Nevirapine Accord

4.1. Wskazania do stosowania

Newirapina jest wskazana w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u zakażonych wirusem HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku trzech lat i starszych, będących w stanie połykać tabletki (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać produktu Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu podczas 14-dniowej fazy wstępnej u pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną. Należy podawać newirapinę w innych postaciach np. w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu lub w zawiesinie doustnej, należy sprawdzić ich dostępność (patrz punkt 4.2). W większości przypadków newirapinę stosowano z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu newirapiny powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt Nevirapine Accord powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną jest podanie jednej tabletki 200 mg o natychmiastowym uwalnianianiu raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania

wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci przyjmujący newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę: Pacjenci przyjmujący aktualnie newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi mogą zmienić leczenie na produkt Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi bez fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu. Produkt Nevirapine Accord należy podawać w skojarzeniu z co najmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W przypadku leków stosowanych w skojarzeniu należy przestrzegać zaleceń producentów odnośnie dawkowania. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku 3 lat i starsze oraz młodzież Według zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży, produkt Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być przyjmowany wg schematu dawkowania dla pacjentów dorosłych również przez dzieci:  w wieku ≥ 8 lat i masie ciała ≥ 43,8 kg lub  w wieku < 8 lat i masie ciała ≥ 25 kg lub  których powierzchnia ciała, obliczana według wzoru Mostellera wynosi ≥ 1,17 m2. Dla dzieci w wieku powyżej 3 lat i starszych są tabletki o przedłużonym uwalnianiu 50 mg i 100 mg, należy sprzwdzić ich dostępność. Dzieci w wieku poniżej 3 lat Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Brak dostępnych danych. Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i dla wszystkich pozostałych grup wiekowych należy sprawdzić dostępność leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu tj. w postaci zawiesiny doustnej (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego). Uwagi dotyczące dawkowania Całkowita dawka dobowa w dowolnym momencie leczenia u wszystkich pacjentów nie powinna być większa niż 400 mg. Należy pouczyć pacjentów o konieczności przyjmowania produktu Nevirapine Accord codziennie, zgodnie z zaleceniami lekarza. U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej stwierdzono wysypkę, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Nevirapine Accord tabletki o przedłużonym uwalnianiu do momentu ustąpienia wysypki. Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4). Schematu dawkowania newirapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu o mocy 200 mg w okresie wstępnym raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej stosując newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu. Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania produktu leczniczego Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).

Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie. Pacjenci z Clkr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2. U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek poddawanych dializom zaleca się, aby po każdej dializie przyjmowali dodatkową dawkę newirapiny w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadającą 50% zalecanej dawki dobowej newirapiny w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co umożliwi wyrównanie działania dializy na klirens newirapiny. Nie badano stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym działaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; należy stosować newirapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Należy sprawdzić dostępność innych postaci farmaceutycznych. Zaburzenia czynności wątroby Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i należy stosować newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu. Należy sprawdzić dostępność innych odpowiednich postaci farmaceutycznych zawierających newirapinę. Sposób podawania Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Produkt Nevirapine Accord można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie produktu z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha ) lub u pacjentów, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy. Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5–krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4). Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Nevirapine Accord należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, produktu Nevirapine Accord nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego. Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6. tygodni leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i należy utrzymać kontrolę w regularnych odstępach czasu. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (>250/mm3 u dorosłych kobiet i >400/mm3 u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu ≥50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności, głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm3, u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami. W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Pacjenci u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6. tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18. tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4. Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksycznorozpływna naskórka. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby zgłaszano występowanie rozpadu mięśni prążkowanych (rabdomioliza).

Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną. Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego newirapinę bądź bez newirapiny. Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie rozpoczynali przyjmowania produktu Nevirapine Accord tabletki o przedłużonym uwalnianiu do czasu ustąpienia wysypki, która wystąpiła podczas 14-dniowego okresu wstępnego leczenia newirapiną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Schematu dawkowania newirapiną 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną. U pacjentów, u których wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3). Reakcje ze strony wątroby U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru. Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia. Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby. Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.

Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby. Retrospektywna analiza połączonych wyników badań klinicznych z zastosowaniem newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wykazała, że kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną byli narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny. W przeważającej mierze pacjenci z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm3 narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm3 (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm3 (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm3). Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml). Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny, wymagającym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby. Kontrola czynności wątroby Kliniczne testy chemiczne,w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia. Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia. Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny. Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia. Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości. U pacjentów przyjmujących dotychczas newirapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę, u których zmieniono leczenie na produkt Nevirapine Accord o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie ma konieczności zmiany schematu monitorowania. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa lub równa 2,5–krotnej wartości górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3). Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów.

Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny. Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie produktem zawierającym newirapinę 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni, a następnie produktem Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny. W przypadku stwierdzonego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzującego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP)), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania produktu Nevirapine Accord u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną. Choroba wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność newirapiny nie zostały ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie newirapiny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha patrz punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych produktów leczniczych. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pozostałe ostrzeżenia Profilaktyka po ekspozycji: u osób niezakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnego badania dotyczącego stosowania newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane. Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV–1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV–1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu (DMPA) nie

powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących Nevirapine Accord, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDLcholesterolu. Jednakże wobec braku specyficznych badań znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Dodatkowo nie wykazano aby newirapina powodowała zaburzenia stężenia glukozy. Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania produktu Nevirapine Accord z następującymi lekami: efawirenz, ketokonazol, delawirdyna, etrawiryna, rilpiwiryna, elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem), boceprewir; fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru) (patrz punkt 4.5). Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne. Laktoza: Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnaniu zawierają 398 mg laktozy

w przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę dobową. Pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, np. galaktozemią, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci stosujący produkty lecznicze o podobnym składzie zgłaszali występowanie w kale pozostałości mogących przypominać nienaruszone tabletki. Na podstawie dotychczasowych danych nie wykazano wpływu takiego zdarzenia na odpowiedź terapeutyczną.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Poniższe dane otrzymano dla newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, ale oczekuje się, że dotyczą one wszystkich postaci do podawania. Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego. Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich jednoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną. Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny. Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne. NW = niewykrywalne, ↑ = zwiększone, ↓ = zmniejszone,  = brak działania. Produkty lecznicze Interakcja według obszarów terapeutycznych LEKI PRZECIWZAKAŹNE Leki przeciwretrowirusowe NRTI Dydanozyna 100-150 mg AUC dydanozyny  1,08 (0,92 -1,27) dwa razy na dobę Cmin dydanozyny NW Cmax dydanozyny  0,98 (0,79– 1,21) Emtrycytabina

Emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów ludzkiego CYP 450.

Abakawir

W mikrosomach wątroby ludzkiej abakawir nie hamował aktywności izoenzymów cytochromu P450. Nie stwierdzono zmian pozornego klirensu i objętości dystrybucji lamiwudyny, co sugeruje brak działania newirapiny indukującego klirens lamiwudyny. AUC stawudyny  0,96 (0,89–1,03) Cmin stawudyny NW Cmax stawudyny  0,94 (0,86–1,03)

Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę

Stawudyna: 30/40 mg dwa razy na dobę

Zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania

Dydanozynę i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Emtrycytabinę i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Abakawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Lamiwudynę i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Stawudynę i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Tenofowir 300 mg na dobę

Zydowudyna 100-200 mg trzy razy na dobę

Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych. Podczas jednoczesnego stosowania z newirapiną wartości stężenia tenofowiru w osoczu pozostają niezmienione. Jednoczesne stosowanie tenofowiru nie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu. AUC zydowudyny ↓ 0,72 (0,60–0,96) Cmin zydowudyny NW Cmax zydowudyny ↓ 0,70 (0,49–1,04) Newirapina: zydowudyna nie wywierała wpływu na farmakokinetykę newirapiny.

