Paclitaxel-Ebewe

4.1. Wskazania do stosowania

Rak jajnika: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika lub resztkowym nowotworem (>1 cm), po wcześniejszej laparotomii. Paklitaksel jest wskazany w chemioterapii drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika z przerzutami, gdy standardowe leczenie schematami zawierającymi platynę okazało się nieskuteczne. Rak piersi: W leczeniu adjuwantowym paklitaksel jest wskazany u pacjentów z przerzutami do węzłów chłonnych po terapii antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Leczenie adjuwantowe paklitakselem należy uważać za alternatywę dla przedłużonej terapii AC. Paklitaksel jest wskazany do początkowego leczenia miejscowego zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami, zarówno w skojarzeniu z antracykliną u pacjentów, u których można zastosować leczenie antracykliną lub w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów ze zwiększoną ekspresją receptora HER-2 na poziomie 3+ oznaczonym metodą immunohistochemiczną, u których leczenie antracykliną nie jest odpowiednie (patrz punkty 4.4 i 5.1). W monoterapii, paklitaksel jest wskazany w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów, u których standardowe leczenie schematami zawierającymi antracyklinę okazało się nieskuteczne lub jest nieodpowiednie. Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca: Paklitaksel w leczeniu skojarzonym z cisplatyną

LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006 jest wskazany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (ang. non-small cell lung carcinoma, NSCLC) u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego dającego potencjalną szansę na wyleczenie i (lub) do radioterapii. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS: Paklitaksel jest wskazany w leczeniu zaawansowanego mięsaka Kaposi’ego (ang. Kaposi’s sarkoma, KS) w przebiegu AIDS u pacjentów, u których wcześniejsze leczenie antracykliną liposomalną okazało się nieskuteczne. Ograniczona ilość danych potwierdza skuteczność produktu leczniczego w tym wskazaniu, a podsumowanie istotnych badań przedstawiono w punkcie 5.1.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Przed podaniem produktu Paclitaxel-Ebewe u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację obejmującą kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i antagonistów receptorów H2, np.: Lek Deksametazon

Dawka 20 mg doustnie* lub dożylnie

Czas podania przed zastosowaniem produktu Paclitaxel-Ebewe Doustnie: około 12 i 6 godzin lub dożylnie: 30 do 60 minut 30 do 60 minut 30 do 60 minut

Difenhydramina** 50 mg dożylnie Cymetydyna lub 300 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie * 8 do 20 mg u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego ** lub równoważny lek przeciwhistaminowy, np. chlorofeniramina

Produkt Paclitaxel-Ebewe należy podawać przez zestaw do infuzji dożylnych, zawierający filtr wewnętrzny o średnicy porów ≤0,22 µm (patrz punkt 6.6). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku jajnika Chociaż inne schematy dawkowania są obecnie w trakcie badań, zaleca się stosowanie paklitakselu w skojarzeniu z cisplatyną. Zależnie od czasu trwania wlewu dożylnego zaleca się dwie dawki paklitakselu:  dawka 175 mg/m2 pc. podawana dożylnie przez 3 godziny, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. co 3 tygodnie lub  dawka 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji dożylnej, a następnie cisplatyna w dawce 75 mg/m2 pc. z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Chemioterapia drugiego rzutu w raku jajnika Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem trzytygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Chemioterapia adjuwantowa raka piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny co 3 tygodnie w czterech cyklach, po zakończeniu leczenia antracykliną i cyklofosfamidem (AC). Chemioterapia pierwszego rzutu w raku piersi W leczeniu skojarzonym z doksorubicyną (50 mg/m2 pc.) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu wynosi 220 mg/m2 pc. podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia (patrz punkty

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

i 5.1). W leczeniu skojarzonym z trastuzumabem zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc., podawana dożylnie przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między cyklami chemioterapii (patrz punkt 5.1). Infuzję paklitakselu można rozpocząć następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana (szczegóły dotyczące dawkowania

LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006 trastuzumabu, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Herceptin). Chemioterapia drugiego rzutu w raku piersi Zalecana dawka paklitakselu wynosi 175 mg/m2 pc. podawana przez 3 godziny, z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca Zalecaną dawkę paklitakselu, wynoszącą 175 mg/m2 pc., podaje się przez 3 godziny, a następnie podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m2 pc., z zachowaniem 3-tygodniowej przerwy między kolejnymi cyklami leczenia. Leczenie mięsaka Kaposi’ego w przebiegu AIDS Zalecana dawka paklitakselu wynosi 100 mg/m2 pc. podawana w 3-godzinnej infuzji co 2 tygodnie. Kolejne dawki paklitakselu należy podawać w zależności od indywidualnej tolerancji leku przez pacjenta. Paklitakselu nie należy ponownie podawać dopóki liczba neutrofilów nie wyniesie ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek ≥100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). Pacjenci z ciężką neutropenią (liczba neutrofilów <500/mm3 utrzymująca się przez tydzień lub dłużej) lub z ciężką neuropatią obwodową powinni w następnych cyklach leczenia otrzymywać dawkę paklitakselu zmniejszoną o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), patrz punkt 4.4. Pacjenci z niewydolnością wątroby: dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić zmianę dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy leczyć paklitakselem. Dzieci i młodzież Podawanie paklitakselu dzieciom w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. 4.3

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, zwłaszcza na makrogologlicerolu rycynooleinian (patrz punkt 4.4). Paklitaksel jest przeciwwskazany w okresie ciąży lub karmienia piersią. Paklitakselu nie należy podawać pacjentom, u których liczba neutrofilów przed leczeniem wynosiła <1500/mm3 (<1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi'ego). W przypadku mięsaka Kaposi'ego paklitaksel jest również przeciwwskazany u pacjentów z jednocześnie występującymi ciężkimi, niekontrolowanymi zakażeniami. 4.4

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Paklitaksel należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy zapewnić dostęp do odpowiedniego sprzętu podtrzymującego czynności życiowe. Ze względu na możliwość wynaczynienia zaleca się uważne kontrolowanie miejsca wkłucia, czy nie występują objawy przesączania produktu leczniczego podczas infuzji. Przed podaniem paklitakselu pacjenci muszą otrzymać wstępne leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi i antagonistami receptorów H2 (patrz punkt 4.2).

LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006 W razie leczenia skojarzonego z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną (patrz punkt 4.5). Ciężkie reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się dusznością i niedociśnieniem tętniczym wymagającym leczenia, obrzękiem naczynioruchowym oraz uogólnioną pokrzywką występowały u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących paklitaksel po odpowiedniej premedytacji. Reakcje te związane są prawdopodobnie z uwalnianiem histaminy. W razie ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać infuzję paklitakselu, wdrożyć leczenie objawowe i nie podawać ponownie tego leku pacjentowi. Zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest objawem toksyczności ograniczającym wielkość dawki paklitakselu. Należy często kontrolować morfologię krwi. Nie należy rozpoczynać kolejnego cyklu leczenia, jeśli liczba neutrofilów nie powróci do wartości ≥1500/mm3 (≥1000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego), a liczba płytek nie wyniesie ≥100 000/mm3 (≥75 000/mm3 u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W badaniach klinicznych u pacjentów z KS większość chorych otrzymywała czynnik stymulujący wzrost granulocytów (G-CSF). Po podaniu paklitakselu w monoterapii rzadko opisywano ciężkie zaburzenia w układzie przewodzącym serca. Jeśli podczas podawania paklitakselu wystąpią u pacjenta istotne zaburzenia w układzie przewodzącym serca (np. blok przewodzenia przedsionkowo-komorowego, częstoskurcz komorowy), należy wdrożyć odpowiednie leczenie i prowadzić ciągłe monitorowanie czynności serca podczas kolejnych cyklów leczenia paklitakselem. Podczas podawania paklitakselu obserwowano bezobjawowe zazwyczaj i na ogół niewymagające leczenia niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie i bradykardię. Zaleca się częste monitorowanie czynności życiowych, zwłaszcza podczas pierwszej godziny infuzji paklitakselu. Ciężkie zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego obserwowano częściej u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca niż z rakiem piersi lub jajnika. Opisano jeden przypadek niewydolności serca związanej z podaniem paklitakselu u pacjenta włączonego do badania klinicznego, oceniającego skuteczność produktu u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego w przebiegu AIDS. Jeśli paklitaksel jest podawany w skojarzeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w początkowej fazie leczenia raka piersi z przerzutami, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie czynności serca. Jeśli pacjent jest zakwalifikowany do leczenia paklitakselem w skojarzeniu z tymi lekami, należy ocenić wyjściową czynność serca, w tym zebrać dokładny wywiad, przeprowadzić badanie fizykalne, wykonać elektrokardiogram, echokardiogram i (lub) wentrykulografię radioizotopową techniką MUGA. Czynność serca należy kontrolować w trakcie dalszego leczenia (np. co trzy miesiące). Monitorowanie to może być pomocne w rozpoznaniu pacjentów, u których pojawią się zaburzenia czynności serca, a lekarz prowadzący powinien dokładnie ocenić skumulowaną dawkę podawanej antracykliny (w mg/m2 pc.) przed podjęciem decyzji o częstości oceny czynności komór serca. Jeśli wyniki badań wykazują pogorszenie czynności serca, nawet bezobjawowe, lekarz prowadzący powinien uważnie ocenić korzyści kliniczne wynikające z dalszego leczenia w stosunku do możliwości uszkodzenia serca, w tym potencjalnie nieodwracalnego. Jeśli leczenie jest kontynuowane, należy częściej kontrolować czynność serca (np. co 1-2 cykle leczenia). W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego produktu Herceptin lub doksorubicyny. Mimo częstego występowania neuropatii obwodowej, rozwijanie się jej ciężkich objawów jest rzadkie. W ciężkich przypadkach zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu we wszystkich kolejnych cyklach leczenia o 20% (o 25% u pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego). W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem jajnika, stosowanie paklitakselu w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z cisplatyną powodowało, że objawy ciężkiego działania neurotoksycznego występowały częściej, niż gdy paklitaksel i cyklofosfamid podawane były w monoterapii przed leczeniem cisplatyną. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone ryzyko toksyczności paklitakselu, zwłaszcza zahamowania czynności szpiku kostnego 3. do 4. stopnia. Nie ma dowodów, że toksyczność paklitakselu zwiększa się, gdy podawany jest w 3-godzinnej infuzji pacjentom

LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006 z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli paklitaksel jest podawany w dłuższej infuzji, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić nasilone zahamowanie czynności szpiku kostnego. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występuje ciężkie zahamowanie czynności szpiku (patrz punkt 4.2). Brak wystarczających danych, aby zalecić zmiany dawkowania u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z wyjściową, ciężką cholestazą wątrobową. Nie należy podawać paklitakselu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol etylowy (401,7 mg/ml), należy wziąć pod uwagę możliwość wpływu alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy i inne skutki jego działania. Należy zwrócić szczególną uwagę, aby unikać dotętniczego podania paklitakselu, gdyż w badaniach tolerancji miejscowej przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano ciężkie odczyny tkankowe po podaniu dotętniczym. Rzadko obserwowano rzekomobłoniaste zapalenie jelit, również u pacjentów, którzy nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Taką reakcję należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej przypadków ciężkiej lub uporczywej biegunki występującej w trakcie leczenia lub wkrótce po leczeniu paklitakselem. Paklitaksel stosowany w skojarzeniu z napromienianiem tkanki płucnej, niezależnie od kolejności zastosowania, może przyczynić się do rozwoju śródmiąższowego zapalenia płuc. U pacjentów z mięsakiem Kaposi’ego rzadko rozwija się ciężkie zapalenie błon śluzowych. Jeśli wystąpią ciężkie reakcje, dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%. Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleiniani etanol. Produkt Paclitaxel-Ebewe zawiera makrogologlicerolu rycynooleinian, który może odpowiadać za ciężkie reakcje alergiczne. Każdy 1 ml leku Paclitaxel-Ebewe zawiera 401,7 mg alkoholu etylowego co stanowi ekwiwalent 10 ml piwa lub 4 ml wina. Lek Paclitaxel-Ebewe jest szkodliwy dla osób cierpiących na alkoholizm. Obecność w składzie leku alkoholu etylowego należy wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz w grupach wysokiego ryzyka, np. u pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka 396 mg leku Paclitaxel-Ebewe podana osobie dorosłej o masie ciała 70 kg spowoduje ekspozycję na etanol: 379 mg/kg/dawkę, co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o około 63 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej, która wypija 1 kieliszek wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi będzie prawdopodobnie wynosić około 50 mg/100 ml. Ponieważ lek jest zwykle podawany w postaci powolnego (3 godziny) wlewu, działanie alkoholu może być zmniejszone. Ilość alkoholu w leku może zmieniać działanie innych leków. Jednoczesne podawanie leku Paclitaxel-Ebewe z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywołać działania niepożądane, w szczególności u małych dzieci o niskiej lub niedojrzałej zdolności metabolicznej. Ilość alkoholu w leku może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. 4.5

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania paklitakselu u kobiet w ciąży. Wykazano, że paklitaksel ma właściwości embrio- i fetotoksyczne u królików oraz zmniejsza płodność u szczurów. Podobnie jak inne cytotoksyczne produkty lecznicze, paklitaksel podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Dlatego paklitakselu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobietom w wieku rozrodczym leczonym paklitakselem należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę w czasie leczenia i aby w razie zajścia w ciążę niezwłocznie poinformowały o tym lekarza prowadzącego. Karmienie piersią Stosowanie paklitakselu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia paklitakselem. Płodność Pacjenci (kobiety i mężczyźni) w wieku rozrodczym i (lub) ich partnerzy powinni stosować antykoncepcję przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości zamrożenia nasienia ze względu na możliwość niepłodności.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie wykazano, aby paklitaksel zaburzał zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak pamiętać, że Paclitaxel-Ebewe zawiera alkohol (patrz punkty 4.4 i 6.1).

LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006

4.8. Działania niepożądane

Jeśli nie podano inaczej, poniższe omówienie odnosi się do bazy danych dotyczących ogólnego bezpieczeństwa stosowania paklitakselu w monoterapii w badaniach klinicznych u 812 pacjentów z guzami litymi. Ponieważ populacja osób z mięsakiem Kaposi'ego jest bardzo szczególna, na końcu tego punktu zamieszczono osobny rozdział przygotowany na podstawie badania klinicznego przeprowadzonego u 107 pacjentów. Częstość i nasilenie działań niepożądanych, jeśli nie podano inaczej, były zasadniczo podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, raka piersi lub niedrobnokomórkowego raka płuca. Żadne z obserwowanych działań toksycznych nie było jednoznacznie zależne od wieku pacjenta. Najczęściej występującym istotnym działaniem niepożądanym było zahamowanie czynności szpiku. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) występowała u 28% pacjentów, ale nie była związana z epizodami gorączkowymi. Tyko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała przez ≥7 dni. Małopłytkowość notowano u 11% pacjentów. U 3% pacjentów nadir liczby płytek (<50 000/mm3) wystąpił co najmniej raz w czasie trwania badania. Niedokrwistość obserwowano u 64% pacjentów, ale w ciężkiej postaci (Hb <5 mmol/1) wystąpiła tylko u 6% pacjentów. Częstość i nasilenie niedokrwistości jest zależne od wyjściowego stężenia hemoglobiny. Wydaje się, że neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występowała częściej i miała cięższy przebieg po podaniu dawki 175 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji (85% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 15% ciężkiego) niż po podaniu dawki 135 mg/m2 pc. w 24-godzinnej infuzji (25% przypadków działania neurotoksycznego, z czego 3% ciężkiego), jeśli paklitaksel był podawany w skojarzeniu z cisplatyną. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i pacjentek z rakiem jajnika, otrzymujących paklitaksel w 3-godzinnej infuzji, a następnie cisplatynę, stwierdza się wyraźne zwiększenie częstości ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może wystąpić już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się wraz ze zwiększeniem ekspozycji na paklitaksel. W kilku przypadkach neuropatia obwodowa była przyczyną przerwania leczenia paklitakselem. Objawy czuciowe zwykle zmniejszały się lub ustępowały w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Neuropatie uprzednio występujące na skutek wcześniejszego leczenia nie są przeciwwskazaniem dla leczenia paklitakselem. Wykazano ponadto, że neuropatia obwodowa może się utrzymywać przez ponad 6 miesięcy od odstawienia paklitakselu. Ból stawów lub ból mięśni występował u 60% pacjentów, a u 13% był ciężki. Ciężkie reakcje nadwrażliwości z możliwością zgonu (definiowane jako niedociśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa wymagająca leczenia rozszerzającego oskrzela lub uogólniona pokrzywka) wystąpiły u dwóch pacjentów (<l%). Lżejsze reakcje nadwrażliwości wystąpiły u 34% pacjentów (17% wszystkich cyklów leczenia). Reakcje te, głównie nagłe zaczerwienienie i wysypka, nie wymagały leczenia ani nie powodowały konieczności przerwania leczenia paklitakselem. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występujące podczas podania dożylnego mogą prowadzić do miejscowego obrzęku, bólu, rumienia i stwardnienia, a w przypadku wynaczynienia może dojść do zapalenia tkanki łącznej. Opisywano oddzielenie się skóry martwiczej i (lub) złuszczanie skóry, czasami spowodowane wynaczynieniem. Może również wystąpić odbarwienia skóry. Rzadko w miejscu poprzedniego wynaczynienia występowały nawroty miejscowych reakcji skórnych po podaniu paklitakselu w innym miejscu wkłucia. Obecnie nie jest znana specyficzna metoda leczenia reakcji po wynaczynieniu. W niektórych przypadkach reakcja w miejscu wstrzyknięcia występowała w trakcie przedłużonej infuzji lub pojawiała się z opóźnieniem od tygodnia do 10 dni. W poniższej tabeli wymieniono niezależnie od ich nasilenia, działania niepożądane związane z monoterapią paklitakselem podawanym w 3-godzinnej infuzji pacjentom z przerzutami (812 pacjentów leczonych w ramach badań klinicznych) oraz działania niepożądane z doświadczeń po

LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006 wprowadzeniu paklitakselu do obrotu*. Te ostatnie można powiązać ze stosowaniem paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. Częstość wymienionych niżej działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), niezbyt często (≥1/1000, <1/100), rzadko (≥1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawione zostały zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zaburzenia układu immunologicznego:

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zaburzenia psychiczne: Zaburzenia układu nerwowego:

Zaburzenia oka:

Zaburzenia ucha i błędnika: Zaburzenia serca:

Zaburzenia naczyniowe:

