Nonpres Duo

4.1. Wskazania do stosowania

Leczenie zastępcze u pacjentów dorosłych, którzy przyjmują furosemid i eplerenon w dawkach, jak w produkcie złożonym Nonpres Duo, w celu zmniejszenia ryzyka umieralności i zachorowalności z

przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów w stanie stabilnym z zaburzeniem czynności lewej komory serca, frakcja wyrzutowa lewej komory ≤ 40% (ang. left ventricular ejection fraction – LVEF) oraz klinicznymi objawami niewydolności serca (obrzęki) po przebytym niedawno zawale mięśnia sercowego.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie Produkt leczniczy Nonpres Duo nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Aby określić dawkę właściwą dla pacjenta należy podawać poszczególne substancje czynne - furosemid i eplerenon, w oddzielnych produktach. Produkt złożony Nonpres Duo można zastosować wyłącznie u pacjentów, dla których zostały określone dawki podtrzymujące i którzy przyjmują furosemid i eplerenon w oddzielnych produktach w dawce, jak w produkcie złożonym, oraz nie wymagają zmian dawek (stosowanie wyłącznie w leczeniu substytucyjnym). Jeśli produkt złożony spowoduje wystąpienie działań niepożądanych, wskazujących na konieczność ponownego dostosowania dawki, Nonpres Duo należy odstawić i określić dawkę adekwatną dla pacjenta stosując furosemid i eplerenon w oddzielnych produktach leczniczych. W celu umożliwienia indywidualnego dostosowywania dawki w obrocie dostępne są postacie zawierające 25 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu oraz 50 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu. Maksymalna dawka eplerenonu wynosi 50 mg na dobę. Zalecana dawka podtrzymująca to jedna tabletka zawierająca 50 mg eplerenonu i 40 mg furosemidu raz na dobę. W trakcie leczenia stężenie potasu w surowicy należy oznaczać okresowo w zależności od potrzeb, a w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zależnie od stężenia potasu w surowicy, należy stosować furosemid i eplerenon w oddzielnych produktach leczniczych. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eplerenonu u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2. Pacjenci w podeszłym wieku Z powodu osłabionej czynności nerek związanej z wiekiem, u osób w podeszłym wieku występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. To ryzyko może być dodatkowo zwiększone przez współistniejące choroby, które zwiększają ekspozycję organizmu na lek, w szczególności przez łagodną do umiarkowanej niewydolność wątroby. Zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy, a w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zależnie od stężenia potasu w surowicy, należy stosować furosemid i eplerenon w oddzielnych produktach. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu w surowicy (patrz punkt 4.4), a w przypadku konieczności zmiany dawkowania, zależnie od stężenia potasu w surowicy, należy stosować furosemid i eplerenon w oddzielnych produktach.

Brak doświadczenia u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min z niewydolnością serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Podczas stosowania produktu u tych pacjentów należy zachować ostrożność. Stosowanie dawki większej niż 25 mg+40 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min nie zostało zbadane. Stosowanie produktu leczniczego Nonpres Duo u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Eplerenon nie ulega dializie. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Z powodu zwiększenia ekspozycji organizmu na eplerenon u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby, zaleca się u tych chorych częste i regularne kontrole stężenia potasu w surowicy, szczególnie gdy są to pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Stosowanie u pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze W przypadku jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. amiodaronu, diltiazemu i werapamilu, dawka podtrzymująca nie powinna być większa niż 25 mg+40 mg raz na dobę (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Produkt leczniczy Nonpres Duo najlepiej przyjmować na czczo, popijając tabletkę dużą ilością płynu.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na eplerenon, furosemid, amiloryd, sulfonamidy lub pochodne sulfonamidowe (ze względu na wrażliwość krzyżową między sulfonamidami i furosemidem) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Związane z eplerenonem:

• Stężenie potasu w surowicy przed rozpoczęciem leczenia > 5,0 mmol/l.
• Ciężka niewydolność nerek, szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego < 30 ml na minutę na 1,73 m² (ang. estimated glomerular filtration rate – eGFR).
• Ciężka niewydolność wątroby (klasa C w skali Child-Pugh).
• Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon) (patrz punkt 4.5).
• Leczenie skojarzone inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA) z eplerenonem. Związane z furosemidem:
• Hipowolemia lub odwodnienie (z towarzyszącym niedociśnieniem lub bez niedociśnienia) (patrz punkt 4.4).
• Bezmocz lub niewydolność nerek z bezmoczem, które nie reagują na furosemid.
• Niewydolność nerek wywołana zatruciem czynnikami nefrotoksycznymi lub hepatotoksycznymi lub niewydolność nerek związana ze śpiączką wątrobową.
• Stany przedśpiączkowe i śpiączkowe związane z marskością wątroby (patrz punkt 4.4).
• Ciężka hipokaliemia, ciężka hiponatremia (patrz punkt 4.4).
• Choroba Addisona (patrz punkt 4.4).

