Pixigan

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Pixigan jest wskazany w leczeniu dużych epizodów depresji.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką początkową jest 150 mg podawane raz na dobę. Optymalna dawka nie została ustalona w badaniach klinicznych. Jeżeli po 4 tygodniach leczenia dawką 150 mg nie jest widoczna poprawa, dawkę można zwiększyć do 300 mg podawanych raz na dobę. Pomiędzy kolejnymi dawkami powinna być zachowana co najmniej 24 godzinna przerwa. Początek działania bupropionu był obserwowany po 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwdepresyjnych, pełne działanie przeciwdepresyjne produktu leczniczego Pixigan może wystąpić dopiero po kilku tygodniach leczenia. Pacjentów z depresją należy leczyć przez okres co najmniej 6 miesięcy, aby upewnić się, że nie występują już u nich objawy choroby. Do bardzo częstych objawów niepożądanych należy bezsenność, która najczęściej jest przemijająca. Występowanie bezsenności może być zmniejszone przez unikanie podawania produktu leczniczego przed zaśnięciem (należy pamiętać o co najmniej 24 godzinnej przerwie między dawkami). Zmiana leczenia u pacjentów stosujących tabletki z bupropionem Podczas zmiany leczenia z tabletek zawierających bupropion o przedłużonym uwalnianiu podawanych dwa razy na dobę na produkt leczniczy Pixigan tabletki o modyfikowanym uwalnianiu, należy w miarę możliwości stosować taką samą całkowitą dawkę dobową. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Pixigan nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.4). Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania bupropionu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku Wykazano niejednoznaczną skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. W badaniu klinicznym stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz: „Dorośli” powyżej). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Pixigan pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na większe zróżnicowanie farmakokinetyki leku zalecaną dawką jest 150 mg raz na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zalecaną dawką u takich pacjentów jest 150 mg stosowane raz na dobę, gdyż bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się u nich w większym stopniu (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Pixigan należy połykać w całości. Tabletek nie należy przełamywać, rozkruszać ani żuć, ponieważ może to prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w tym napadów drgawkowych. Tabletki produktu leczniczego Pixigan mogą być przyjmowane z posiłkiem lub bez posiłku. Przerwanie leczenia Chociaż w badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego Pixigan nie stwierdzano objawów odstawienia (mierzonych raczej jako zdarzenia zgłaszane spontaniczne, a nie z zastosowaniem skal oceny), należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki. Bupropion jest selektywnym inhibitorem zwrotnego wychwytu neuronalnego amin katecholowych i nie można wykluczyć efektu „z odbicia” lub reakcji odstawienia.

4.3. Przeciwwskazania

Produkt leczniczy Pixigan jest przeciwwskazany u pacjentów: − z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 − stosujących inne produkty lecznicze zawierające bupropion, ponieważ wystąpienie napadów drgawkowych jest zależne od dawki oraz aby uniknąć przedawkowania − z aktualnie występującymi napadami drgawkowymi, a także jakimikolwiek w wywiadzie − ze zdiagnozowanymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego − u których w dowolnym momencie leczenia następuje nagłe odstawienie alkoholu lub jakiegokolwiek produktu leczniczego, o którym wiadomo, że jego odstawienie związane jest z ryzykiem występowania napadów drgawkowych (w szczególności benzodiazepiny i leki o działaniu podobnym do benzodiazepin) − z ciężką marskością wątroby − z aktualnie lub wcześniejszym rozpoznaniem bulimii lub jadłowstrętu psychicznego. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Pixigan i inhibitorów monoaminoksydazy (ang. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs)) jest przeciwwskazane. Produkt leczniczy Pixigan może być stosowany nie wcześniej niż po 14 dniach od zakończenia leczenia nieodwracalnymi inhibitorami MAO. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczający jest okres 24 godzin.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Napady drgawkowe Nie należy stosować większych niż zalecane dawek bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, ponieważ stosowanie bupropionu jest związane z ryzykiem wystąpienia napadu drgawkowego, zależnym od dawki leku. Ogólna częstość występowania napadów drgawkowych w badaniach klinicznych podczas stosowania dawek do 450 mg/dobę wynosiła około 0,1%. Podczas stosowania bupropionu istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadu drgawkowego związane z