Zaburzenia układu oddechowego, klatki

Bardzo często: zakażenia (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych), ze zgłoszonymi przypadkami zgonów Niezbyt często: wstrząs septyczny Rzadko*: zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, posocznica Bardzo często: zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, krwawienie Rzadko*: gorączka neutropeniczna Bardzo rzadko*: ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny Bardzo często: łagodne reakcje nadwrażliwości (głównie zaczerwienienie skóry i wysypka) Niezbyt często: ciężkie reakcje nadwrażliwości wymagające leczenia (np. niedociśnienie tętnicze, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólniona pokrzywka, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się i nadciśnienie tętnicze) Rzadko*: reakcje anafilaktyczne Bardzo rzadko*: wstrząs anafilaktyczny Bardzo rzadko*: jadłowstręt Częstość nieznana: zespół rozpadu guza* Bardzo rzadko*: splątanie Bardzo często: neurotoksyczność (głównie neuropatia obwodowa)***. Rzadko*: neuropatia ruchowa (nieznaczne osłabienie w części dystalnej kończyn) Bardzo rzadko*: neuropatia autonomiczna (powodująca niedrożność porażenną i niedociśnienie ortostatyczne), napady drgawkowe typu grand mal, drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja Bardzo rzadko*: zaburzenia nerwu wzrokowego i (lub) widzenia (mroczki iskrzące), zwłaszcza u pacjentów otrzymujących dawki większe niż zalecane Częstość nieznana: obrzęk plamki*, fotopsja*, męty ciała szklistego* Bardzo rzadko*: ototoksyczność, utrata słuchu, szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Często: bradykardia. Niezbyt często: kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia z rytmem bliźniaczym, blok przedsionkowo-komorowy z omdleniem, zawał mięśnia sercowego Rzadko: niewydolność serca Bardzo rzadko*: migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa Bardzo często: niedociśnienie tętnicze Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zakrzepowe zapalenie żył Bardzo rzadko*: wstrząs Częstość nieznana: zapalenie żyły*; notowano przypadki rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC, ang. disseminated intravascular coagulation), często w związku z posocznicą lub niewydolnością wielonarządową Rzadko*: duszność, naciek opłucnej, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zator płucny, niewydolność oddechowa LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006 piersiowej i śródpiersia: Zaburzenia żołądka i jelit:

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Badania diagnostyczne:

Bardzo rzadko*: kaszel Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych Rzadko*: niedrożność jelit, perforacja jelit, niedokrwienne zapalenie jelit, zapalenie trzustki Bardzo rzadko*: zakrzepica krezki, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, zapalenie przełyku, zaparcie, wodobrzusze, neutropeniczne zapalenie okrężnicy Bardzo rzadko*: martwica wątroby, encefalopatia wątrobowa (w obu rodzajach zaburzeń zgłoszono przypadki zgonów) Bardzo często: łysienie** Często: przemijające i łagodne zmiany paznokci i skóry Rzadko*: świąd, wysypka, rumień Bardzo rzadko*: zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielenie się paznokcia od łożyska (podczas leczenia pacjenci powinni stosować przeciwsłoneczną ochronę rąk i stóp) Częstość nieznana: twardzina*, zespół erytrodyzestezji dłoniowopodeszwowej* Bardzo często: ból stawów, ból mięśni Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy* Często: reakcje w miejscu podania (w tym obrzęk miejscowy, ból, rumień, stwardnienie, sporadycznie w wyniku wynaczynienia może wystąpić zapalenie tkanki łącznej, zwłóknienie skóry i martwica skóry) Rzadko*: osłabienie, gorączka, odwodnienie, obrzęki, złe samopoczucie Często: znaczne zwiększenie aktywności AspAT, znaczne zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej Niezbyt często: znaczne zwiększenie stężenia bilirubiny Rzadko*: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

