Paracetamol + Methocarbamol APAP

4.1. Wskazania do stosowania

Krótkotrwałe leczenie objawowe bolesnych skurczów mięśni związanych z ostrymi zaburzeniami układu mięśniowo-szkieletowego.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Leczenie metokarbamolem powinno trwać tak krótko jak to tylko możliwe. Z chwilą, gdy objawy bólowe będą zanikać, należy przerwać leczenie. Dorośli: 2 tabletki co 4-6 godzin (od czterech do sześciu razy w ciągu doby), w zależności od stopnia nasilenia objawów. Maksymalna dawka dobowa to 12 tabletek. Zaburzenia czynności nerek W przypadku niewydolności nerek należy zmniejszyć dawkę w zależności od wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego, zgodnie z poniższą tabelą: Przesączanie kłębuszkowe 10-50 ml/min <10 ml/min

Dawka 1 tabletka co 6 godzin 1 tabletka co 8 godzin

Zaburzenia czynności wątroby W przypadku niewydolności wątroby nie należy przekraczać 2 g paracetamolu w ciągu 24 godzin (maksymalnie 6 tabletek na dobę podzielonych na 3-6 dawek) (patrz punkt 4.4). Ze względu na to, że półokres eliminacji metokarbamolu może być większy w tej grupie pacjentów, wskazane mogą być większe przerwy między dawkami.

Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano wydłużony półokres eliminacji paracetamolu a także stwierdzono, że połowa dawki metokarbamolu może wystarczyć w celu uzyskania odpowiedzi terapeutycznej. Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki do 1 tabletki co 4 godziny lub do 2 tabletek co 8 godzin. Dzieci i młodzież Nie stosować leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3). Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki połknąć, bez rozgryzania, popijając wodą.

4.3. Przeciwwskazania

− − − − − −

Nadwrażliwość na substancje czynne (paracetamol lub metokarbamol) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; Stan śpiączki lub stan przedśpiączkowy; Stwierdzone uszkodzenie mózgu; Napady konwulsji lub padaczka w wywiadzie; Miastenia gravis; Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat.

4.4. Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jednoczesne stosowanie więcej niż jednego produktu leczniczego zawierającego paracetamol może wywołać objawy zatrucia (patrz punkt 4.9). Należy poinformować pacjenta przed możliwym ryzykiem zatrucia wywołanego niezamierzonym jednoczesnym stosowaniem więcej niż jednego produktu leczniczego zawierającego paracetamol. Objawy w przebiegu zatrucia paracetamolem mogą pojawić się zarówno po przyjęciu jednej dodatkowej dawki, jak i w następstwie wielokrotnego przyjęcia zbyt wysokich dawek paracetamolu (patrz punkt 4.9). Ten produkt leczniczy należy przyjmować ostrożnie, unikając długotrwałego leczenia u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, anemią, z chorobami serca lub płuc. Stosowanie tego produktu leczniczego u pacjentów spożywających często alkohol może doprowadzić do uszkodzenia wątroby. U pacjentów z przewlekłą chorobą alkoholową nie należy stosować więcej niż 2 g paracetamolu na dobę (maksymalnie 6 tabletek paracetamolu na dobę). Nie należy pić alkoholu w trakcie leczenia produktem leczniczym. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z astmą wrażliwych na działanie kwasu acetylosalicylowego, ponieważ opisywano pojawienie się reakcji bronchospastycznych niewielkiego stopnia po przyjęciu paracetamolu (reakcja krzyżowa) (patrz punkt 4.8). Mimo że te objawy zaobserwowano u niewielkiej liczby pacjentów, w niektórych przypadkach reakcje mogą mieć ciężki przebieg, zwłaszcza, gdy lek jest podawany w wysokich dawkach. Notowano przypadki kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową (HAGMA, ang. high anion gap metabolic acidosis) spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową u pacjentów z ciężką chorobą, taką jak ciężkie zaburzenie czynności nerek i posocznica, lub u pacjentów z niedożywieniem lub z innymi źródłami niedoboru glutationu (np. przewlekły alkoholizm), leczonych paracetamolem w dawce terapeutycznej stosowanym przez dłuższy czas, lub skojarzeniem paracetamolu i flukloksacyliny. Jeśli podejrzewa się występowanie HAGMA spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zaleca się natychmiastowe przerwanie przyjmowania paracetamolu i ścisłą obserwację pacjenta. Pomiar