Zatrucie glikozydami naparstnicy (patrz punkt 4.5). Porfiria. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Związane z eplerenonem Hiperkaliemia Ze względu na mechanizm działania eplerenonu, podczas jego stosowania może wystąpić hiperkaliemia. Należy monitorować stężenie potasu w surowicy u wszystkich chorych na początku leczenia oraz po zmianie dawki. W trakcie dalszego leczenia okresowe monitorowanie stężenia potasu jest szczególnie zalecane u chorych narażonych na rozwój hiperkaliemii, takich jak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2) oraz pacjenci z cukrzycą. Stosowanie preparatów potasu po rozpoczęciu leczenia eplerenonem w postaci produktu jednoskładnikowego nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Wykazano, że zmniejszenie dawki eplerenonu zmniejsza stężenie potasu w surowicy. Jedno badanie wykazało, że dodanie hydrochlorotiazydu do leczenia eplerenonem kompensuje zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Podobne działanie może występować w przypadku jednoczesnego stosowania eplerenonu z furosemidem, ze względu na potencjał furosemidu do obniżania stężenia potasu w surowicy. Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone po zastosowaniu eplerenonu u pacjentów otrzymujących inhibitor ACE i (lub) AIIRA. Nie należy stosować eplerenonu jednocześnie z inhibitorem ACE i AIIRA (patrz punkty 4.3 i 4.5). Zaburzenie czynności nerek Stężenie potasu należy regularnie monitorować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, także z mikroalbuminurią w przebiegu cukrzycy. Ryzyko hiperkaliemii zwiększa się wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek. Co prawda dane z badania przeżywalności i skuteczności eplerenonu w ostrej pozawałowej niewydolności serca (ang. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study − EPHESUS) dotyczące chorych z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią są ograniczone, jednakże zaobserwowano zwiększoną częstość występowania hiperkaliemii w tej niewielkiej grupie pacjentów. Dlatego ci pacjenci powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Eplerenon nie jest eliminowany przez hemodializę. Zaburzenie czynności wątroby Nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l u chorych z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugh). Należy kontrolować stężenie elektrolitów u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie eplerenonu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, w związku z czym jest ono przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu z silnymi induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Należy unikać stosowania litu, cyklosporyny, takrolimusu podczas leczenia eplerenonem (patrz punkt 4.5).

Związane z furosemidem Bardzo dokładna kontrola lub zmniejszenie dawki jest wymagane w przypadku:

• pacjentów w podeszłym wieku (mniejsza dawka początkowa, ze względu na szczególną podatność na działania niepożądane - patrz punkt 4.2);
• trudności z oddawaniem moczu, w tym na skutek rozrostu gruczołu krokowego (zwiększone ryzyko zatrzymania moczu) - należy rozważyć stosowanie mniejszej dawki oraz bardzo dokładnie kontrolować stan pacjentów z częściową niedrożnością dróg moczowych;
• cukrzycy (może ujawnić się cukrzyca utajona lub może zwiększyć się zapotrzebowanie na insulinę u pacjentów z cukrzycą - należy zaprzestać stosowania furosemidu przed badaniem tolerancji glukozy);
• ciąży (patrz punkt 4.6);
• dny moczanowej - stężenie kwasu moczowego w surowicy zwiększa się podczas leczenia furosemidem, co może powodować czasami ostry napad dny moczanowej;
• zespołu wątrobowo-nerkowego;
• zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.3 i poniżej - wymagana kontrola);
• zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i poniżej - wymagana kontrola);
• choroby nadnerczy (patrz punkt 4.3 i poniżej - wymagana kontrola);
• hipoproteinemii, np. związanej z zespołem nerczycowym (działanie furosemidu może być osłabione, a jego ototoksyczność nasilona) - dawkę należy dostosowywać ostrożnie;
• ostrej hiperkalcemii (odwodnienie na skutek wymiotów i diurezy – należy skorygować przed podaniem furosemidu);
• leczenia hiperkalcemii dużymi dawkami furosemidu, ponieważ powoduje to zaburzenia wodnoelektrolitowe – należy uzupełnić niedobory płynów i elektrolitów;
• pacjentów zagrożonych znacznym obniżeniem ciśnienia tętniczego;
• objawowego niedociśnienia prowadzącego do wystąpienia zawrotów głowy, omdlenia lub utraty przytomności - może ono wystąpić u pacjentów leczonych furosemidem, szczególnie u osób w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą wywoływać niedociśnienie tętnicze oraz u pacjentów z innymi schorzeniami mogącymi przyczyniać się do niedociśnienia. Stany wymagające wyrównania przed rozpoczęciem stosowania furosemidu (patrz także punkt 4.3)
• niedociśnienie,
• hipowolemia,
• ciężkie zaburzenia elektrolitowe - szczególnie hipokaliemia, hiponatremia i zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Stosowanie niezalecane U pacjentów z dużym ryzykiem nefropatii wywołanej podaniem kontrastu nie należy stosować furosemidu w celu wywołania diurezy, mającej zapobiec nefropatii indukowanej kontrastem. Unikanie stosowania z innymi lekami (patrz także punkt 4.5, w którym podano inne interakcje) Należy unikać jednoczesnego stosowania NLPZ - jeśli nie jest to możliwe, działanie moczopędne furosemidu może ulec osłabieniu. Inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II - może wystąpić ciężkie niedociśnienie dawkę furosemidu należy zmniejszyć/ zaprzestać stosowania (3 dni) przed rozpoczęciem podawania lub zwiększeniem dawki tych leków. Wymagania dotyczące kontroli parametrów laboratoryjnych:

