, przez 14 dni

1,2- krotnie **

Schemat dawkowania rozuwastatyny 80 mg, dawka pojedyncza

Zmiana AUC dla rozuwastatyny* 20% 

20 mg, dawka pojedyncza

47% 

Gemfibrozyl 600 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni Eltrombopag 75 mg raz na dobę, przez 5 dni Darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni

Zmniejszenie AUC rozuwastatyny Schemat dawkowania leku wchodzącego w interakcję Erytromycyna 500 mg cztery razy/dobę, przez 7 dni Bajkalina 50 mg trzy razy/dobę, przez 14 dni

Dane podane jako krotność zmiany przedstawiają prostą proporcję między ekspozycją na rozuwastatynę podczas równoczesnego stosowania z innymi lekami a ekspozycją podczas podawania samej tylko rozuwastatyny. Dane podane jako zmiana względna wyrażona w % przedstawiają procentową zmianę względem ekspozycji podczas stosowania samej tylko rozuwastatyny. Zwiększenie zostało oznaczone symbolem “”, a zmniejszenie – symbolem “”. ** Przeprowadzono szereg badań interakcji dla różnych dawek rozuwastatyny, w tabeli ukazano najbardziej istotną proporcję. AUC = pole pod krzywą *

Następujące produkty lecznicze/skojarzenia produktów leczniczych nie miały klinicznie istotnego wpływu na współczynnik AUC rozuwastatyny podczas jednoczesnego podawania: aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę, przez 7 dni; flukonazol 200 mg raz/dobę, przez 11 dni; fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę, przez 8 dni; ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę, przez 7 dni; ryfampina 450 mg raz/dobę, przez 7 dni; sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę, przez 5 dni. Wpływ rozuwastatyny na równolegle stosowane leki Antagoniści witaminy K: Tak jak w przypadku stosowania innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innymi lekami przeciwzakrzepowymi z grupy kumaryny) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Zmniejszenie dawki rozuwastatyny lub zaprzestanie jego podawania może powodować zmniejszenie INR. W takich przypadkach należy odpowiednio kontrolować INR. Doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalna terapia zastępcza: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie powierzchni pola pod krzywą (AUC) etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26 i 34%. Zwiększone stężenie leku w osoczu należy uwzględnić podczas ustalania dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jest jakichkolwiek danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i hormonalnej terapii zastępczej, dlatego nie można wykluczyć występowania podobnego działania, jak podczas jednoczesnego stosowania ze środkami antykoncepcyjnymi. Jednakże były one stosowane jednocześnie i dobrze tolerowane przez wiele pacjentek biorących udział w badaniach klinicznych. Inne leki:

Digoksyna: na podstawie przeprowadzonych odpowiednich badań dotyczących interakcji można przypuszczać, że nie występują klinicznie istotne interakcje z digoksyną. Kwas fusydowy: nie prowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, stosowanie rozuwastatyny należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Patrz także punkt 4.4. Związane z peryndoprylem Dane badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1). Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 godzin od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Leki wywołujące hiperkaliemię Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych peryndoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość wystąpienia hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (produkt złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzający potas – amiloryd. Skojarzone stosowanie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania peryndoprylu z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli jest wskazane jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często monitorując stężenie potasu w surowicy krwi. Jednoczesne stosowanie leków przeciwwskazane (patrz punkt 4.3) Aliskiren: U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowonaczyniowych. Pozaustrojowe metody leczenia: Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o

małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu – ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Jednoczesne stosowanie leków niezalecane (patrz punkt 4.4) Aliskiren: U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek zwiększa się ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II: Istnieją doniesienia w literaturze, że u pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie inhibitorem ACE i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (na przykład, przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego. Estramustyna: Istnieje ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy. Leki moczopędne oszczędzające potas (np. triamteren, amiloryd), sole potasu: Hiperkaliemia (potencjalnie zakończona zgonem), zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z wymienionymi powyżej produktami nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Jeśli mimo to jednoczesne stosowanie tych produktów jest wskazane, należy je stosować ostrożnie i często kontrolować stężenie potasu w surowicy. Stosowanie spironolaktonu w niewydolności serca – patrz niżej. Lit: Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i litu obserwowano przemijające zwiększenie stężenia litu w surowicy oraz zwiększenie jego toksyczności. Nie jest zalecane stosowanie peryndoprylu z litem, jednak gdy jest to konieczne, należy często kontrolować stężenie litu w surowicy (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie leków wymagające szczególnej ostrożności Leki przeciwcukrzycowe (insulina, doustne leki hipoglikemizujące): Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwcukrzycowych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne podczas pierwszych tygodni skojarzonego leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Baklofen: Nasilone działanie przeciwnadciśnieniowe. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkowanie leku przeciwnadciśnieniowego. Leki moczopędne nieoszczędzające potasu: Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi, szczególnie osoby z zaburzeniami gospodarki wodno–elektrolitowej, mogą być narażeni na nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego w trakcie rozpoczynania leczenia inhibitorami ACE. Możliwość działania hipotensyjnego można zmniejszyć przez przerwanie leczenia lekami moczopędnymi, zwiększenie objętości płynów lub zwiększenie podaży soli przed rozpoczęciem leczenia małymi, stopniowo zwiększanymi dawkami peryndoprylu. W nadciśnieniu tętniczym, jeśli wcześniejsza terapia lekiem moczopędnym mogła spowodować zaburzenia gospodarki wodno-elektrolitowej, należy albo przerwać stosowanie leku moczopędnego przed rozpoczęciem podawania inhibitora ACE, a następnie można ponownie wprowadzić lek moczopędny nieoszczędzający potasu, albo leczenie inhibitorem ACE musi być rozpoczęte od małej dawki, która będzie zwiększana.

W zastoinowej niewydolności serca leczonej lekami moczopędnymi stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od bardzo małej dawki, po możliwym zmniejszeniu dawki leku moczopędnego nieoszczędzającego potasu. We wszystkich przypadkach, podczas pierwszych tygodni leczenia inhibitorem ACE, należy monitorować czynność nerek (stężenia kreatyniny). Leki moczopędne oszczędzające potas (eplerenon, spironolakton): Eplerenon lub spironolakton w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z małymi dawkami inhibitorów ACE: w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca od II do IV klasy (wg NYHA), z frakcją wyrzutową lewej komory <40% oraz wcześniej leczonych inhibitorami ACE i diuretykami pętlowymi, istnieje ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących stosowania leków w tym skojarzeniu. Przed rozpoczęciem skojarzonego leczenia należy sprawdzić, czy nie występuje hiperkaliemia i zaburzenie czynności nerek. Zaleca się oznaczanie stężenia potasu oraz kreatyniny we krwi raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia, a następnie co miesiąc. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę: Kiedy inhibitory ACE są jednocześnie podawane z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (tj. kwasem acetylosalicylowym w zakresie dawek działających przeciwzapalnie, inhibitorami COX-2 i nieselektywnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi), może wystąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków z grupy NLPZ może prowadzić do zwiększonego ryzyka pogorszenia czynności nerek, w tym możliwej ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącą pogorszoną czynnością nerek. Skojarzone leki należy podawać z ostrożnością, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie. Jednoczesne stosowanie leków wymagające pewnej ostrożności Leki przeciwnadciśnieniowe i rozszerzające naczynia krwionośne: Jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu. Leczenie skojarzone z nitrogliceryną, innymi azotanami lub lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/ leki przeciwpsychotyczne/środki znieczulające: Jednoczesne stosowanie środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz leków przeciwpsychotycznych z inhibitorami ACE może powodować dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego (patrz punkt 4.4). Leki działające sympatykomimetycznie: Leki działające sympatykomimetycznie mogą osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE. Złoto: Rzadko u pacjentów poddanych terapii solami złota (sodu aurotiojabłczan), stosowanymi w iniekcji, oraz jednoczesnemu leczeniu inhibitorem ACE, w tym peryndoprylem, zgłaszano reakcje jak po podaniu azotanów (objawy to: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentki w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży w czasie leczenia Pixoroso (patrz punkt 4.3). Ciąża W oparciu o istniejące dane dotyczące poszczególnych składników, jak opisano poniżej, Pixoroso jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Rozuwastatyna

