Ozased

4.1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy OZASED jest wskazany u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku od 6 miesięcy do 17 lat w umiarkowanej sedacji przed zabiegiem leczniczym lub diagnostycznym w celu złagodzenia lęku, niepokoju i pobudzenia związanego z zabiegiem lub jako premedykacja przed podaniem znieczulenia.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy OZASED roztwór doustny powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny. Należy przestrzegać ogólnych wytycznych dotyczących pozostawania na czczo przez pacjenta przed sedacją. Dawkowanie Dawkę należy dostosować do masy ciała pacjenta. Produkt leczniczy OZASED należy stosować doustnie w pojedynczej dawce 0,25 mg/kg mc. u dzieci i młodzież w wieku od sześciu miesięcy. Nie zaleca się natychmiastowego podania kolejnej dawki (patrz punkt 5.2).

. Maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg midazolamu (co odpowiada 2 ampułkom) nawet u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 80 kg. Produkt leczniczy OZASED jest wskazany do podania w pojedynczej dawce i brak jest dostępnych danych dotyczących powtórzonego podania produktu leczniczego OZASED. W przypadku otyłych dzieci i młodzieży dawkę należy podawać zgodnie z rzeczywistą masą ciała i nie przekraczać 20 mg. Dawkę należy dostosować do masy ciała pacjenta. Aplikator doustny ma podziałkę w kilogramach, od 3 kg do 40 kg masy ciała (patrz punkt 6.6, nr 6), z trzema typami znaków podziałki:

• Mały znak podziałki odpowiada masie 1 kg, tzn: 0,25 mg midazolamu,
• Średni znak podziałki odpowiada masie 5 kg, tzn: 1,25 mg midazolamu,
• Duży znak podziałki odpowiada masie 10 kg, tzn: 2,5 mg midazolamu Dla pacjentów o masie ciała powyżej 40 kg do uzyskania odpowiedniej dawki potrzebne są 2 ampułki. Minimalna dawka do pobrania z ampułki powinna odpowiadać dawce na 3 kg masy ciała. W przypadku pacjentów o masie ciała 41 i 42 kg, wymagających użycia więcej niż jednej ampułki, należy pobrać z pierwszej ampułki dawkę na mniej niż 40 kg i uzupełnić lekiem z drugiej ampułki do wymaganej dawki z drugiej ampułki, patrz przykłady poniżej:
• W przypadku pacjenta o masie ciała 41 kg zaleca się pobranie dawki na 30 kg z pierwszej ampułki i dawki na 11 kg z drugiej ampułki
• W przypadku pacjenta o masie ciała 42 kg zaleca się pobranie dawki na 30 kg z pierwszej ampułki i dawki na 12 kg z drugiej ampułki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Produkt leczniczy OZASED należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ponieważ eliminacja midazolamu może być opóźniona i jego działanie może być przedłużone. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu, co wydłuża jego okres półtrwania w fazie końcowej (do eliminacji) oraz zwiększa biodostępność. Konieczne jest uważne monitorowanie tych działań i parametrów czynności życiowych po podaniu midazolamu tym pacjentom (patrz punkt 4.4). U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby stosowanie produktu leczniczego OZASED jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego OZASED u dzieci w wieku poniżej sześciu miesięcy. Dane nie są dostępne Sposób podawania Produkt leczniczy OZASED jest przeznaczony do podawania doustnego i należy go podawać wyłącznie za pomocą specjalnego aplikatora doustnego z podziałką w kg. Produkt leczniczy OZASED należy podawać około na 30 minut przed zabiegiem lub znieczuleniem. Aplikator doustny i wężyk z filtrem to sprzęt jednorazowego użytku służący do pobrania i podania dawki.

Po użyciu ampułkę, aplikator doustny i wężyk z filtrem należy wyrzucić. Pełne instrukcje podano w punkcie 6.6.