NNRTI Efawirenz 600 mg na dobę

Delawirdyna

AUC efawirenzu ↓ 0,72 (0,66–0,86) Cmin efawirenzu ↓ 0,68 (0,65–0,81) Cmax efawirenzu ↓ 0,88 (0,77–1,01)

Nie badano interakcji.

Tenofowir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Zydowudynę i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne. Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4), ponieważ jednoczesne podawanie tych leków zwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii. (wyniki badania 2NN, patrz punkt 5.1, newirapina o natychmiastowym uwalnianiu). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuNevirapine Accord i NNRTI (patrz punkt 4.4).

Etrawiryna

Rylpiwiryna

PI Atazanawir z rytonawirem 300 mg ze 100 mg na dobę 400 mg ze 100 mg na dobę

Jednoczesne stosowanie etrawiryny i newirapiny może powodować znaczące zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu oraz utratę terapeutycznego działania etrawiryny. Nie badano interakcji.

Atazanawir/r 300/100mg: AUC atazanawiru/r ↓ 0,58 (0,48–0,71) Cmin atazanawiru/r ↓ 0,28 (0,20–0,40) Cmax atazanawiru/r ↓ 0,72 (0,60–0,86)

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuNevirapine Accord i NNRTI (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuNevirapine Accord i NNRTI (patrz punkt 4.4). Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).

Atazanawir/r 400/100 mg: AUC atazanawiru/r ↓ 0,81 (0,65– 1,02) Cmin atazanawiru/r ↓ 0,41 (0,27–0,60) Cmax atazanawiru/r  1,02 (0,85– 1,24) (w porównaniu do dawki 300 mg ze 100 mg bez newirapiny)

Darunawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę

Fosamprenawir 1400 mg dwa razy na dobę

Fosamprenawir z rytonawirem 700 mg ze 100 mg dwa razy na dobę

AUC newirapiny ↑ 1,25 (1,17–1,34) Cmin newirapiny ↑ 1,32 (1,22–1,43) Cmax newirapiny ↑ 1,17 (1,09–1,25) AUC darunawiru ↑ 1,24 (0,97–1,57) Cmin darunawiru ↔ 1,02 (0,79–1,32) Cmax darunawiru ↑ 1,40 (1,14–1,73) AUC newirapiny ↑ 1,27 (1,12-1,44) Cmin newirapiny ↑ 1,47 (1,20-1,82) Cmax newirapiny ↑ 1,18 (1,02-1,37) AUC amprenawiru ↓ 0,67 (0,55– 0,80) Cmin amprenawiru ↓ 0,65 (0,49–0,85) Cmax amprenawiru ↓ 0,75 (0,63–0,89) AUC newirapiny ↑1,29 (1,19–1,40) Cmin newirapiny ↑ 1,34 (1,21–1,49) Cmax newirapiny ↑ 1,25 (1,14–1,37) AUC amprenawiru ↔ 0,89 (0,77– 1,03) Cmin amprenawiru ↓ 0,81 (0,69–0,96) Cmax amprenawiru ↔ 0,97 (0,85–1,10)

AUC newirapiny ↑ 1,14 (1,05–1,24) Cmin newirapiny ↑ 1,22 (1,10–1,35) Cmax newirapiny ↑ 1,13 (1,03–1,24) Lopinawir z rytonawirem Dorośli pacjenci: (kapsułki) 400 mg ze 100 mg AUC lopinawiru ↓ 0,73 (0,53–0,98) dwa razy na dobę Cmin lopinawiru ↓ 0,54 (0,28–0,74) Cmax lopinawiru ↓ 0,81 (0,62–0,95)

Darunawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania fosamprenawiru i produktu Nevirapine Accord, jeśli fosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z rytonawirem (patrz punkt 4.4). Fosamprenawir z rytonawirem i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru z rytonawirem do 533 mg ze 133 mg (4 kapsułki) lub 500 mg ze 125 mg (5 tabletek z 100 mg + 25 mg każda) dwa