Ze względu na to, że cholesterol oraz inne produkty jego przemiany są niezbędne do prawidłowego rozwoju płodu, spodziewane ryzyko wynikające ze stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA przewyższa korzyści wynikające z leczenia kobiety w ciąży. Wyniki badań wykonanych na zwierzętach zawierają ograniczone dowody toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Jeśli podczas leczenia tym produktem pacjentka zajdzie w ciążę, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Peryndopryl Epidemiologiczne dowody dotyczące ryzyka działania teratogennego po ekspozycji na inhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nieznacznego zwiększenia ryzyka nie można wykluczyć. Dopóki nie uzna się kontynuowanej terapii inhibitorem ACE za istotną, u pacjentek planujących ciążę należy zmienić leczenie na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową, która ma ustalony profil bezpieczeństwa dotyczący stosowania w ciąży. Kiedy ciąża zostanie rozpoznana, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami ACE i, jeśli to właściwe, należy rozpocząć alternatywną terapię. Wiadomo, że ekspozycja na inhibitory ACE podczas drugiego i trzeciego trymestru wywołuje u ludzi toksyczne działanie na płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczne działanie na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) – patrz także punkt 5.3. Jeśli wystąpiła ekspozycja na inhibitor ACE począwszy od drugiego trymestru ciąży, zaleca się ultrasonograficzne badanie czynności nerek oraz czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały inhibitory ACE, powinny być dokładnie obserwowane pod względem wystąpienia niedociśnienia (patrz punkty 4.3 i 4.4). Karmienie piersią W oparciu o istniejące dane dotyczące poszczególnych składników, jak opisano poniżej, Pixoroso jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Rozuwastatyna Ograniczone dane pochodzące z opublikowanych doniesień wskazują, że rozuwastatyna jest obecna w mleku kobiet karmiących. Rozuwastatyna jest wydzielana z mlekiem karmiących samic szczura. Z uwagi na mechanizm działania rozuwastatyny, istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt. Peryndopryl Ponieważ brak informacji dotyczącej stosowania peryndoprylu podczas karmienia piersią, nie zaleca się peryndoprylu podczas karmienia piersią, zwłaszcza noworodka lub wcześniaka, a bardziej wskazane są alternatywne metody leczenia o lepszych profilach bezpieczeństwa. Płodność Nie ma danych klinicznych dotyczących płodności przy stosowaniu Pixoroso. Brak znanego wpływu na płodność po zastosowaniu rozuwastatyny. Nie obserwowano wpływu peryndoprylu na rozrodczość lub płodność.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem Pixoroso na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych rozuwastatyny można sądzić, że nie powinien on wywierać takiego wpływu. Peryndopryl nie ma bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ale u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z niskim ciśnieniem krwi, zwłaszcza na początku leczenia lub w skojarzeniu z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym. Z tego względu zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona w czasie przyjmowania Pixoroso.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Działania niepożądane występujące po zastosowaniu rozuwastatyny są najczęściej łagodne i przemijające. Mniej niż 4% pacjentów leczonych rozuwastatyną, biorących udział w kontrolowanych badaniach klinicznych, musiało zakończyć udział w badaniu ze względu na wystąpienie działań niepożądanych. Profil bezpieczeństwa peryndoprylu jest zgodny z profilem bezpieczeństwa inhibitorów ACE: najczęstsze działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych oraz obserwowane po zastosowaniu peryndoprylu to: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, zaburzenia widzenia, szum uszny, niedociśnienie tętnicze, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcie, biegunka, zaburzenie smaku, niestrawność, nudności, wymioty, świąd, wysypka, kurcze mięśni i osłabienie. Wykaz działań niepożądanych przedstawiony w tabeli: Działania niepożądane wyszczególnione poniżej zostały sklasyfikowane według częstości ich występowania oraz systemowej klasyfikacji narządów MedDRA. Częstości występowania działań niepożądanych są określone według następującej konwencji: - Bardzo często ( 1/10) - Często (1/100 do <1/10) - Niezbyt często (1/1000 do <1/100) - Rzadko (1/10 000 do <1/1000) - Bardzo rzadko (<1/10 000) - Częstość występowania nieznana (nie może zostać określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia endokrynologiczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Działania niepożądane