oksoproliny moczowej może być przydatny do identyfikacji kwasicy piroglutaminowej jako głównej przyczyny HAGMA u pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka. Szczególne grupy pacjentów: Niewydolność nerek i (lub) wątroby Należy zachować ostrożność w stosowaniu produktu leczniczego u pacjentów niewydolnością nerek lub wątroby. U tych pacjentów metokarbamol należy podawać ostrożnie, unikając długotrwałego leczenia. Pacjenci, u których występuje niewydolność nerek, powinni skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą przed zastosowaniem produktu leczniczego, ponieważ może okazać się konieczne dostosowanie jego dawki (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiej niewydolności nerek sporadyczne stosowanie paracetamolu jest dopuszczalne, ale stosowanie przez dłuższy czas dużych dawek może zwiększyć ryzyko pojawienia się działań niepożądanych ze strony wątroby lub nerek. Zaleca się ostrożność w podawaniu paracetamolu pacjentom z łagodną niewydolnością wątroby do umiarkowanej (włącznie z zespołem Gilberta), ciężką niewydolnością wątroby (w skali Childa-Pugha >9), ostrym zapaleniem wątroby, niedoborem glutationu, odwodnieniem, przewlekłym niedożywieniem i nadużywaniem alkoholu w wywiadzie (patrz punkt 4.2), jak również leczonym jednocześnie induktorami enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.5). Wpływ na wyniki badań diagnostycznych Paracetamol może zniekształcać wyniki badań analitycznych, m.in. oznaczanie kwasu moczowego lub glukozy. Metokarbamol może wpływać na zmianę barwy niektórych testów analitycznych, takich jak oznaczanie zawartości kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) z zastosowaniem nitrosonaftolu jako odczynnika oraz przy oznaczaniu kwasu wanilinomigdałowego (VMA) przy zastosowaniu metody Gitlowa. Opisano także, że u niektórych pacjentów barwa próbek podczas przechowywania ulega zmianie i mocz staje brązowy, czarny, niebieski lub zielony. Produkt leczniczy zawiera 4,2 mg sodu na każdą 1 tabletkę co odpowiada 0,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji

Metokarbamol: Metokarbamol może nasilać działanie innych leków przeciwdepresyjnych i środków pobudzających ośrodkowy układ nerwowy, takich jak alkohol, barbiturany, leki przeciwbólowe i zmniejszające łaknienie. Może nasilać także działanie leków przeciwcholinergicznych, takich jak atropina oraz niektóre leki psychotropowe. Metokarbamol może wykazywać działanie hamujące wobec pirydostygminy bromku. Z tego powodu należy stosować go ostrożnie u pacjentów z miastenią (miastenia gravis) leczoną inhibitorami acetylocholinesterazy. Paracetamol: Paracetamol jest metabolizowany w wątrobie, gdzie wytwarza hepatotoksyczne metabolity, dlatego może wchodzić w interakcje z lekami, które używają tych samych dróg metabolizowania. Do takich leków należą: − Doustne leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol, warfaryna): Przewlekłe przyjmowanie dawek paracetamolu większych niż 2 g na dobę jednocześnie z powyższymi lekami może nasilić działanie przeciwzakrzepowe spowodowane prawdopodobnie zmniejszeniem, wskutek interferencji z enzymami biorącymi udział w syntezie wątrobowej, czynników koagulacji zależnych od witaminy K. Interakcje między paracetamolem a doustnymi lekami