Lopinawir z rytonawirem (zawiesina doustna) 300 mg/m2 pc. z 75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę

Dzieci: AUC lopinawiru ↓ 0,78 (0,56–1,09) Cmin lopinawiru ↓ 0,45 (0,25–0,82) Cmax lopinawiru ↓ 0,86 (0,64–1,16)

Rytonawir 600 mg dwa razy na dobę

AUC rytonawiru ↔ 0,92 (0,79–1,07) Cmin rytonawiru ↔ 0,93 (0,76–1,14) Cmax rytonawiru ↔ 0,93 (0,78–1,070

Sakwinawir z rytonawirem

Typranawir z rytonawirem 500 mg z 200 mg dwa razy na dobę

INHIBITORY WEJŚCIA Enfuwirtyd

Marawirok 300 mg na dobę

Newirapina: Jednoczesne podawanie rytonawiru prowadzi do nieistotnej klinicznie zmiany stężenia rytonawiru lub newirapiny w osoczu. Dane dostępne w ograniczonym zakresie na temat stosowania sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych wzmocnionego rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji między sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem a newirapiną. Nie przeprowadzono specyficznego badania dotyczącego interakcji leków. Dane dostępne w ograniczonym zakresie z badania fazy IIa obejmującego pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV Cmin o 20%. Ze względu na szlak przemian metabolicznych nie powinny występować istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne pomiędzy enfuwirtydem a newirapiną. AUC marawiroku ↔ 1,01 (0,6–1,55) Cmin marawiroku NW Cmax marawiroku ↔ 1,54 (0,94–

razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Nevirapine Accord. Nie jest konieczna korekta dawkowania produktu Nevirapine Accord jeśli jest podawany jednocześnie z lopinawirem. U dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru z rytonawirem do 300 mg/m2 pc z 75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Nevirapine Accord, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości na lopinawir z rytonawirem. Rytonawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Sakwinawir z rytonawirem i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Typranawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Enfuwirtyd i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Marawirok i Nevirapine Accord można stosować

2,52) w porównaniu do kontroli Historycznych

jednocześnie bez zmiany dawkowania.

Nie mierzono stężenia newirapiny; nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany. INHIBITORY INTEGRAZY Elwitegrawir/ Kobicystat Nie badano interakcji. Kobicystat, inhibitor 3A cytochromu P450 istotnie hamuje aktywność enzymów wątrobowych oraz innych szlaków przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i produktu Nevirapine Accord w osoczu. Raltegrawir 400 mg dwa Brak danych klinicznych. Ze razy na dobę względu na szlak przemian metabolicznych raltegrawiru nie powinny występować interakcje. ANTYBIOTYKI Klarytromycyna 500 mg dwa AUC klarytromycyny ↓ 0,69 (0,62– razy na dobę 0,76) Cmin klarytromycyny ↓ 0,44 (0,30– 0,64) Cmax klarytromycyny ↓ 0,77 (0,69– 0,86) AUC metabolitu 14-OH klarytromycyny ↑ 1,42 (1,16–1,73) Cmin metabolitu 14-OH klarytromycyny ↔ 0 (0,68–1,49) Cmax metabolitu 14-OH klarytromycyny ↑ 1,47 (1,21–1,80) AUC newirapiny ↑ 1,26 Cmin newirapiny ↑ 1,28 Cmax newirapiny ↑ 1,24 w porównaniu do kontroli historycznych. Ryfabutyna 150 lub 300 mg na dobę

AUC ryfabutyny ↑ 1,17 (0,98–1,40) Cmin ryfabutyny ↔ 1,07 (0,84–1,37) Cmax ryfabutyny ↑ 1,28 (1,09–1,51) AUC metabolitu 25-O-dezacetyloryfabutyny ↑ 1,24 (0,84– 1,84) Cmin metabolitu 25-O-dezacetyloryfabutyny ↑ 1,22 (0,86–1,74) Cmax metabolitu 25-O-dezacetyloryfabutyny ↑ 1,29 (0,98–1,68)

Nie zaleca się stosowania produktu Nevirapine Accord z elwitegrawirem jednocześnie z kobicystatem (patrz punkt 4.4).

Raltegrawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Doszło do istotnego zmniejszenia ekspozycji klarytromycyny i do zwiększenia ekspozycji metabolitu 14-OH. Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium aviumintracellulare complex, może występować zmieniona ogólna aktywność przeciwko temu drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w stosunku do klarytromycyny, takich jak azytromycyna. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu kontroli zaburzeń czynności wątroby. Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ryfabutyny i produktu Nevirapine Accord. Ryfabutynę i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą, u niektórych pacjentów może

Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększeniu pozornego klirensu newirapiny (o 9%) w porównaniu do historycznych danych farmakokinetycznych.

Ryfampicyna 600 mg na dobę

AUC ryfampicyny ↔ 1,11 (0,96–1,28) Cmin ryfampicyny NW Cmax ryfampicyny ↔ 1,06 (0,91–1,22) AUC newirapiny ↓ 0,42 Cmin newirapiny ↓ 0,32 Cmax newirapiny ↓ 0,50 w porównaniu do kontroli historycznych.

LEKI PRZECIWGRZYBICZE Flukonazol 200 mg na dobę AUC flukonazolu ↔ 0,94 (0,88–1,01) Cmin flukonazolu ↔ 0,93 (0,86–1,01) Cmax flukonazolu ↔ 0,92 (0,85–0,99)

Itrakonazol 200 mg na dobę

Ketokonazol 400 mg na dobę

Newirapina: ekspozycja: ↑100% w porównaniu do danych historycznych dotyczących podawania newirapiny w monoterapii. AUC itrakonazolu ↓ 0,39 Cmin itrakonazolu ↓ 0,13 Cmax itrakonazolu ↓ 0,62 Newirapina: Nie stwierdzono istotnej różnicy parametrów farmakokinetycznych newirapiny. AUC ketokonazolu ↓ 0,28 (0,20–0,40) Cmin ketokonazolu NW Cmax ketokonazolu ↓ 0,56 (0,42–0,73)

dochodzić do znacznego zwiększenia całkowitego wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ryfampicyny i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4). Lekarze zamierzający leczyć pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem gruźlicą, którzy stosują schemat obejmujący podawanie produktu Nevirapine Accord, mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfabutyny. Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na produkt Nevirapine Accord należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tych produktów leczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów. Należy rozważyć zwiększenie dawki itrakonazolu w przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch leków.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketokonazolu i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).

Stężenia newirapiny w osoczu: ↑ 1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych. LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU WĄTROBY TYPU B I C Adefowir Wyniki badań in vitro wykazały Adefowir i Nevirapine Accord niewielki antagonizm działania można stosować jednocześnie newirapiny i adefowiru (patrz punkt bez zmiany dawkowania. 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności. Adefowir nie wpływał na żadne ze wspólnych izoform CYP, o których

Boceprewir

Entekawir

Interferony (pegylowany interferon alfa 2a i alfa 2b) Rybawiryna

Telaprewir

wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami. Boceprewir jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4/5. Jednoczesne podanie boceprewiru i leków, które indukują lub hamują CYP3A4/5, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję. Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszały się po podaniu razem z NNRTI o podobnym szlaku metabolicznym. jak newirapina. Kliniczne skutki tego zaobserwowanego zmniejszenia minimalnych stężeń boceprewiru w osoczu nie zostały bezpośrednio ocenione. Entekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym entekawiru Interferony nie wykazują znanego wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami. Wyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i rybawiryny (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności. Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące z badań nad toksycznością mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami. Telaprewir jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A. Lek ten jest substratem glikoproteiny P. Inne enzymy także mogą brać udział w metabolizmie. Jednoczesne podanie telaprewiru i produktów leczniczych, które indukują CYP 3A i (lub) glikoproteinę P, może zmniejszać stężenie telaprewiru w osoczu. Nie przeprowadzono badania dotyczącego interakcji

Nie zaleca się jednoczesnego podawania bocepreviru i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).