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Związane z eplerenonem Interakcje farmakodynamiczne Leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu Ze względu na zwiększone ryzyko hiperkaliemii, eplerenonu nie należy stosować u pacjentów otrzymujących inne leki moczopędne oszczędzające potas i preparaty potasu (patrz punkt 4.3). Leki moczopędne oszczędzające potas mogą również nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych i innych leków moczopędnych. Inhibitory ACE, AIIRA Ryzyko hiperkaliemii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu z inhibitorami ACE i (lub) AIIRA. Zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie stężenia potasu w osoczu oraz czynności nerek, szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, np. pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się skojarzonego leczenia trzema lekami: inhibitorem ACE, AIIRA i eplerenonem (patrz punkty 4.3 i 4.4). Lit Nie badano interakcji eplerenonu z litem, jednak opisywano działanie toksyczne litu u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki moczopędne i inhibitory ACE (patrz punkt 4.4). Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i litu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, należy kontrolować stężenie litu w osoczu (patrz punkt 4.4). Cyklosporyna, takrolimus Cyklosporyna i takrolimus mogą zaburzać czynność nerek i zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Należy unikać jednoczesnego stosowania eplerenonu i cyklosporyny lub takrolimusu. Jeżeli zachodzi konieczność takiego leczenia, zaleca się bardzo dokładne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy i czynności nerek (patrz punkt 4.4). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Ostra niewydolność nerek może wystąpić u pacjentów z grup ryzyka (osoby w podeszłym wieku,

odwodnione, stosujące leki moczopędne, z zaburzeniami czynności nerek) z powodu zmniejszonej filtracji kłębuszkowej (hamowanie wazodylatacyjnych prostaglandyn przez niesteroidowe leki przeciwzapalne). Skutki te są na ogół odwracalne. Ponadto może dojść do osłabienia działania przeciwnadciśnieniowego. Należy nawodnić pacjenta i kontrolować czynność nerek na początku leczenia oraz regularnie podczas leczenia skojarzonego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trimetoprim Jednoczesne stosowanie trimetoprimu z eplerenonem zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i osób w podeszłym wieku. Alfa-1-adrenolityki (np. prazosyna, alfuzosyna) Podczas jednoczesnego stosowania alfa-1-adrenolityków z eplerenonem, istnieje możliwość nasilenia działania hipotensyjnego i (lub) niedociśnienia ortostatycznego. Podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu i alfa-1-adrenolityków zaleca się kontrolę kliniczną pod kątem niedociśnienia ortostatycznego. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, neuroleptyki, amifostyna, baklofen Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe i zwiększać ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd Jednoczesne stosowanie tych leków i eplerenonu może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe (zatrzymanie sodu i wody). Interakcje farmakokinetyczne Badania in vitro wykazują, że eplerenon nie jest inhibitorem izoenzymów CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 czy CYP3A4. Eplerenon nie jest substratem ani inhibitorem P-glikoproteiny. Digoksyna Ekspozycja organizmu na digoksynę (AUC) zwiększa się o 16% (90% przedział ufności: 4% - 30%) podczas jednoczesnego stosowania eplerenonu. Zaleca się ostrożność podczas stosowania digoksyny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Warfaryna Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z warfaryną. Zaleca się ostrożność podczas stosowania warfaryny w dawkach zbliżonych do górnej granicy przedziału terapeutycznego. Substraty dla CYP3A4 Wyniki badań farmakokinetycznych z testowymi substratami dla CYP3A4 tj. midazolamem i cyzaprydem nie wykazały istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania z eplerenonem. Inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4: Istotne interakcje farmakokinetyczne mogą wystąpić, kiedy eplerenon jest stosowany jednocześnie z lekami hamującymi enzym CYP3A4. Silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol

200 mg dwa razy na dobę) powodował zwiększenie AUC eplerenonu o 441% (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie eplerenonu i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, nelfinawir, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Słabe lub umiarkowane inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie z erytromycyną, sakwinawirem, amiodaronem, diltiazemem, werapamilem lub flukonazolem prowadziło do istotnych interakcji farmakokinetycznych ze zwiększeniem AUC eplerenonu mieszczącym się w zakresie od 98% do 187%. Dawka eplerenonu nie powinna zatem być większa niż 25 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania słabych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (patrz punkt 4.2). Induktory CYP3A4 Jednoczesne stosowanie eplerenonu i ziela dziurawca (silny induktor CYP3A4) spowodowało zmniejszenie AUC eplerenonu o 30%. Bardziej wyraźne zmniejszenie AUC eplerenonu może wystąpić podczas stosowania silniejszych induktorów CYP3A4, np. ryfampicyny. Ze względu na ryzyko zmniejszenia skuteczności eplerenonu, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ziele dziurawca) i eplerenonu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Leki zobojętniające Na podstawie wyników klinicznego badania farmakokinetyki, nie oczekuje się istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania leków zobojętniających i eplerenonu. Związane z furosemidem Ogólne Może być konieczne dostosowanie dawki jednocześnie przyjmowanych glikozydów nasercowych, leków moczopędnych, leków przeciwnadciśnieniowych lub innych leków o właściwościach obniżających ciśnienie tętnicze, ponieważ istnieje ryzyko znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, w przypadku jednoczesnego stosowania furosemidu. Toksyczne działanie leków nefrotoksycznych może się nasilić podczas jednoczesnego podawania silnych diuretyków, takich jak furosemid. Niektóre zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia, hipomagnezemia) mogą zwiększać toksyczność niektórych innych leków (np. preparatów naparstnicy i leków wywołujących zespół wydłużonego odstępu QT). Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) Niektóre niesteroidowe leki przeciwzapalne (np. indometacyna, ketorolak) mogą osłabiać działanie furosemidu (patrz punkt 4.4) Glikozydy nasercowe W przypadku jednoczesnego leczenia glikozydami nasercowymi należy wziąć pod uwagę, że jeśli podczas stosowania furosemidu wystąpi hipokaliemia i (lub) zaburzenia elektrolitowe (w tym hipomagnezemia), kardiotoksyczność może ulec nasileniu. Leki, które wydłużają odstęp QT

Istnieje zwiększone ryzyko toksyczności, jeśli produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (np. terfenadyna, niektóre leki przeciwarytmiczne klasy I i III) są stosowane jednocześnie, i w obecności zaburzeń równowagi elektrolitowej. Leki przeciwnadciśnieniowe W przypadku wszystkich leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym możliwe jest nasilone działanie hipotensyjne. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II może powodować znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego. Należy zaprzestać stosowania furosemidu lub zmniejszyć dawkę przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II (patrz punkt 4.4). Leki przeciwpsychotyczne Hipokaliemia wywołana furosemidem zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. Należy unikać jednoczesnego stosowania pimozydu. Występuje zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca w przypadku stosowania amisulprydu lub sertindolu, a w przypadku stosowania fenotiazyn nasilone działanie hipotensyjne. Należy zachować ostrożność podczas podawania rysperydonu; przed podjęciem decyzji o leczeniu skojarzonym z furosemidem lub innymi silnymi lekami moczopędnymi należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do ryzyka. Patrz punkt 5.1 – Jednoczesne stosowanie z rysperydonem. Leki przeciwarytmiczne (w tym amiodaron, dyzopiramid, flekanid i sotalol) Ryzyko toksycznego działania na serce (z powodu hipokaliemii wywołanej furosemidem). Działanie lidokainy, tokainidu lub meksyletyny może być antagonizowane przez furosemid. Leki rozszerzające naczynia Możliwe jest nasilone działanie hipotensyjne w przypadku jednoczesnego stosowania z moksysylitem (tymoksamina) lub hydralazyną. Inne leki moczopędne W przypadku furosemidu podawanego z metolazonem możliwa jest intensywna diureza. Zwiększone ryzyko hipokaliemii podczas stosowania tiazydów. Inhibitory reniny Aliskiren zmniejsza stężenie furosemidu w osoczu. Azotany Może wystąpić nasilone działanie hipotensyjne. Leki przeciwdepresyjne Nasilone działanie hipotensyjne w przypadku IMAO. Zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego w przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Zwiększone ryzyko hipokaliemii w przypadku reboksetyny. Leki przeciwcukrzycowe Furosemid antagonizuje działanie hipoglikemizujące. Leki przeciwhistaminowe