obecnością czynników predysponujących, które obniżają próg pobudliwości drgawkowej. Dlatego, podczas stosowania produktu Pixigan należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdzono co najmniej jeden czynnik predysponujący do obniżenia progu pobudliwości drgawkowej. Wszyscy pacjenci powinni być ocenieni pod kątem występowania u nich czynników predysponujących, które obejmują: − Równoczesne stosowanie innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że obniżają próg pobudliwości drgawkowej (np. leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwmalaryczne, tramadol, teofilina, steroidy działające ogólnoustrojowo, chinolony i leki przeciwhistaminowe działające uspokajająco). − Nadużywanie alkoholu (patrz również punkt 4.3). − Uraz głowy w wywiadzie. − Cukrzyca leczona lekami hipoglikemizującymi lub insuliną. − Stosowanie leków pobudzających lub zmniejszających apetyt. Leczenie produktem leczniczym Pixigan powinno być przerwane i nie jest zalecane u pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpiły napady drgawkowe. Interakcje (patrz punkt 4.5) Z powodu interakcji farmakokinetycznych stężenie bupropionu lub jego metabolitów w osoczu może się zmieniać, co może nasilać działania niepożądane (np. suchość w jamie ustnej, bezsenność, napady drgawkowe). Dlatego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego stosowania bupropionu z produktami leczniczymi, które indukują lub hamują jego metabolizm. Bupropion hamuje metabolizm z udziałem enzymów cytochromu P4502D6. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bupropionu i produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy. W literaturze wykazano, że leki hamujące aktywność CYP2D6 mogą powodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu, będącego czynnym metabolitem tamoksyfenu. Z tego względu w trakcie leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli to tylko możliwe, stosowania bupropionu, będącego inhibitorem CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia psychiczne Samobójstwo/myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego Depresja jest związana ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, samookaleczenia i samobójstwa (zdarzenia związane z samobójstwem). To ryzyko utrzymuje się, dopóki nie wystąpi wyraźna remisja. Ponieważ poprawa może nie nastąpić w ciągu pierwszych lub następnych tygodni leczenia, pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą aż do czasu, kiedy wystąpi poprawa. Doświadczenie kliniczne wykazuje, że ryzyko samobójstwa może zwiększać się we wczesnym etapie powrotu do zdrowia. Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z samobójstwem w wywiadzie lub ci, którzy przed rozpoczęciem terapii wykazywali znacznego stopnia nasilenie myśli samobójczych, są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podczas leczenia pozostawać pod ścisłą kontrolą. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała u pacjentów w wieku poniżej 25 lat zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych w trakcie stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo. Pacjenci, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka, powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą w trakcie farmakoterapii, zwłaszcza w jej wczesnej fazie lub po zmianie dawkowania. Pacjenci (i opiekunowie pacjentów) powinni być ostrzeżeni o konieczności obserwacji wszelkich oznak pogorszenia stanu klinicznego pacjenta, zachowań lub myśli samobójczych i nietypowych zmian w zachowaniu oraz natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej, w przypadku wystąpienia tych objawów. Wystąpienie niektórych objawów psychicznych może zależeć albo od stanu choroby podstawowej, lub od stosowanego leczenia farmakologicznego (patrz poniżej: „Objawy psychiczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową”; patrz punkt 4.8). Należy rozważyć zmianę schematu leczenia, włącznie z jego przerwaniem, u pacjentów, u których wystąpiło nasilenie myśli i (lub) zachowań samobójczych, szczególnie jeżeli te objawy są ciężkie, występujące nagle lub dotychczas nie występowały.