Częstość występowania Rozuwastatyna Peryndopryl

Nieżyt nosa

-

Bardzo rzadko

Eozynofilia Agranulocytoza lub pancytopenia Leukopenia/neutropenia

-

Niezbyt często*

Niedokrwistość hemolityczna u pacjentów z wrodzonym niedoborem G-6PDH (patrz punkt 4.4) Małopłytkowość (patrz punkt 4.4) Reakcje z nadwrażliwości włącznie z obrzękiem naczynioruchowym Cukrzyca1 Zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) Hipoglikemia (patrz punkty 4.4 i 4.5) Hiperkaliemia, przemijająca po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4) Hiponatremia (patrz punkt 4.4)

-

-

Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Bardzo rzadko Rzadko

Bardzo rzadko

Rzadko

-

Często -

Rzadko

-

Niezbyt często*

-

Niezbyt często*

-

Niezbyt często*

Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika

Zaburzenia serca

Zaburzenia naczyniowe

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia nastroju Zaburzenia snu Dezorientacja Depresja Zawroty głowy Ból głowy Parestezje Zaburzenia smaku Senność Omdlenie Neuropatia obwodowa Polineuropatia Utrata pamięci Udar mózgu prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka (patrz punkt 4.4). Miastenia Zaburzenia widzenia Miastenia oczna Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Szum uszny Kołatanie serca Tachykardia Dławica piersiowa (patrz punkt 4.4) Zaburzenia rytmu serca Zawał serca, prawdopodobnie wtórny do nadmiernego niedociśnienia u pacjentów z grupy dużego ryzyka (patrz punkt 4.4) Niedociśnienie (i objawy związane z niedociśnieniem) (patrz punkt 4.4) Zapalenie naczyń krwionośnych Nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi Objaw Raynauda Kaszel (patrz punkt 4.4) Duszność Skurcz oskrzeli Eozynofilowe zapalenie płuc Ból brzucha Zaparcie Biegunka Zaburzenie smaku

Nieznana Nieznana Często Często Nieznana Bardzo rzadko Bardzo rzadko -

Niezbyt często Niezbyt często Bardzo rzadko Niezbyt często Często Często Często Często Niezbyt często* Niezbyt często* -

Bardzo rzadko

Nieznana Nieznana -

Często Często

-

Często Niezbyt często* Niezbyt często*

-

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Bardzo rzadko

Często -

Niezbyt często* Rzadko

Nieznana Nieznana -

Nieznana Często Często Niezbyt często

Często Często Nieznana -

Często Często Często Często

Bardzo rzadko

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Badania diagnostyczne

Mdłości Wymioty Suchość błony śluzowej jamy ustnej Zapalenie trzustki Cytolityczne lub cholestatyczne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) Żółtaczka Świąd Wysypka Pokrzywka (patrz punkt 4.4) Obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4) Nadmierne pocenie się Reakcje nadwrażliwości na światło Pemfigoid Nasilenie łuszczycy Rumień wielopostaciowy Zespół Stevensa-Johnsona Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) Kurcze mięśni Ból stawów Ból mięśni Miopatia (w tym zapalenie mięśni) Rabdomioliza Zespół toczniopodobny Zerwanie mięśnia Choroby ścięgien, czasem powikłane zerwaniem Immunozależna miopatia martwicza Niewydolność nerek Ostra niewydolność nerek Bezmocz lub skąpomocz Krwiomocz Zaburzenia erekcji Ginekomastia Astenia Ból w klatce piersiowej Złe samopoczucie Obrzęk obwodowy Gorączka Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności

Często -

Często Często

Rzadko Bardzo rzadko

Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Bardzo rzadko Niezbyt często Niezbyt często

Często Często

Niezbyt często

Niezbyt często

-

Niezbyt często

-

Niezbyt często

Nieznana

Niezbyt często* Rzadko* Bardzo rzadko -

Nieznana

-

Bardzo rzadko Często

Często Niezbyt często* Niezbyt często*

Rzadko

-

Rzadko Rzadko Rzadko

-

Nieznana

-

Nieznana

-

Bardzo rzadko Bardzo rzadko Często Nieznana -

Niezbyt często Rzadko Rzadko

Niezbyt często

Niezbyt często*

Niezbyt często Często Niezbyt często* Niezbyt często* Niezbyt często* Niezbyt często* Niezbyt często*

Rzadko

Niezbyt często* Rzadko Rzadko

enzymów wątrobowych Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu (patrz punkt 4.4). Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

Upadki

Bardzo rzadko

-

Niezbyt często*

* Częstość określona w badaniach klinicznych dla działań niepożądanych zgłoszonych w spontanicznych raportach