Entekawir i Nevirapine Accord można jednocześnie stosować bez zmiany dawkowania.

Interferony i Nevirapine Accord można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania. Rybawirynę i Nevirapine Accord można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania telaprewiru i newirapiny. Jeśli telaprewir jest podawany jednocześnie z lekiem Nevirapine Accord, należy rozważyć dostosowanie dawki telaprewiru.

między lekami:telaprewirem i nawirapiną, jednak badania dotyczace interakcji telaprewiru i NNTRI z podobnym do newirapiny szlakiem metabolicznym wykazały zmniejszone stężenia obu substancji. Wyniki badań DDI telaprewiru z efawirenzem wykazały, że należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania telaprewiru i induktorów P450. Telbiwudyna Telbiwudyna nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym telbiwudyny LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY Cymetydyna Cymetydyna: Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne. Cmin newirapiny ↑ 1,07 LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE Warfaryna Interakcja pomiędzy newirapiną a lekiem przeciwzakrzepowym warfaryną jest złożona, przy czym podczas jednoczesnego stosowania tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia. LEKI ANTYKONCEPCYJNE Octan AUC DMPA ↔ medroksyprogesteronu w Cmin DMPA ↔ postaci depo (DMPA) 150 Cmax DMPA ↔ mg co 3 miesiące AUC newirapiny ↑ 1,20 Cmax newirapiny ↑ 1,20 Etynyloestradiol (EE) 0,035 mg

AUC EE ↓ 0,80 (0,67–0,97) Cmin EE NW Cmax EE ↔ 0,94 (0,79–1,12)

Telbiwudynę i Nevirapine Accord można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.

Konieczna jest ścisła obserwacja siły działania przeciwzakrzepowego.

Jednoczesne stosowanie produktu Nevirapine Accord nie powodowało zmian działania DMPA hamującego jajeczkowanie. DMPA i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania. Nie należy stosować doustnych hormonalnych leków

Noretyndron (NET) 1,0 mg na dobę

AUC NET ↓ 0,81 (0,70–0,93) Cmin NET NW Cmax NET ↓ 0,84 (0,73–0,97)

LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY Metadon, dawkowanie AUC metadonu ↓ 0,40 (0,31–0,51) indywidualne u każdego Cmin metadonu NW pacjenta Cmax metadonu ↓ 0,58 (0,50–0,67)

PRODUKTY ZIOŁOWE Preparaty dziurawca zwyczajnego

Może dochodzić do zmniejszenia stężenia newirapiny w surowicy w wyniku jednoczesnego stosowania ziołowych preparatów dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Wiąże się to z indukcją enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportowych przez dziurawiec.

antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji u kobiet otrzymujących produkt Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych (w postaciach doustnych lub w innych postaciach dawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z produktem Nevirapine Accord. Pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące metadonem, u których rozpoczyna się leczenie produktem Nevirapine Accord, należy obserwować w celu wykrycia objawów odstawiennych i należy u nich skorygować odpowiednio dawkę metadonu. Nie wolno jednocześnie stosować ziołowych preparatów zawierających dziurawiec i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent stosuje już preparaty dziurawca, należy skontrolować wartości stężenia newirapiny oraz, o ile jest to możliwe, poziom wirusa we krwi i odstawić preparat dziurawca. Po odstawieniu preparatu dziurawca może dojść do zwiększenia stężenia newirapiny. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu Nevirapine Accord. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie od zakończenia leczenia preparatami dziurawca.