Objawy psychiczne włączając manię i chorobę afektywną dwubiegunową Zgłaszano objawy psychiczne (patrz punkt 4.8). W szczególności obserwowano objawy psychotyczne i maniakalne, głównie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie. Dodatkowo ciężkie epizody depresji mogą być początkowym objawem zaburzeń dwubiegunowych. Powszechnie uważa się (chociaż nie zostało to potwierdzone w kontrolowanych badaniach), że leczenie takiego epizodu samym lekiem przeciwdepresyjnym może zwiększyć prawdopodobieństwo wywołania mieszanego i (lub) maniakalnego epizodu u pacjentów z ryzykiem zaburzeń dwubiegunowych. Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w skojarzeniu z lekami normotymicznymi u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi w wywiadzie wskazuje małą częstość przejścia w manię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem przeciwdepresyjnym pacjenci powinni być odpowiednio zbadani przesiewowo w celu określenia ryzyka wystąpienia zaburzeń dwubiegunowych; takie badania przesiewowe powinny zawierać szczegółowy wywiad psychiatryczny, w tym wywiad rodzinny dotyczący samobójstw, choroby afektywnej dwubiegunowej i depresji. Dane uzyskane z badań na zwierzętach wskazują możliwość wywołania uzależnienia. Jednak, badania nad skłonnością do nadużywania u ludzi i rozległe doświadczenie kliniczne wskazują, że bupropion ma mały potencjał wywoływania uzależnienia. Kliniczne doświadczenie z bupropionem u pacjentów poddawanych leczeniu elektrowstrząsami (EW) jest ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leczenia elektrowstrząsami u pacjentów równocześnie leczonych bupropionem. Nadwrażliwość Leczenie produktem leczniczym Pixigan należy niezwłocznie przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpiły objawy nadwrażliwości podczas przyjmowania leku. Należy pamiętać, że objawy mogą rozwijać się lub nawracać również po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Pixigan, jak również o konieczności odpowiedniego leczenia objawowego przez odpowiednio długi czas (co najmniej jeden tydzień). Objawy typowe obejmują wysypkę skórną, świąd, pokrzywkę lub ból w klatce piersiowej, bardziej nasilone reakcje mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, duszność i (lub) skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny, rumień wielopostaciowy. Ból stawów, ból mięśni i gorączka były również zgłaszane w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na opóźnioną nadwrażliwość (patrz punkt 4.8). U większości pacjentów objawy ulegały złagodzeniu po przerwaniu leczenia bupropionem i rozpoczęciu leczenia lekami przeciwhistaminowymi lub kortykosteroidami, po czym z czasem ustępowały. Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR) W związku z leczeniem bupropionem notowano występowanie ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCAR, ang. severe cutaneous adverse reactions), takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. StevensJohnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis), ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP, ang. acute generalised exanthematous pustulosis) oraz reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogących zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o objawach i należy ich ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na te reakcje, należy natychmiast odstawić bupropion i rozważyć wdrożenie alternatywnego sposobu leczenia. Jeśli u pacjenta rozwinął się SJS, TEN, AGEP lub DRESS podczas stosowania bupropionu, już nigdy nie należy wznawiać u niego leczenia tym produktem leczniczym. Choroby sercowo-naczyniowe Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania bupropionu w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową jest ograniczone. Należy zachować ostrożność u takich pacjentów. Jednakże bupropion był stosunkowo dobrze tolerowany w badaniach dotyczących zaprzestawania palenia u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 5.1). Ciśnienie tętnicze krwi Wykazano, że bupropion nie zwiększa znacząco ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów bez depresji, w pierwszym stadium nadciśnienia tętniczego. Jednak w praktyce klinicznej nadciśnienie tętnicze, które w pewnych przypadkach może być ciężkie (patrz punkt 4.8) i wymagać intensywnego leczenia, było