** Łysienie. Łysienie o nagłym początku notowano u 87% pacjentów . U większości pacjentów, u których występuje łysienie, spodziewana jest wyraźna utrata włosów (≥50%). *** Mogą się utrzymywać ponad 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. U pacjentek z rakiem piersi, otrzymujących paklitaksel jako leczenie adjuwantowe po podaniu antracykliny z cyklofosfamidem (AC), częściej niż u pacjentek leczonych tylko AC występowała neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwości, bóle stawów i (lub) mięśni, niedokrwistość, zakażenie, gorączka, nudności i (lub) wymioty oraz biegunka. Jednak częstość tych działań była podobna, jak w przypadku podawania paklitakselu w monoterapii, jak wyżej. Leczenie skojarzone Poniższe omówienie odnosi się do dwóch dużych badań klinicznych dotyczących chemioterapii pierwszego rzutu w raku jajnika (paklitaksel+cisplatyna: ponad 1050 pacjentek); dwóch badań III fazy, w których stosowano leczenie pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami: w jednym badaniu oceniano leczenie skojarzone z doksorubicyną (paklitaksel+doksorubicyna: 267 pacjentek), a w drugim z trastuzumabem (zaplanowana analiza podgrupy paklitaksel+trastuzumab: 188 pacjentek) oraz dwóch badań III fazy u pacjentów w zaawansowanym stadium niedrobnokomórkowego raka płuca (paklitaksel+cisplatyna: ponad 360 pacjentów), patrz punkt 5.1. Gdy w ramach chemioterapii pierwszego rzutu paklitaksel podawany był pacjentkom z rakiem jajnika w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny, działania neurotoksyczne, bóle stawów i (lub) mięśni oraz reakcje nadwrażliwości występowały częściej i miały cięższy przebieg niż u pacjentek leczonych cyklofosfamidem, a następnie cisplatyną. Okazało się, że zahamowanie czynności szpiku występowało rzadziej i miało lżejszy przebieg po podaniu paklitakselu w 3-godzinnej infuzji poprzedzającej podanie cisplatyny niż po podaniu cyklofosfamidu, a następnie cisplatyny.

LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006 W przypadku chemioterapii pierwszego rzutu u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami objawy takie, jak neutropenia, niedokrwistość, neuropatia obwodowa, bóle stawów i (lub) bóle mięśniowe, osłabienie, gorączka i biegunka występowały częściej i miały cięższy przebieg, jeśli paklitaksel (220 mg/m2 pc.) podawany był w 3-godzinnej infuzji 24 godziny po podaniu doksorubicyny (50 mg/m2 pc) w porównaniu ze standardowym leczeniem w schemacie FAC (5-FU 500 mg/m2 pc., doksorubicyna 50 mg/m2 pc., cyklofosfamid 500 mg/m2 pc.). Wydaje się, że nudności i wymioty występują rzadziej i są łagodniejsze po zastosowaniu leczenia skojarzonego paklitakselem (220 mg/m2 pc.) z doksorubicyna (50 mg/m2 pc.) w porównaniu ze standardowym schematem FAC. Podanie kortykosteroidów mogło przyczynić się do zmniejszenia częstości oraz nasilenia nudności i wymiotów u pacjentek otrzymujących paklitaksel z doksorubicyną. W przypadku, gdy paklitaksel podawany był w 3-godzinnej infuzji w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu pierwszego rzutu w raku piersi z przerzutami, następujące działania niepożądane (niezależnie od ich związku z paklitakselem lub trastuzumabem) zgłaszano częściej niż po podaniu paklitakselu w monoterapii: niewydolność serca (8% wobec 1%), zakażenie (46% wobec 27 %), dreszcze (42% wobec 4%), gorączka (47% wobec 23%), kaszel (42% wobec 22%), wysypka (39% wobec 18%), bóle stawów (37% wobec 21%), tachykardia (12% wobec 4%), biegunka (45% wobec 30 %), wzmożone napięcie (11% wobec 3%), krwawienie z nosa (18% wobec 4%), trądzik (11% wobec 3%), opryszczka (12% wobec 3%), przypadkowe urazy (13% wobec 3%), bezsenność (25% wobec 13%), zapalenie błony śluzowej nosa (22% wobec 5%), zapalenie zatok (21% wobec 7%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (7% wobec 1%). Niektóre z tych różnic mogą wynikać ze zwiększonej liczby oraz czasu trwania cyklów leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem w porównaniu z czasem trwania monoterapii paklitakselem. Ciężkie zdarzenia zgłaszano z podobną częstością podczas skojarzonego podawania paklitakselu z trastuzumabem i podczas podawania paklitakselu w monoterapii. U 15% pacjentek z rakiem piersi z przerzutami otrzymujących doksorubicynę w skojarzeniu z paklitakselem opisywano zaburzenia kurczliwości serca (≥20% zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory) w porównaniu z 10% pacjentek leczonych według standardowego schematu FAC. Zastoinowa niewydolność serca występowała u <1% pacjentek w obu ramionach: paklitakselu z doksorubicyną i standardowego schematu FAC. Podawanie trastuzumabu w skojarzeniu z paklitakselem pacjentkom leczonym wcześniej antracyklinami powodowało zwiększenie częstości i stopnia nasilenia zaburzeń czynności serca w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi paklitaksel w monoterapii (klasa I/II wg NYHA 10% wobec 0%; klasa III/IV wg NYHA 2% wobec 1%) i rzadko prowadziło do zgonu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego trastuzumabu). We wszystkich przypadkach, oprócz rzadkich przypadków zgonu, pacjentki odpowiadały na właściwe leczenie. Popromienne zapalenie płuc opisywano u pacjentów otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z napromienianiem. Mięsak Kaposi’ego w przebiegu AIDS Na podstawie badania klinicznego z udziałem 107 pacjentów stwierdzono, że częstość i nasilenie działań niepożądanych (poza dotyczącymi układu krwiotwórczego i wątroby, patrz niżej) u pacjentów z mięsakiem Kasposi’ego i u pacjentów otrzymujących paklitaksel w monoterapii innych guzów litych były zazwyczaj podobne. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zahamowanie czynności szpiku kostnego było głównym działaniem toksycznym ograniczającym dawkę produktu. Najważniejszym hematologicznym działaniem toksycznym jest neutropenia. Ciężka neutropenia (<500 komórek/mm3) wystąpiła u 20% pacjentów podczas pierwszego cyklu leczenia. W trakcie całego okresu leczenia ciężką neutropenię obserwowano u 39% pacjentów. Neutropenia trwała przez >7 dni u 41% pacjentów, a przez 30 do 35 dni u 8% pacjentów. U wszystkich obserwowanych pacjentów ustąpiła w ciągu 35 dni. Neutropenia o 4. stopniu nasilenia, trwająca co najmniej 7 dni, występowała u 22% pacjentów. Gorączkę neutropeniczną związaną z podaniem paklitakselu zgłaszano u 14% pacjentów i w 1,3% cyklów leczenia. Podczas podawania paklitakselu wystąpiły 3 zakończone zgonem przypadki