Dodatkowe informacje związane z rozuwastatyną Wydaje się, że tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, częstość występowania działań niepożądanych zależy od dawki. Opis wybranych działań niepożądanych Działanie na nerki: U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, stwierdzanej testem paskowym. Podczas leczenia dawkami 10 lub 20 mg u mniej niż 1% pacjentów a podczas leczenia dawką 40 mg u około 3% pacjentów stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „++” lub więcej w teście paskowym. Po zastosowaniu dawki 20 mg stwierdzano zmianę zawartości białka w moczu z „brak” lub „ślad” na „+”. W większości przypadków proteinuria zmniejsza się lub przemija podczas leczenia. Dane z badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu nie wykazały, aby proteinuria poprzedzała wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano występowanie hematurii, jednak dane z badań klinicznych wskazują, że jej częstość jest mała. Działanie na mięśnie szkieletowe: U pacjentów leczonych rozuwastatyną, szczególnie w dawkach większych niż 20 mg, stwierdzano występowanie działania na mięśnie szkieletowe, np. bólów mięśni, miopatii (w tym zapalenie mięśni) oraz rzadko rabdomiolizy z lub bez ostrej niewydolności nerek. U pacjentów leczonych rozuwastatyną stwierdzano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. W razie zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (>5 x GGN) należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Działanie na wątrobę: U niewielkiej liczby pacjentów leczonych rozuwastatyną obserwowano, podobnie jak po zastosowaniu innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, zwiększenie aktywności aminotransferaz zależne od dawki. W większości przypadków było ono łagodne, bezobjawowe i przemijające. Poniższe działania niepożądane były obserwowane podczas stosowania niektórych statyn: Zaburzenia seksualne Pojedyncze przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz punkt 4.4) Częstość występowania rabdomiolizy, ciężkich działań niepożądanych ze strony nerek i wątroby (głównie zwiększenie aktywności aminotransferaz) jest większa po dawce 40 mg. Dodatkowe informacje związane z peryndoprylem Badania kliniczne W okresie randomizacji badania EUROPA, zbierano dane dotyczące tylko ciężkich działań niepożądanych. U niewielu pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane: u 16 (0,3%) z 6122 pacjentów otrzymujących peryndopryl i u 12 (0,2%) z 6107 otrzymujących placebo. U pacjentów leczonych peryndoprylem, niedociśnienie tętnicze obserwowano u 6 pacjentów, obrzęk naczynioruchowy u 3 pacjentów i nagłe zatrzymanie akcji serca u 1 pacjenta. W grupie otrzymującej peryndopryl, więcej pacjentów zostało wyłączonych z badania z powodu kaszlu, niedociśnienia czy innych objawów nietolerancji niż w grupie otrzymującej placebo, odpowiednio 6,0% (n=366) vs 2,1% (n=129).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie ma informacji na temat przedawkowania Pixoroso u ludzi. Rozuwastatyna Objawy i sposób postepowania Nie ma ustalonego sposobu postępowania w razie przedawkowania rozuwastatyny. W razie przedawkowania należy stosować leczenie objawowe i jeśli jest to konieczne zastosować leczenie podtrzymujące. Należy kontrolować czynność wątroby oraz aktywność kinazy kreatynowej. Wydaje się, że hemodializa nie ma zastosowania w leczeniu przedawkowania. Peryndopryl Objawy: Objawy przedawkowania inhibitorów ACE mogą obejmować: niedociśnienie tętnicze, wstrząs, zaburzenia elektrolitowe, niewydolność nerek, hiperwentylację, tachykardię, kołatanie serca, bradykardię, zawroty głowy, lęk oraz kaszel. Sposób postępowania: W przypadku przedawkowania zaleca się dożylne podanie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze, należy ułożyć pacjenta w pozycji bezpiecznej. Należy również rozważyć podanie angiotensyny II we wlewie i (lub) dożylnie katecholamin. Peryndopryl jest usuwany z krążenia poprzez hemodializę (patrz punkt 4.4). Gdy występuje bradykardia oporna na leczenie, należy okresowo zastosować elektrostymulację serca. Reakcje życiowe, stężenie elektrolitów oraz stężenie kreatyniny należy stale kontrolować.