zgłaszane u pacjentów przyjmujących bupropion. Te obserwacje pochodzą od pacjentów z wcześniej obecnym nadciśnieniem tętniczym oraz pacjentów bez nadciśnienia tętniczego w wywiadzie. Należy określić wyjściowe wartości ciśnienia tętniczego podczas rozpoczynania leczenia, a następnie monitorować to ciśnienie, zwłaszcza u pacjentów z wcześniej występującym nadciśnieniem tętniczym. Należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym Pixigan, jeżeli stwierdza się klinicznie istotne zwiększenie ciśnienia tętniczego. Jednoczesne zastosowanie bupropionu i nikotynowego systemu transdermalnego może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Zespół Brugadów Bupropion może spowodować ujawnienie zespołu Brugadów, rzadkiej, uwarunkowanej genetycznie choroby dotyczącej kanałów sodowych serca z charakterystycznymi zmianami w zapisie EKG (blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz uniesienie odcinka ST w odprowadzeniu prawym przedkomorowym), mogącego prowadzić do zatrzymania akcji serca lub do nagłej śmierci. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zespołem Brugadów lub z zatrzymaniem akcji serca lub przypadkiem nagłej śmierci w wywiadzie rodzinnym. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Leczenie lekami przeciwdepresyjnymi jest związane z ryzykiem wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u dzieci i młodzieży z ciężkim epizodem depresji i innymi zaburzeniami psychicznymi. Zaburzenia czynności wątroby Bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie do czynnych metabolitów, które dalej są metabolizowane. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w farmakokinetyce bupropionu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, ale stężenie bupropionu w surowicy było bardzo zróżnicowane u poszczególnych pacjentów. Dlatego produkt leczniczy Pixigan należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być ściśle kontrolowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie. Zaburzenia czynności nerek Bupropion wydalany jest głównie z moczem w postaci metabolitów. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek bupropion i jego czynne metabolity mogą gromadzić się w organizmie w stopniu większym niż u osób, których nerki pracują prawidłowo. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych (np. bezsenność, suchość w jamie ustnej, napady drgawkowe), które mogą wskazywać na duże stężenie leku lub jego metabolitów w organizmie (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Wykazano niejednoznaczną skuteczność stosowania u pacjentów w podeszłym wieku. W badaniu klinicznym u pacjentów w podeszłym wieku stosowano taką samą dawkę, jak u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie można wykluczyć większej wrażliwości u niektórych pacjentów w podeszłym wieku. Wpływ na badania moczu Z uwagi na strukturę chemiczną podobną do amfetaminy, bupropion wpływa na wyniki niektórych szybkich badań moczu na obecność leków. Efektem mogą być fałszywie dodatnie wyniki, zwłaszcza dla pochodnych amfetaminy. Wynik dodatni powinien zostać potwierdzony bardziej swoistą metodą. Niewłaściwe drogi podania Produkt leczniczy Pixigan jest przeznaczony wyłącznie do przyjmowania doustnego. Zgłaszano przypadki inhalacji rozkruszonych tabletek lub przyjęcia rozpuszczonego bupropionu w postaci iniekcji, co może prowadzić do gwałtownego uwalniania i szybszego wchłaniania oraz potencjalnego przedawkowania. Zgłaszano przypadki wystąpienia napadów drgawkowych i (lub) zgonów po przyjęciu bupropionu

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ponieważ inhibitory monoaminooksydazy A i B także wpływają na katecholaminergiczne szlaki metaboliczne, ale w inny sposób niż bupropion, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Pixigan i inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3), ponieważ istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z jednoczesnym ich stosowaniem. Należy zachować przerwę przynajmniej 14 dni od zakończenia stosowania nieodwracalnych inhibitorów MAO, a rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Pixigan. W przypadku odwracalnych inhibitorów MAO wystarczy przerwa 24 godzinna. Wpływ bupropionu na inne leki Pomimo że bupropion i jego główny metabolit hydroksybupropion nie są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP2D6, to hamują szlak metaboliczny z udziałem CYP2D6. Równoczesne stosowanie bupropionu chlorowodorku i dezypraminy u zdrowych ochotników, u których występował szybki metabolizm przy udziale izoenzymu CYP2D6, spowodowało duże (2 do 5 razy) zwiększenie wartości Cmax i AUC dezypraminy. Zahamowanie CYP2D6 utrzymywało się jeszcze przez co najmniej 7 dni po podaniu ostatniej dawki bupropionu. Jednoczesne stosowanie leków z wąskim indeksem terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez izoenzym CYP2D6, powinno być rozpoczynane od najmniejszych dawek tych produktów leczniczych. Do takich produktów leczniczych należą niektóre leki przeciwdepresyjne (np. dezypramina, imipramina), leki przeciwpsychotyczne (np. rysperydon, tiorydazyna), β-adrenolityki (np. metoprolol), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. propafenon, flekainid). W przypadku dołączenia produktu leczniczego Pixigan do leczenia pacjenta stosującego już takie leki, należy rozważyć konieczność zmniejszenia dawki oryginalnego produktu leczniczego. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć oczekiwane korzyści z leczenia produktem leczniczym Pixigan w porównaniu do ryzyka. Po wprowadzeniu bupropionu do obrotu zgłaszano występowanie zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, w przypadku gdy produkt leczniczy Pixigan jest podawany jednocześnie z lekami serotoninergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. SNRI) (patrz punkt 4.4). Leki, których skuteczność zależy od aktywacji metabolicznej za pośrednictwem CYP2D6 (np. tamoksyfen), mogą mieć mniejszą skuteczność podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP2D6, takimi jak bupropion (patrz punkt 4.4). W jednym badaniu bupropion zwiększył Cmax i AUC cytalopramu odpowiednio o 30% i 40%, chociaż cytalopram (SSRI) nie jest metabolizowany głównie przez CYP2D6.