Inne informacje: Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4). Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm3 z wykrywalnym HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających dowodów potwierdzających, że brak zwiększonego ryzyka toksyczności obserwowany u leczonych wcześniej kobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym poziomem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm3 dotyczy również ciężarnych kobiet. We wszystkich randomizowanych badaniach badających tę kwestię wykluczano kobiety w ciąży, a grupa kobiet ciężarnych była niereprezentatywna zarówno w badaniach kohortowych i metaanalizach. Karmienie piersią Newirapina łatwo przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana w mleku matki. Aby uniknąć ryzyka przekazania HIV po urodzeniu zaleca się, by matki zakażone HIV nie karmiły piersią niemowląt oraz by przerywały karmienie piersią, jeżeli przyjmują newirapinę. Płodność W badaniach toksykologii reprodukcyjnej obserwowano dowody na osłabienie płodności u szczurów.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia newirapiną mogą występować działania niepożądane, takie jak zmęczenie. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zmęczenia pacjenci powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem newirapiny o przedłużonym uwalnianiu u wcześniej nieleczonych pacjentów (w tym u pacjentów z fazą wstępną leczenia produktem o natychmiastowym uwalnianiu) w badaniu klinicznym 1100.1486 (VERxVE) należały: wysypka, nudności, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, ból głowy, zmęczenie, zapalenie wątroby, ból brzucha, biegunka oraz gorączka. Nie występowały żadne nowe działania niepożądane dla newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, których nie obserwowano wcześniej w przypadku newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz zawiesiny doustnej. Doświadczenia w stosowaniu newirapiny po jej dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych objawów niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz reakcja polekowa z

eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4 ). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Częstości podane poniżej opierają się na surowych współczynnikach występowania działań niepożądanych obserwowanych w grupach pacjentów przyjmujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu (okres wstępny, Tabela 1) oraz newirapinę o przedłużonym uwalnianiu (faza randomizacji/ faza leczenia podtrzymującego, Tabela 2) w badaniu klinicznym 1100.1486 z udziałem 1068 pacjentów otrzymujących newirapinę oprócz leczenia podstawowego tenofowirem z emtrycytabiną. Częstość występowania określa się za pomocą następującej skali: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1: Faza wstępna leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia żołądka i jelit Często Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często

granulocytopenia niedokrwistość nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, reakcje anafilaktyczne ból głowy ból brzucha, nudności, biegunka wymioty żółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby (które może zakończyć się zgonem) zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność)(0,09%)

wysypka (6,7%) zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznorozpływna naskórka (również ze skutkiem śmiertelnym) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często ból stawów, ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie, gorączka Badania diagnostyczne Niezbyt często nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona

aktywność aminotransferazy asparaginianowej; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia), zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi Tabela 2: Faza leczenia podtrzymującego newirapiną o przedłużonym uwalnianiu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często

Zaburzenia układu nerwowego Często Zaburzenia żołądka i jelit Często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Niezbyt często

niedokrwistość, granulocytopenia nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, reakcje anafilaktyczne ból głowy ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,6%) żółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Niezbyt często

wysypka (5,7%) zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznorozpływna naskórka (również ze skutkiem śmiertelnym) (0,6%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często ból stawów, ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie Niezbyt często gorączka Badania diagnostyczne Często nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia), zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zidentyfikowano w innych badaniach newirapiny lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, lecz nie były one obserwowane w randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym 1100.1486. W badaniu klinicznym 1100.1486 nie zaobserwowano przypadków granulocytopenii, reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, reakcji anafilaktycznej, żółtaczki, piorunującego zapalenia wątroby (które może prowadzić do zgonu), pokrzywki, zmniejszenia stężenia

fosforu we krwi i podwyższonego ciśnienia krwi podczas fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu, dlatego kategorię częstości występowania tych działań oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu podczas fazy wstępnej randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego 1100.1486 (n= 1068). Analogicznie, w badaniu klinicznym 1100.1486 nie zaobserwowano przypadków niedokrwistości, granulocytopenii, reakcji anafilaktycznej, żółtaczki, zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksycznorozpływnej naskórka (które mogą prowadzić do zgonu), obrzęku naczynioruchowego, zmniejszonego stężenia fosforu we krwi i podwyższonego ciśnienia krwi podczas fazy leczenia podtrzymującego z zastosowaniem newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dlatego kategorię częstości występowania tych działań oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy leczenia podtrzymującego, w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 1100.1486 (n= 505). Parametry metaboliczne W trakcie terapii przeciwretowirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące działania niepożądane zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość. Te działania niepożądane są najczęściej związane z zastosowaniem innych produktów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy newirapina jest stosowana razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby działania niepożądane mogły być wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takiejak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Skóra i tkanki podskórne Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka. Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka). Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub jako reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi charakteryzującymi się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich i zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek pojawiło się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4).