Hipokaliemia ze zwiększonym ryzykiem toksycznego działania na serce. Leki przeciwgrzybicze Zwiększone ryzyko hipokaliemii i nefrotoksyczności w przypadku amfoterycyny. Leki anksjolityczne i nasenne Nasilone działanie hipotensyjne. Chloral lub triklofos może wypierać hormon tarczycy z miejsca wiązania. Leki pobudzające OUN (leki stosowane w ADHD) Hipokaliemia zwiększa ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. Sole potasu Przeciwwskazane - zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.3). Leki o działaniu dopaminergicznym Zwiększone działanie hipotensyjne w przypadku lewodopy. Leki o działaniu immunomodulującym Zwiększone działanie hipotensyjne w przypadku aldesleukiny. Zwiększone ryzyko hiperkaliemii w przypadku cyklosporyny i takrolimusu. Zwiększone ryzyko dnawego zapalenia stawów w przypadku cyklosporyny. Leki zwiotczające mięśnie Nasilone działanie hipotensyjne w przypadku baklofenu lub tyzanidyny. Nasilone działanie leków zwiotczających mięśnie podobnych do kurary. Estrogeny Estrogeny antagonizują działanie moczopędne. Progestageny (drospirenon) Występuje zwiększone ryzyko hiperkaliemii. Prostaglandyny Występuje nasilone działanie hipotensyjne w przypadku alprostadylu. Teofilina Powoduje nasilone działanie hipotensyjne. Środki znieczulające Środki do znieczulenia ogólnego mogą nasilać hipotensyjne działanie furosemidu. Furosemid może nasilać działanie kurary. Alkohol Powoduje nasilone działanie hipotensyjne. Lit Podobnie jak w przypadku innych leków moczopędnych, stężenie litu w surowicy może być

zwiększone w przypadku jednoczesnego podawania litu z furosemidem, co powoduje zwiększenie toksyczności litu. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie stężenia litu i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki litu u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Salicylany Działanie salicylanów może być nasilone przez furosemid. U pacjentów otrzymujących duże dawki salicylanów jednocześnie z furosemidem może wystąpić toksyczne działanie salicylanów. Środki chelatujące Należy zachować dwugodzinną przerwę pomiędzy doustnym podaniem furosemidu i sukralfatu, ponieważ sukralfat zmniejsza wchłanianie furosemidu z jelit, a więc osłabia jego działanie. Leki przeciwnadciśnieniowe Jednoczesne podawanie furosemidu może nasilić działanie innych leków przeciwnadciśnieniowych. W skojarzeniu z inhibitorami ACE obserwowano znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego; leczenie furosemidem należy czasowo odstawić (lub zmniejszyć dawkę) na trzy dni przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE lub zwiększeniem dawki inhibitora ACE. Istnieje ryzyko wystąpienia efektu pierwszej dawki z postsynaptycznymi alfa-adrenolitykami, np. prazosyną. Furosemid może wchodzić w interakcje z inhibitorami ACE, powodując zaburzenia czynności nerek. Antybiotyki Toksyczne działanie antybiotyków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów lub cefalorydyny, cefalosporyn) może być nasilone podczas jednoczesnego podawania silnych diuretyków, takich jak furosemid. Furosemid może nasilać ototoksyczność aminoglikozydów, polimyksyn lub wankomycyny i innych ototoksycznych produktów leczniczych. Ponieważ może to prowadzić do nieodwracalnych uszkodzeń, te produkty lecznicze można stosować z furosemidem tylko, jeśli istnieją istotne medyczne wskazania. Furosemid może zmniejszać stężenie wankomycyny w surowicy po operacji kardiochirurgicznej. Zwiększone ryzyko hipokaliemii w przypadku trimetoprimu. U pacjentów otrzymujących jednocześnie furosemid i duże dawki niektórych cefalosporyn może wystąpić zaburzenie czynności nerek. Karbenoksolon Może zwiększać ryzyko wystąpienia hipokaliemii. Substancje cytotoksyczne Istnieje ryzyko działania ototoksycznego podczas jednoczesnego podawania związków platyny/ cisplatyny i furosemidu. Ponadto, nefrotoksyczność cisplatyny może być nasilona, jeśli furosemid nie jest podawany w małych dawkach (np. 40 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek) i występuje dodatni bilans płynów, w przypadku, gdy stosuje się furosemid do uzyskania wymuszonej diurezy podczas leczenia cisplatyną. Leki przeciwpadaczkowe Po jednoczesnym podaniu fenytoiny może wystąpić osłabienie działania furosemidu. Jednoczesne stosowanie karbamazepiny może zwiększać ryzyko hiponatremii. Kortykosteroidy Antagonizowanie działania moczopędnego (retencja sodu) i zwiększone ryzyko hipokaliemii.