Jednoczesne podawanie digoksyny z bupropionem może skutkować zmniejszeniem stężenia digoksyny w organizmie pacjenta. Na podstawie porównania krzyżowego wyników badań klinicznych, stwierdzono, że u zdrowych ochotników wartość AUC0-24 h dla digoksyny się zmniejszyła, a klirens nerkowy się zwiększył. Lekarze powinni mieć świadomość, że po zaprzestaniu podawania bupropionu stężenie digoksyny może się zwiększyć i że należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia zatrucia digoksyną. Wpływ innych leków na bupropion Bupropion jest metabolizowany do głównego aktywnego metabolitu hydroksybupropionu głównie za pośrednictwem cytochromu P450 CYP2B6 (patrz punkt 5.2). Podawanie bupropionu równocześnie z lekami wpływającymi na metabolizm bupropionu za pośrednictwem izoenzymu CYP2B6 (np. substraty CYP2B6: cyklofosfamid, ifosfamid i inhibitory CYP2B6, np. orfenadryna, tyklopidyna, klopidogrel) może spowodować zwiększenie stężenia bupropionu w osoczu i zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu hydroksybupropionu. Konsekwencje kliniczne zahamowania metabolizmu bupropionu za pośrednictwem CYP2B6 i w efekcie tego zmiany stosunku bupropion/ hydroksybupropion nie są obecnie znane. Ponieważ bupropion jest w znacznym stopniu metabolizowany, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania bupropionu z lekami indukującymi procesy metaboliczne (np. karbamazepina, fenytoina, rytonawir, efawirenz) lub lekami będącymi inhibitorami metabolizmu (np. walproinian), ponieważ mogą one wpłynąć na jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo. W wielu badaniach u zdrowych ochotników rytonawir (w dawkach 100 mg dwa razy na dobę lub 600 mg dwa razy na dobę) lub rytonawir w dawce 100 mg w skojarzeniu z lopinawirem w dawce 400 mg dwa razy na dobę powodował zależne od dawki zmniejszenie ekspozycji na bupropion i jego główne metabolity o około 20% do 80% (patrz punkt 5.2). Podobnie efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę przez dwa tygodnie spowodował zmniejszenie ekspozycji na bupropion u zdrowych ochotników o około 55%. Konsekwencje kliniczne zmniejszonej ekspozycji są niejasne, jednak mogą obejmować zmniejszenie skuteczności leczenia dużych epizodów depresji. U pacjentów przyjmujących którykolwiek z tych leków jednocześnie z bupropionem może zaistnieć konieczność podania zwiększonych dawek bupropionu, jednakże maksymalna zalecana dawka nie powinna zostać przekroczona. Inne informacje o interakcjach Należy zachować szczególną ostrożność stosując produkt leczniczy Pixigan u pacjentów otrzymujących jednocześnie lewodopę albo amantadynę. Ograniczone dane kliniczne wskazują na częstsze występowanie działań niepożądanych (np. nudności, wymiotów i objawów psychicznych – patrz punkt 4.8) u pacjentów równocześnie stosujących bupropion i lewodopę lub amantadynę. Chociaż brak danych klinicznych o interakcji farmakokinetycznej pomiędzy bupropionem a alkoholem, odnotowano rzadkie doniesienia o niepożądanych objawach psychicznych lub zmniejszonej tolerancji na alkohol wśród pacjentów pijących alkohol podczas leczenia bupropionem. W czasie leczenia produktem leczniczym Pixigan należy ograniczyć do minimum lub unikać picia alkoholu. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych dotyczących podawania bupropionu równocześnie z benzodiazepinami. Analiza szlaków metabolicznych in vitro, nie daje podstaw do obaw przed wystąpieniem interakcji między tymi substancjami. Po jednoczesnym podaniu bupropionu i diazepamu zdrowym ochotnikom, zaobserwowano słabsze działanie uspokajające niż po podaniu samego diazepamu. Nie przeprowadzano systematycznej oceny stosowania połączenia bupropionu i leków przeciwdepresyjnych (innych niż dezypramina i cytalopram), benzodiazepin (innych niż diazepam) lub neuroleptyków. Również ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczy jednoczesnego stosowania bupropionu z zielem dziurawca zwyczajnego. Jednoczesne stosowanie bupropionu i nikotynowego systemu transdermalnego (NTS, ang. Nicotine Transdermal System) może powodować wzrost ciśnienia tętniczego krwi.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Wyniki niektórych badań epidemiologicznych przeprowadzonych u kobiet w ciąży, które stosowały bupropion w pierwszym trymestrze ciąży, wskazują na związek tej terapii ze zwiększonym ryzykiem