W badaniu 1100.1486 (VERxVE) pacjenci nieleczeni wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi otrzymywali dawkę 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni fazy wstępnej (n=1068), a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują wszystkich pacjentów obserwowanych aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 144-tygodniowego okresu badania. Obejmują one także pacjentów obserwowanych po 144. tygodniu w otwartej fazie będącej przedłużeniem badania (do której przystąpić mogli pacjenci z obu grup leczenia, którzy ukończyli 144-tygodniową zaślepioną fazę badania). Ciężka lub zagrażająca życiu wysypka, uznana za związaną z leczeniem newirapiną występowała u 1,1% pacjentów podczas fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu oraz u odpowiednio 1,4% i 0,2% pacjentów otrzymujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu oraz newirapinę o przedłużonym uwalnianiu w randomizowanej fazie badania. Podczas randomizowanej fazy tego badania nie zgłoszono żadnych zagrażających życiu (4. stopnia) przypadków wysypki uznanych za związane z newirapiną. W badaniu zgłoszono sześć przypadków zespołu Stevensa-Johnsona: wszystkie (z wyjątkiem jednego) wystąpiły w ciągu pierwszych 30 dni leczenia newirapiną. W badaniu 1100.1526 (TRANxITION) pacjenci otrzymujący 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę przez co najmniej 18 tygodni byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę (n=295) lub kontynuowali leczenie newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu (n=148). W tym badaniu nie obserwowano wysypki 3. lub 4. stopnia w żadnej z leczonych grup. Wątroba i drogi żółciowe Najczęściej obserwowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP. Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4). W badaniu 1100.1486 (VERxVE) pacjenci wcześniej nieleczeni otrzymywali dawkę 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni fazy wstępnej, a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Do badania włączano pacjentów z liczbą CD4 < 250 komórek/mm3 u kobiet oraz < 400 komórek/mm3 u mężczyzn. Dane o potencjalnych objawach dotyczących wątroby w tym badaniu zbierano prospektywnie. Dane o bezpieczeństwie obejmują wszystkie wizyty pacjentów aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 144 tygodnia badania. Częstość występowania objawowych epizodów dotyczących wątroby podczas fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu wyniosła 0,5%. Po fazie wstępnej, częstość objawowych epizodów dotyczących wątroby wynosiła 2,4% w grupie pacjentów otrzymujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu oraz 1,6% w grupie pacjentów otrzymujących newirapinę o przedłużonym uwalnianiu. Ogółem częstość występowania objawowych epizodów dotyczących wątroby u mężczyzn i kobiet włączonych do badania VERxVE była porównywalna. W badaniu 1100.1526 (TRANxITION) nie obserwowano klinicznych epizodów dotyczących wątroby 3. lub 4. stopnia w żadnej z leczonych grup. Dzieci i młodzież Na podstawie badania klinicznego z newirapiną w postaci tabletek o natychmiastowym

uwalnianiu i zawiesiny doustnej, obejmujących 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddI, stwierdzono, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych. Granulocytopenia, występuje częściej u dzieci. W otwartym badaniu klinicznym (ACTG 180) granulocytopenia, oceniona jako związana z produktem leczniczym, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z produktem leczniczym wynosiła 5/305 (1,6%).W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa-Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

4.9. Przedawkowanie

Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną. Dzieci i młodzież Opisywano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawka 2 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia, które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych. Po jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.