Glicyryzyna (zawarta w lukrecji) Może zwiększać ryzyko wystąpienia hipokaliemii. Sympatykomimetyki Zwiększone ryzyko hipokaliemii w przypadku dużych dawek beta2-sympatykomimetyków. Nadużywanie środków przeczyszczających Zwiększone ryzyko utraty potasu. Probenecyd i antymetabolity Probenecyd, metotreksat i inne produkty, które, podobnie jak furosemid, ulegają znacznemu wydzielaniu w kanalikach nerkowych, mogą osłabiać działanie furosemidu. Inne Jednoczesne stosowanie aminoglutetymidu może zwiększać ryzyko hiponatremii.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania eplerenonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośrednich lub pośrednich działań niepożądanych eplerenonu dotyczących ciąży, rozwoju zarodka i płodu, porodu i rozwoju narodzonego dziecka (patrz punkt 5.3). Istnieją kliniczne dowody na bezpieczeństwo stosowania furosemidu w trzecim trymestrze ciąży u ludzi. Furosemid podawano po pierwszym trymestrze ciąży z powodu obrzęku, nadciśnienia i toksemii w okresie ciąży, nie obserwując działań niepożądanych u płodu lub noworodka. Jednak furosemid przenika przez barierę łożyskową i nie należy go podawać w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Ogólnie nie zaleca się leczenia lekami moczopędnymi obrzęków i nadciśnienia spowodowanych ciążą, ponieważ może zmniejszyć się perfuzja łożyskowa. Stosowanie furosemidu w okresie ciąży wymaga monitorowania wzrostu płodu. Jeśli stosowanie furosemidu jest niezbędne w leczeniu niewydolności serca podczas ciąży, należy dokładnie kontrolować stężenie elektrolitów, wartość hematokrytu i wzrost płodu. W przypadku furosemidu badane jest potencjalne uwalnianie bilirubiny z wiązania z albuminami, a tym samym zwiększone ryzyko wystąpienia żółtaczki jąder podkorowych w hiperbilirubinemii. Furosemid przenika przez łożysko i osiąga we krwi pępowinowej 100% stężenia w surowicy matki. Dotychczas brak doniesień na temat wad rozwojowych u ludzi, które mogą być związane z narażeniem na furosemid. Jednakże nie ma wystarczającej ilości danych, aby umożliwić ocenę potencjalnego szkodliwego działania na zarodek lub płód. W macicy może być stymulowane wytwarzanie moczu u płodu. Po leczeniu wcześniaków furosemidem obserwowano kamicę nerkową. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Można rozważyć krótkotrwałe stosowanie produktu leczniczego Nonpres Duo w okresie ciąży, jeśli jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eplerenon po podaniu doustnym przenika do mleka ludzkiego, jednakże dane z

badań przedklinicznych wskazują, że eplerenon i (lub) jego metabolity są obecne w mleku szczurzym. Młode szczury przyjmujące te substancje z mlekiem rozwijały się prawidłowo. Brak danych dotyczących możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia. Furosemid przenika do mleka matki i może hamować laktację. Podczas leczenia produktem leczniczym Nonpres Duo należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących płodności, pochodzących z badań z udziałem ludzi.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak badań dotyczących wpływu eplerenonu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Eplerenon nie powoduje senności ani nie zaburza czynności poznawczych, jednak prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny należy brać pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia. Furosemidum ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Obserwowano osłabienie uwagi, zawroty głowy i niewyraźne widzenie, szczególnie na początku leczenia, podczas zmiany dawki i w skojarzeniu z alkoholem. Pacjentów należy poinformować, aby w razie wystąpienia takich objawów jak zawroty głowy, osłabienie uwagi lub niewyraźne widzenie nie prowadzili pojazdów, nie obsługiwali maszyn ani nie brali udziału w czynnościach, które mogłyby stanowić zagrożenie dla nich lub dla innych osób.