wystąpienia u płodu pewnych wrodzonych wad sercowo-naczyniowych, w szczególności wad przegrody międzykomorowej oraz wad lewego odcinka odpływu komorowego. Wyniki te nie są spójne we wszystkich badaniach. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Pixigan nie powinien być stosowany w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki będzie wymagał leczenia bupropionem, a nie będzie innej metody leczenia. Karmienie piersią Bupropion i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Należy zdecydować o wstrzymaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia produktem leczniczym Pixigan po uwzględnieniu korzyści dla noworodka lub niemowlęcia z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikających z leczenia produktem leczniczym Pixigan. Płodność Brak danych na temat wpływu bupropionu na płodność u ludzi. Badania na szczurach dotyczące reprodukcji nie wykazały zaburzeń płodności (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podobnie jak w przypadku innych leków działających na ośrodkowy układ nerwowy, bupropion może wpływać na zdolność do wykonywania czynności wymagających oceny lub zdolności motorycznych i poznawczych. Dlatego pacjenci powinni zachować szczególną ostrożność przed rozpoczęciem prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i upewnić się, że produkt leczniczy Pixigan nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność.

4.8. Działania niepożądane

Poniższa lista zawiera informacje na temat działań niepożądanych zidentyfikowanych na podstawie doświadczenia klinicznego, podzielonych na kategorie według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów układu organizmu. Częstości występowania są określone jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i Częstość narządów Zaburzenia krwi i układu Nieznana chłonnego Zaburzenia układu Często immunologicznego* Bardzo rzadko

Zaburzenia metabolizmu i Często odżywiania Niezbyt często

Działania niepożądane Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia Reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka Bardziej nasilone reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, duszność i (lub) skurcz oskrzeli i wstrząs anafilaktyczny. Zgłaszano również bóle stawów, bóle mięśni i gorączkę w połączeniu z wysypką i innymi objawami wskazującymi na wystąpienie reakcji nadwrażliwości o charakterze opóźnionym. Objawy te mogą przypominać chorobę posurowiczą Utrata apetytu Zmniejszenie masy ciała

Bardzo rzadko

Zaburzenia stężenia glukozy we krwi

Nieznana

Hiponatremia

Zaburzenia psychiczne

Bardzo często

Bezsenność (patrz punkt 4.2)