LT/H/0146/001/IB/031

MRP approved version 09/2006 posocznicy (2,8%), związanej ze stosowaniem produktu leczniczego. Małopłytkowość obserwowano u 50% pacjentów, a ciężkiego stopnia (<50 000 komórek/mm3) u 9%. Tylko u 14% pacjentów liczba płytek zmniejszyła się do wartości poniżej 75 000 komórek/mm3 co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z podawaniem paklitakselu zgłaszano u mniej niż 3% pacjentów i były one miejscowe. Niedokrwistość (Hb <11 g/dl) obserwowano u 61% pacjentów, a ciężką niedokrwistość (Hb <8 g/dl) u 10% chorych. Przetoczenie erytrocytów było konieczne u 21% pacjentów. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Wśród pacjentów (>50% leczonych inhibitorami proteazy) z prawidłowymi wyjściowymi parametrami czynności wątroby, u 28% stwierdzono zwiększenie stężenia bilirubiny, u 43% zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i u 44% zwiększenie aktywności AspAT. Zwiększenie wartości każdego z tych parametrów było poważne w 1% przypadków. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Nie jest znana odtrutka w przypadku przedawkowania paklitakselu. W razie przedawkowania pacjenta należy uważnie monitorować. Sposób leczenia należy uzależnić od głównych przewidywanych działań toksycznych, do których należy zahamowanie czynności szpiku kostnego, neuropatia obwodowa i zapalenie błon śluzowych. Przedawkowanie u dzieci i młodzieży może wiązać się z ostrym zatruciem etanolem.