4.3. Przeciwwskazania

W przypadku pacjentów z:  nadwrażliwością na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1,  miastenią,  ciężką niewydolnością układu oddechowego,  nieprawidłowością anatomiczną układu oddechowego lub chorobą płuc,  zespołem bezdechu sennego,  ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, w miejscu w pełni wyposażonym w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego i sercowonaczyniowego oraz przez osoby przeszkolone w zakresie rozpoznawania i leczenia spodziewanych działań niepożądanych, w tym prowadzenia resuscytacji krążeniowo-oddechowej. Zgłaszano ciężkie działania niepożądane krążeniowo-oddechowe. Obejmowały one depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddechu i (lub) zatrzymanie krążenia. Wystąpienie takich zagrażających życiu incydentów jest bardziej prawdopodobne po podaniu dużej dawki. Podawanie produktu leczniczego pacjentom z grupy wysokiego ryzyka Midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on zaostrzać depresję oddechową. Midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, niewydolnością serca lub przewlekła niewydolnością nerek. Midazolam lub jego metabolit mogą kumulować się u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby, a klirens midazolamu może być zmniejszony u pacjentów z niewydolnością krążenia. Doustny midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów ze złym ogólnym stanem zdrowia, ponieważ są oni bardziej wrażliwi na działanie benzodiazepin na ośrodkowy układ nerwowy. Modyfikacja eliminacji midazolamu Doustny midazolam należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych produktami leczniczymi, o których wiadomo, że hamują lub indukują aktywność CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie alkoholu/substancji o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy Należy unikać jednoczesnego stosowania midazolamu i alkoholu lub substancji o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy. Takie połączenie prawdopodobnie zwiększa efekty kliniczne działania midazolamu, co może spowodować głęboką sedację lub klinicznie istotną depresję oddechową (patrz punkt 4.5). Alkoholizm lub uzależnienie od narkotyków w wywiadzie Podobnie jak inne benzodiazepiny, należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów z alkoholizmem lub uzależnieniem od narkotyków w wywiadzie. Amnezja

Midazolam powoduje niepamięć następczą. Warunki wypisania pacjenta ze szpitala Pacjenci, którym podano midazolam, powinni przebywać w towarzystwie osoby dorosłej po wypisaniu ze szpitala i opuścić salę zabiegową i szpital dopiero po całkowitym ustąpieniu działania uspokajającego oraz wyłącznie po uzyskaniu zezwolenia od lekarza. Substancje pomocnicze: W zalecanej pojedynczej dawce wynoszącej 0,25 mg/kg mc. (przy maksymalnej pojedynczej dawce wynoszącej 20 mg), ilość podanego gammadeksu wynosi 10 mg/kg mc. (przy maksymalnej pojedynczej dawce wynoszącej 800 mg). Ta ilość gammadeksu jest mniejsza niż dopuszczalne narażenie (200 mg/kg mc./dobę i 20 mg/kg mc./dobę u dzieci poniżej 2 roku życia). Dlatego też, nawet jeśli produkt leczniczy OZASED zostanie nieumyślnie podany w dawce 0,5 mg/kg mc., dawka gammadeksu nie przekroczy dopuszczalnego dobowego narażenia. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Ten lek zawiera maksymalnie 17,4 mg alkoholu (etanolu, składnik o smaku pomarańczowym) w każdej jednostce dawkowania, ampułce o poj. 5 ml, co jest równoważne 3,5 mg/ml (etanol/roztwór) lub 0,32% w/v. Ilość etanolu w 1 ampułce o poj. 5 ml tego leku (17,4 mg) jest równoważna 0,2 ml wina. Ilość etanolu w 2 ampułkach o poj. 5 ml tego leku (34,8 mg) jest równoważna 0,4 ml wina przy maksymalnej dawce 20 mg midazolamu. Mała ilość alkoholu w tym leku nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne z produktami leczniczymi Ponieważ midazolam jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, inhibitory i leki indukujące aktywność CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu a co za tym idzie jego działanie kliniczne może być zwiększone lub zmniejszone, a okres działania może być wydłużony lub skrócony. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego i parametrów czynności życiowych pacjenta po podaniu midazolamu z inhibitorem izoenzymu CYP3A4, nawet po pojedynczej dawce. W przypadku hamowania lub nieodwracalnego zahamowania aktywności izoenzymu CYP3A4, wpływ na farmakokinetykę midazolamu może utrzymywać się od kilku dni do kilku tygodni po podaniu leku modulującego aktywność CYP3A4 (np. klarytromycyny, erytromycyny, inhibitorów proteazy HIV, werapamilu, diltiazemu, atrowastatyny, aprepitantu). Podczas jednoczesnego podawania z etynylestradiolem i norgestrelem stosowanymi jako doustne środki antykoncepcyjne, narażenie na midazolam nie ulega znaczącej zmianie. Inhibitory aktywności CYP3A4:  Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, posakonazol.  Inhibitory proteazy HIV: sakwinawir i inne inhibitory proteazy, w tym leki złożone zawierające rytonawir.  Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, roksytromycyna; roksytromycyna zwiększa o 30% okres półtrwania w fazie końcowej midazolamu podawanego doustnie w postaci tabletek.