Często

Pobudzenie, lęk

Niezbyt często

Depresja (patrz punkt 4.4), splątanie

Bardzo rzadko

Agresja, wrogość, rozdrażnienie, niepokój, omamy, nietypowe sny włącznie z koszmarami nocnymi, depersonalizacja, urojenia, paranoidalne myśli

Nieznana

Myśli samobójcze i zachowania samobójcze***, psychoza, dysfemia, napad lęku panicznego

Bardzo często

Ból głowy

Często

Drżenia, zawroty głowy, zaburzenia smaku

Niezbyt często

Zaburzenia koncentracji

Rzadko

Napady drgawkowe (patrz poniżej)**

Bardzo rzadko Nieznana

Dystonia, ataksja, parkinsonizm, brak koordynacji, zaburzenia pamięci, parestezja, omdlenie Zespół serotoninowy****

Zaburzenia oka

Często

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca

Często

Szumy uszne

Niezbyt często

Tachykardia

Bardzo rzadko

Kołatanie serca

Często

Wzrost ciśnienia tętniczego krwi (czasami znaczne), uderzenia gorąca Rozszerzenie naczyń krwionośnych, niedociśnienie ortostatyczne Suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty Bóle brzucha, zaparcia

Zaburzenia układu nerwowego

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często Zaburzenia wątroby i dróg Bardzo rzadko żółciowych

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, żółtaczka, zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki Często podskórnej* Bardzo rzadko

Wysypka, świąd, pocenie się

Nieznana

Zaburzenia mieśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Bardzo rzadko Bardzo rzadko

Rumień wielopostaciowy, zespół Stevens-Johnsona, zaostrzenie łuszczycy, łysienie Zaostrzenie zespołu tocznia rumieniowatego układowego, toczeń rumieniowaty skórny, ostra uogólniona osutka krostkowa, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi Drżenie mięśni Zaburzenia częstości oddawania moczu i (lub) zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu

Zaburzenia ogólne i stany Często w miejscu podania

Gorączka, ból w klatce piersiowej, osłabienie

* Reakcje nadwrażliwości mogą przejawiać się jako reakcje skórne. Patrz: „Zaburzenia układu immunologicznego” i „Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej”. ** Częstość występowania napadów drgawkowych wynosi około 0,1% (1/1 000). Najczęściej występującym rodzajem napadów drgawkowych są uogólnione napady toniczno-kloniczne, które mogą niekiedy powodować splątanie ponapadowe lub zaburzenia pamięci (patrz punkt 4.4). *** Przypadki myśli i zachowań samobójczych odnotowano w trakcie leczenia bupropionem lub w krótkim czasie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). **** Zespół serotoninowy może wystąpić w wyniku interakcji pomiędzy bupropionem a serotoninergicznym produktem leczniczym, takim jak SSRI (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) lub SNRI (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny) (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem: Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania po przyjęciu dawek ponad 10-krotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu oprócz objawów określonych jako działania niepożądane, może wystąpić: senność, utrata przytomności i (lub) zmiany w zapisie EKG, takie jak zaburzenia przewodzenia (włączając wydłużenie zespołu QRS), arytmia i tachykardia. Odnotowano również wydłużenie odstępu QTc, ale było to obserwowane w połączeniu z wydłużeniem zespołu QRS i przyspieszeniem czynności serca. Chociaż większość pacjentów wróciła do zdrowia bez żadnych następstw, zgłaszano rzadkie przypadki zgonów związanych z przedawkowaniem bupropionu u pacjentów, którzy zażyli dawki leku dużo większe od zalecanych. Zgłaszano również wystąpienie zespołu serotoninowego. Postępowanie W razie przedawkowania zaleca się hospitalizację. Należy kontrolować zapis EKG oraz parametry życiowe. Pacjentowi należy zapewnić odpowiednią drożność dróg oddechowych, natlenienie i wentylację. Zalecane jest użycie węgla aktywnego. Nie jest znane swoiste antidotum dla bupropionu. Dalsze postępowanie powinno być dostosowane do sytuacji klinicznej.