− − − − − − − − − − − − − −

przeciwzakrzepowymi mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe i z tego powodu stanowić ryzyko krwotoków. Ze względu na stosunkowo niewielkie znaczenie kliniczne dawek niższych niż 2 g na dobę w trakcie stosowania leków przeciwzakrzepowych należy rozważyć zastosowanie terapii alternatywnej dla salicylanów u pacjentów z terapią przeciwzakrzepową. Należy uwzględnić okresowe kontrolowanie u tych pacjentów czynnika INR (międzynarodowy czynnik znormalizowany). Alkohol etylowy: nasila toksyczność paracetamolu poprzez możliwą indukcję wytwarzania hepatotoksycznych pochodnych paracetamolu. Leki antycholinergiczne (glikopironium, propantelina): zmniejszenie wchłaniania paracetamolu z możliwym osłabieniem jego działania poprzez zmniejszenie szybkości opróżniania żołądka. Leki przeciwdrgawkowe (fenytoina, fenobarbital, metylofenobarbital, prymidon): zmniejszenie biodostępności paracetamolu oraz w przypadku przedawkowania, nasilenie hepatotoksyczności ze względu na nasilenie metabolizmu wątrobowego. Diuretyki pętlowe: działanie diuretyków może okazać się ograniczone, ponieważ paracetamol zmniejsza wydzielanie prostaglandyn w nerkach oraz aktywność reninową osocza. Izoniazyd: zmniejszenie klirensu paracetamolu z możliwym nasileniem jego działania i/lub toksyczności, poprzez zahamowanie jego metabolizmu wątrobowego. Lamotrygina: zmniejszenie biodostępności lamotryginy, ze zmniejszeniem jej siły działania poprzez możliwe nasilenie jej metabolizmu wątrobowego. Metoklopramid i domperydon: nasilają wchłanianie paracetamolu w jelicie cienkim poprzez wpływ na szybkość opróżniania żołądka, opóźniając rozpoczęcie działania. Probenecyd: zwiększa okres półtrwania paracetamolu w osoczu poprzez zmniejszenie jego degradacji i wydalanie metabolitów z moczem. Propranolol: zwiększenie stężenia paracetamolu w osoczu poprzez zahamowanie jego metabolizmu wątrobowego. Ryfampicyna: zwiększa klirens paracetamolu i powstawanie jego hepatotoksycznych metabolitów poprzez indukcję jego metabolizmu wątrobowego. Żywice jonowymienne (kolestyramina): zmniejszanie wchłaniania paracetamolu z zahamowaniem jego działania poprzez zatrzymanie paracetamolu w jelicie. Chloramfenikol: nasila toksyczność chloramfenikolu poprzez możliwe zmniejszenie jego metabolizmu wątrobowego. Zydowudyna: skojarzone stosowanie paracetamolu i zydowudyny nasila ryzyko zmniejszenia liczby białych krwinek (neutropenia). Z tego powodu paracetamol nie powinien być podawany łącznie z AZT, chyba że został przepisany przez lekarza. Należy zachować ostrożność podczas stosowania paracetamolu równocześnie z flukloksacyliną, ponieważ jednoczesne ich stosowanie jest powiązane z występowaniem kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową, spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w ciąży lub planujących ciążę, a zwłaszcza w początkowej fazie ciąży, chyba że według opinii lekarza, korzyści terapeutyczne będą wyższe niż możliwe ryzyko jego zastosowania. Paracetamol Duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży wskazuje na to, że paracetamol nie wywołuje wad rozwojowych ani nie jest toksyczny dla płodów lub noworodków. Wnioski z badań epidemiologicznych dotyczących rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie paracetamolu in utero, są niejednoznaczne. Paracetamol można stosować w okresie ciąży, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione. Jednak należy wówczas podawać najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas i możliwie najrzadziej.

Metokarbamol Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania metokarbamolu wobec wystąpienia działań niepożądanych i wad rozwojowych płodu. Opisano pojedyncze przypadki zaburzeń rozwojowych płodu i wad wrodzonych po przedostaniu się metokarbamolu do macicy. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach pod kątem wpływu metokarbamolu na rozmnażanie. Nie ustalono, czy metokarbamol może uszkadzać płód lub zaburzać zdolność do reprodukcji po podaniu go kobietom w ciąży. Karmienie piersią Należy zachować ostrożność w trakcie podawania produktu leczniczego kobietom w okresie karmienia piersią. Metokarbamol i(lub) jego metabolity przenikają do mleka psów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy metokarbamol lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Paracetamol jest wydzielany do mleka w ilościach nieistotnych klinicznie. Płodność Płodność męska (patrz punkt 5.3).