 

    

Leki blokujące kanały wapniowe: diltiazem, werapamil; werapamil i diltiazem zwiększają stężenie midazolamu w osoczu odpowiednio trzy- i czterokrotnie oraz wydłużają okres półtrwania w fazie końcowej odpowiednio o 41% i 49%. Antagoniści receptorów substancji P: aprepitant; aprepitant powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie, stężenie w osoczu jest zwiększane 3,3-krotnie po podaniu dawki 80 mg/dobę aprepitantu, a jego okres półtrwania w fazie końcowej zostaje wydłużony około 2-krotnie. Antagoniści H2: cymetydyna, ranitydyna. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: fluwoksamina. Leki przeciwcholinergiczne: propiweryna. Inne leki (atorwastatyna, nefazodon, aprepitant, iwakaftor). Produkty roślinne: sok grejpfrutowy, jeżówka purpurowa Echinacea purpurea, kurkuma.

Substancje indukujące aktywność CYP3A4:  Antybiotyki z grupy ryfamycyn: ryfampicyna; ryfampicyna zmniejsza stężenie doustnego midazolamu w osoczu o 96% u osób zdrowych, powodując niemal całkowite ustąpienie działania psychomotorycznego midazolamu.  Leki przeciwpadaczkowe: karbamazepina, fenytoina; wielokrotne podawanie karbamazepiny lub fenytoiny zmniejsza stężenie w osoczu midazolamu po podaniu doustnym nawet o 90% i skraca okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji o 60%.  Inhibitory odwrotnej transkryptazy: efawirenz; stosunek α-hydroksymidazolamu (metabolit wytwarzany przez CYP3A4) zwiększa się pięciokrotnie w stosunku do midazolamu, potwierdzając działanie efawirenzu indukujące aktywność CYP3A4.  Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Interakcje farmakodynamiczne z innymi produktami leczniczymi Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi środkami uspokajającymi/nasennymi i substancjami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy może nasilać zwiększać sedację i depresję oddechową. Do takich środków uspokajających/nasennych należą: alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol), opiaty/opioidy (jeśli stosowane jako środki przeciwbólowe, leki przeciwkaszlowe lub leki zamienne), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako anksjolityki lub leki nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, leki przeciwhistaminowe, przeciwpadaczkowe i działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe). Midazolam obniża minimalne stężenie wziewnych środków znieczulających w pęcherzykach płucnych (ang. minimum alveolar concentration, MAC). Należy bezwzględnie unikać połączonego działania alkoholu i midazolamu oraz bezwzględnie unikać spożywania alkoholu podczas podawania midazolamu (patrz punkt 4.4 i punkt 4.9).