4.8. Działania niepożądane

Eplerenon W dwóch badaniach EPHESUS oraz w badaniu przeżywalności pacjentów leczonych eplerenonem hospitalizowanych z łagodną niewydolnością serca (ang. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure − EMPHASIS-HF), ogólna częstość występowania działań niepożądanych zgłoszonych podczas leczenia eplerenonem była podobna do częstości w grupie otrzymującej placebo. W badaniu EPHESUS odnotowano większą liczbę przypadków udaru mózgu wśród osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat). Nie było jednak istotnej statystycznie różnicy pomiędzy częstością występowania udaru w grupie otrzymującej eplerenon wobec grupy otrzymującej placebo. W badaniu EMPHASIS-HF, liczba przypadków udaru mózgu wśród osób w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) wynosiła 9 w grupie otrzymującej eplerenon i 8 w grupie otrzymującej placebo. Furosemimd Najczęstsze działania niepożądane to zaburzenia gospodarki elektrolitowej, hipowolemia i odwodnienie (przede wszystkim u osób w podeszłym wieku), wzrost stężenia kreatyniny i triglicerydów we krwi oraz zaburzenia równowagi. Zaobserwowane działania niepożądane opisano osobno dla każdej substancji czynnej, z następującą częstością ich występowania: Bardzo często (>1/10) Często (>1/100 do <1/10)

Niezbyt często (>1/1000 do <1/100) Rzadko (> 1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Częstość MedDRA Zakażenia i Niezbyt często zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i Niezbyt często układu chłonnego Rzadko

Eplerenon Odmiedniczkowe zapalenie nerek, infekcja, zapalenie gardła Eozynofilia

Bardzo rzadko

Zaburzenia endokrynologiczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często

Niedoczynność tarczycy

Często

Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego

Często

Hiperkaliemia (patrz punkty 4.3 i 4.4), hipercholesterolemia Hiponatremia, odwodnienie, hipertriglicerydemia, Bezsenność

Niezbyt często

Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznana

Zaburzenia oka Zaburzenia ucha i błędnika

Niezbyt często Niezbyt często Rzadko

Furosemid

Małopłytkowość Eozynofilia, leukopenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego (konieczność przerwania leczenia) Niedokrwistość hemolityczna niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza

Omdlenie, zawroty głowy, ból głowy Niedoczulica Parestezja, śpiączka hiperosmolarna Zawroty głowy, omdlenie i utrata przytomności (na skutek niedociśnienia objawowego) Zaburzenia widzenia Głuchota (czasami nieodwracalna) Zaburzenia słuchu i (lub) szumy uszne - to działanie niepożądane jest szczególnie związane ze zbyt szybkim wstrzyknięciem iv., głównie u pacjentów ze współistniejącą niewydolnością nerek lub hipoproteinemią (np. w zespole nerczycowym).

Klasyfikacja układów i narządów Częstość MedDRA Zaburzenia serca Często Niezbyt często

Zaburzenia naczyniowe

Często Niezbyt często Rzadko Często

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i Często jelit Niezbyt często

Rzadko Zaburzenia wątroby Niezbyt często i dróg żółciowych

Eplerenon

Furosemid

Lewokomorowa niewydolność serca, migotanie przedsionków Tachykardia Zaburzenia rytmu serca; obniżenie ciśnienia tętniczego, objawiające się głównie zaburzeniami koncentracji i reakcji, uczuciem „pustki” lub ucisku w głowie, bólem głowy, zawrotami głowy, sennością, zaburzeniami widzenia, suchością błony śluzowej jamy ustnej i pragnieniem oraz objawami ortostatycznymi; odwodnienie i zapaść krążeniowa oraz hemokoncentracja na skutek hipowolemii (w wyniku nadmiernej diurezy) – w przypadku hemokoncentracji może wystąpić zwiększone ryzyko zakrzepicy, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku Niedociśnienie tętnicze Zakrzepica tętnic kończyn, niedociśnienie ortostatyczne Zapalenie naczyń Kaszel

Biegunka, nudności, zaparcia, wymioty Wzdęcia Suchość błony śluzowej jamy ustnej, pragnienie, nudności, zaburzenia motoryki jelit, wymioty, biegunka, zaparcie Ostre zapalenie trzustki Zapalenie pęcherzyka żółciowego