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy może powodować senność, dlatego pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, chyba że ocenią, że ich psychiczne predyspozycje zostały zachowane, szczególnie w przypadku, gdy przyjmują jednocześnie inne leki powodujące senność.

4.8. Działania niepożądane

W literaturze nie opublikowano ciężkich zdarzeń niepożądanych odnotowanych w badaniach klinicznych z zastosowaniem kombinacji paracetamol i metokarbamol. Najczęstszym działaniem niepożądanym zgłaszanym po metokarbamolu jest ból głowy. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane podczas stosowania paracetamolu to hepatotoksyczność, nefrotoksyczność, zaburzenia krwi, hipoglikemia i alergiczne zapalenie skóry. Działania niepożądane obserwowane po połączeniu paracetamolu i metokarbamolu zostały przedstawione w poniższej tabeli. Są one wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (SOC) oraz częstotliwości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zaburzenia układu immunologicznego

Częstotliwość Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)

bardzo rzadko (< 1/10 000)

małopłytkowośćb, agranulocytozab, leukopeniab, neutropeniab, pancytopeniab, niedokrwistość hemolitycznab reakcja anafilaktycznaa, reakcje nadwrażliwości: od prostego wykwitu skórnego

częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) leukopeniaa

4.9. Przedawkowanie

Metokarbamol Niewiele jest informacji dotyczących ostrej toksyczności metokarbamolu. Opisane przypadki przedawkowania polegały na jednoczesnym użyciu alkoholu i leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, co przyczyniło się do następujących objawów: mdłości, zawroty głowy, nieostre widzenie, niedociśnienie, drgawki i śpiączka. Opisano szczególne przypadki przyjęcia metokarbamolu w ilości przekraczającej 22-30 gramów bez objawów ciężkiego zatrucia, a nawet przypadki przeżycia/powrotu do zdrowia po przyjęciu 30-50 gramów. Podstawowym objawem była w obydwu przypadkach skrajna senność. Zastosowano leczenie objawowe i pacjenci wrócili do zdrowia bez innych następstw. Opisano jednak przypadki, kiedy przedawkowanie zakończyło się śmiercią. Leczenie przedawkowania metokarbamolu obejmuje leczenie objawowe i wspomagające. Działania wspomagające obejmują utrzymanie drożności dróg oddechowych, monitorowanie oddawania moczu i parametrów życiowych oraz podawanie dożylne płynów, jeśli jest to konieczne. Nie wykazano konieczności zastosowania hemodializy w przypadkach przedawkowania. Paracetamol Przedawkowanie paracetamolu powoduje wystąpienie objawów takich jak nudności, wymioty, jadłowstręt, żółtaczka, ból brzucha oraz niewydolność nerek i wątroby. W przypadku przedawkowania należy jak najszybciej podjąć leczenie pacjenta w szpitalu, nawet w przypadku braku objawów przedawkowania, ponieważ może ono prowadzić do zgonu pacjenta. Czasami objawy przedawkowania mogą pojawić się dopiero po trzech dniach. Zgon może nastąpić wskutek martwicy wątroby. Może wystąpić również ostra niewydolność wątroby. Objawy i przebieg zatrucia paracetamolem można przedstawić w 4 etapach w zależności od czasu jaki upłynął od przedawkowania: − FAZA I (12-24 godziny): nudności, wymioty, obfite pocenie się i jadłowstręt; − FAZA II (24-48 godzin): poprawa kliniczna objawów, wzrost aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT) oraz stężenia bilirubiny i protrombiny; − FAZA III (72-96 godzin): szczyt hepatotoksyczności, poziom AspAT może wzrosnąć do 20 000; − FAZA IV (7-8 dni): powrót do zdrowia. Może wystąpić hepatotoksyczność. Minimalna dawka toksyczna to 6 g paracetamolu u osób dorosłych i więcej niż 100 mg/kg u dzieci. Dawki większe niż 20-25 g są potencjalnie śmiertelne. Wystąpieniu hepatotoksyczności towarzyszą następujące objawy: nudności, wymioty, jadłowstręt, poczucie dyskomfortu, obfite pocenie się, ból brzucha oraz biegunka. Objawy hepatotoksyczności pojawiają się w ciągu 48 do 72 godzin po przedawkowaniu. Jeśli przyjęta dawka była większa niż 150 mg/kg lub nie może być ona określona, należy oznaczyć stężenie paracetamolu w surowicy w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego. W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności należy przeprowadzić