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak wystarczających danych, które umożliwiałyby ocenę bezpieczeństwa stosowania midazolamu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, jednak podobnie jak w przypadku innych benzodiazepin obserwowano działanie toksyczne na płód. Brak dostępnych danych dotyczących ekspozycji na midazolam w pierwszych dwóch trymestrach ciąży.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy OZASED wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Uspokojenie polekowe, amnezja następcza, zaburzona zdolność koncentracji i zaburzona funkcja mięśni mogą chwilowo niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem produktu leczniczego OZASED pacjenta należy ostrzec, aby nie prowadził pojazdów ani nie używał maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania produktu leczniczego. Lekarz musi zdecydować, kiedy pacjent może wznowić te czynności. Zaleca się, aby pacjent przebywał w towarzystwie osoby dorosłej podczas powrotu do domu po wypisaniu ze szpitala.

4.8. Działania niepożądane

Podczas podawania midazolamu obserwowano następujące reakcje niepożądane o nieznanej częstości występowania, których częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych: Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia serca Zaburzenia psychiczne

Zaburzenia układu nerwowego

Działanie niepożądane leku – częstość nieznana Tachykardia, bradykardia. Zespół Kounisa* Reakcje paradoksalne (pobudzenie, ekscytacja, omamy, agresywność, odhamowanie, dysforia, zachowanie niepożądane, lęk), zaburzenia snu, mimowolne ruchy, akatyzja, niestabilność chodu, drżenie. Długotrwałe/nadmierne uspokojenie, ospałość, senność, zawroty głowy, ataksja, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, dyzartria, suchość w jamie ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, moczenie się, ból głowy, amnezja następcza.

Zaburzenia oka Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia układu immunologicznego *szczególnie po podaniu pozajelitowym

(Zazwyczaj niewielkie) Niewyraźne widzenie, diplopia Hipoksemia, przejściowe desaturacje, skurcz krtani, depresja oddechowa, niedrożność dróg oddechowych, rzężenia/głośne oddychanie, czkawka, duszność. Wymioty, nudności. Świąd, pokrzywka, wysypka skórna. Zaburzona kontrola mięśniowa. Nietypowa męczliwość, uczucie osłabienia. Nadwrażliwość/obrzęk naczynioruchowy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Objawy Jak wszystkie benzodiazepiny, midazolam często powoduje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu, jeśli produkt jest przyjmowany w monoterapii, jednak przedawkowanie może powodować arefleksję, bezdech, hipotensję, depresję krążeniowooddechową i w rzadkich przypadkach śpiączkę. Działania depresyjne benzodiazepin na układ oddechowy są poważniejsze u pacjentów z chorobami układu oddechowego lub chorobami serca lub jeśli lek jest podawany w skojarzeniu z innymi lekami powodującymi depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym z alkoholem. Postępowanie W większości przypadków konieczne jest monitorowanie parametrów czynności życiowych. W razie przedawkowania należy zwrócić szczególną uwagę na funkcje układu oddechowego i sercowonaczyniowego na oddziale intensywnej opieki medycznej. Po przedawkowaniu należy wywołać wymioty (jak najszybciej i w ciągu godziny od podania midazolamu), jeżeli pacjent jest przytomny, lub przeprowadzić płukanie żołądka z ochroną dróg oddechowych, jeśli pacjent jest nieprzytomny. Jeśli płukanie żołądka nie jest skuteczne, należy podać węgiel aktywny, aby zmniejszyć wchłanianie. Flumazenil, antagonista benzodiazepin, jest wskazany w razie ciężkiego zatrucia, któremu towarzyszy depresja oddechowa lub śpiączka. Leczenie to powinno być przeprowadzane wyłącznie pod ścisłą

obserwacją. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), co oznacza, że monitorowanie jest wymagane po ustąpieniu jego działania. Należy zachować najwyższą ostrożność podczas stosowania flumazenilu w przypadku przedawkowania po jednoczesnym podaniu pacjentowi różnych leków oraz u pacjentów z padaczką, którzy otrzymali już benzodiazepiny. Flumazenil należy stosować wyłącznie z zachowaniem najwyższej ostrożności u pacjentów otrzymujących trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki epileptogenne oraz u pacjentów z zaburzeniami EKG (wydłużenie odstępu QRS lub odstępu QT).