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Częstość

Eplerenon

Bardzo rzadko

Cholestaza wewnątrzwątrobowa, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych; u pacjentów z niewydolnością wątroby może wystąpić encefalopatia wątrobowa (patrz punkt 4.3)

Często

Wysypka, świąd

Niezbyt często

Obrzęk naczynioruchowy, nasilone pocenie

Rzadko

Rzadko

Nadwrażliwość na światło Mogą wystąpić okazjonalnie reakcje skórne i zmiany na błonach śluzowych, np. świąd, pokrzywka, inne wysypki lub zmiany pęcherzowe, gorączka, nadwrażliwość na światło, rumień wielopostaciowy wysiękowy (zespół Lyella i zespół Stevensa-Johnsona), wysypka pęcherzowa, złuszczające zapalenie skóry, plamica i DRESS (wysypka polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi) Ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalized exanthematosus pustulosis, AGEP)

Częstość nieznana

Zaburzenia Często mięśniowoszkieletowe i tkanki Niezbyt często łącznej Zaburzenia nerek i Często dróg moczowych Niezbyt często

Furosemid

Kurcze mięśni, ból pleców Ból mięśniowo-szkieletowy Niewydolność nerek (patrz punkty 4.4 i 4.5) Przemijające zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy Śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra niewydolność nerek; u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA

Częstość

Eplerenon

Furosemid może wystąpić (lub się nasilić) zwiększone wytwarzanie moczu lub nietrzymanie moczu; ostre zatrzymanie moczu (z możliwymi powikłaniami) może wystąpić np. u pacjentów z zaburzeniami pęcherza, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem cewki moczowej.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Niezbyt często

Ginekomastia

Często Niezbyt często Rzadko

Osłabienie Złe samopoczucie

Badania diagnostyczne

Często

Zwiększone stężenie mocznika we krwi, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zmniejszenie ilości receptora czynnika wzrostu naskórka, zwiększone stężenie glukozy we krwi

Niezbyt często

Zmęczenie Ciężkie reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne (np. ze wstrząsem), gorączka, złe samopoczucie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

4.9. Przedawkowanie

Związane z eplerenonem

Nie opisano przypadków występowania działań niepożądanych związanych z przedawkowaniem eplerenonu u ludzi. Najbardziej prawdopodobnymi objawami przedawkowania u człowieka byłoby niedociśnienie tętnicze lub hiperkaliemia. Eplerenon nie może być usunięty przez hemodializę. Wykazano, że eplerenon jest silnie wiązany przez węgiel aktywny. W przypadku objawowego niedociśnienia tętniczego, należy rozpocząć leczenie podtrzymujące. Jeśli wystąpi hiperkaliemia, należy rozpocząć typowe leczenie. Związane z furosemidem Objawy Przedawkowanie może powodować nasiloną diurezę prowadzącą do odwodnienia, zmniejszenia objętości krwi i zaburzeń elektrolitowych, a w konsekwencji do niedociśnienia i kardiotoksyczności. Obraz kliniczny w przypadku ostrego lub przewlekłego przedawkowania zależy przede wszystkim od stopnia i konsekwencji utraty elektrolitów i płynów; może wystąpić hipowolemia, odwodnienie, hemokoncentracja, zaburzenia rytmu serca z powodu nasilonej diurezy. Objawy tych zaburzeń to: ciężkie niedociśnienie (postępujące do wstrząsu), ostra niewydolność nerek, zakrzepica, stany majaczeniowe, porażenie wiotkie, apatia i dezorientacja. Duże dawki mogą powodować przemijającą głuchotę, a także przyspieszyć wystąpienie dny (zaburzone wydalanie kwasu moczowego). Leczenie

• Korzyści z wywołania wymiotów nie są jasno określone. U pacjentów, u których nie upłynęła jeszcze godzina od zażycia, należy rozważyć podanie węgla aktywnego (50 g dla dorosłych, 1 g/kg masy ciała u dzieci).
• Należy obserwować pacjenta, przez co najmniej 4 godziny - monitorować tętno i ciśnienie tętnicze.
• Należy wyrównać niedociśnienie i odwodnienie podając dożylnie odpowiednie płyny.
• Należy monitorować wydalanie moczu oraz stężenie elektrolitów w surowicy (w tym chlorki i wodorowęglany). Należy wyrównać zaburzenia elektrolitowe. U pacjentów ze znacznymi zaburzeniami elektrolitowymi należy monitorować zapis elektrokardiograficzny (z 12 odprowadzeniami).