badania monitorujące czynność wątroby i powtarzać je co 24 godziny. Niewydolność wątroby może prowadzić do encefalopatii, śpiączki oraz zgonu pacjenta. Stężenie paracetamolu w osoczu na poziomie 300 μg/ml mierzone po 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego, prowadziło do uszkodzeń wątroby u 90% badanych pacjentów. Uszkodzenia te obserwowano już poniżej poziomu 120 μg/ml paracetamolu mierzonego po 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego lub poniżej 30 μg/ml paracetamolu mierzonego po 12 godzinach od przyjęcia toksycznej dawki. Długotrwałe przyjmowanie dawek powyżej 4 g może prowadzić do hepatotoksyczności przemijającej. Może wystąpić martwica cewek nerkowych oraz uszkodzenie mięśnia sercowego. Leczenie: we wszystkich przypadkach należy odciągnąć treść i wykonać płukanie żołądka, najlepiej w ciągu 4 godzin od przedawkowania. Istnieje specyficzne antidotum dla paracetamolu, jest to N-acetylocysteina. Zalecana dawka to 300 mg/kg N-acetylocysteiny (równowartość 1,5 ml/kg 20% wodnego roztworu o pH 6,5) podawanej dożylnie w ciągu 20 godzin i 15 minut zgodnie ze schematem dla pacjentów dorosłych:

• Dawka wysycająca: 150 mg/kg N-acetylocysteiny (równowartość 0,75 ml/kg 20% wodnego roztworu o pH 6,5) podawana w postaci powolnej infuzji dożylnej lub rozpuszczona w 200 ml 5% dekstrozy, podawana przez 15 minut.
• Dawka podtrzymująca: a. Początkowo podano 50 mg/kg N-acetylocysteiny (równowartość 0,25 ml/kg 20% wodnego roztworu o pH 6,5) rozpuszczonej w 500 ml 5% dekstrozy w powolnej infuzji dożylnej w ciągu 4 godzin. b. Następnie 100 mg/kg N-acetylocysteiny (równowartość 0,50 ml/kg 20% wodnego roztworu o pH 6,5) rozpuszczonej w 1000 ml 5% dekstrozy podawano w powolnej infuzji dożylnej w ciągu 16 godzin. Maksymalną skuteczność uzyskuje się podając antidotum w ciągu do 8 godzin po zatruciu. Skuteczność ta spada stopniowo po 8 godzinach aż do 15 godzin po zatruciu, kiedy to antidotum jest nieskuteczne. Podawanie 20% wodnego roztworu N-acetylocysteiny może być przerwane, jeśli wyniki badań krwi potwierdzą poziom paracetamolu poniżej 200 μg/ml. Działania niepożądane związane z dożylnym podawaniem N-acetylocysteiny: odnotowano przypadki wysypki skórnej oraz anafilaksji występujące w ciągu 15 minut do 1 godziny od momentu rozpoczęcia infuzji. Podanie doustne: N-acetylocysteinę należy podać doustnie do 10 godzin po przedawkowaniu. Zalecana dawka antidotum dla osób dorosłych to: − dawka początkowa: 140 mg/kg m.c. − 17 dawek po 70 mg/kg m.c. co 4 godziny każda. Każda dawka musi być rozpuszczona do uzyskania 5% roztworu. Przed podaniem antidotum należy rozpuścić w coca-coli, soku z winogron, soku pomarańczowym lub w wodzie z powodu nieprzyjemnego zapachu i drażniących właściwości N-acetylocysteiny. Jeśli pacjent zwymiotuje przyjętą dawkę w ciągu 1 godziny od podania należy podać kolejną. Antidotum (rozpuszczone w wodzie) może być podane poprzez wprowadzenie zgłębnika do dwunastnicy, w przypadku wystąpienia takiej konieczności.